J. Exp. Biomed. Sci. 11 (2005) 89 101 종 설 Anti-Obesity Drugs: A Current Research Insight Eun-hwa Son 1, San-Whan In 3, Byung-Oh Kim 2 and Suhkneung Pyo 3 1 Department of Pharmacognosy Material Development, Samcheok National University, Gangwon 245-711, Korea. 2 Department of applied Biology, Sangju National University, Sangju, Kyungpook 742-711, Korea. 3 Division of Immunopharmacology, College of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Kyunggi 440-746, Korea Obesity is increasing worldwide and has become a major health burden in Western societies affecting every third American and every fifth European. Obesity makes a major contribution to morbidity and mortality, predisposing individuals to cardiovascular disease and diabetes. Many new substances are currently being investigated for their usefulness in the pharmacotherapy of obesity. Most anti-obesity drugs can be divided into four groups: those that reduce food intake; those that alter metabolism; those that increase thermogenesis; and those that regulate hormone involved in feeding behavior. In this article we review these and other agents available in various countries for the treatment of obesity. Perhaps more importantly, we have focussed on areas of potential productivity in the future. Over the last 5 or so years, this impetus in obesity research has provided us with exciting new drugs targets involved in the regulation of feeding behavior and cellular mechanism involved in energy expenditure. Recent development in the quest for control of human obesity include the discovery of hormones, neuropeptides, receptors and transcription factors involved in feeding behavior, metabolic rate and adipocyte development. For developing new, perhaps even more specific pharmacological agents, further research is needed to understand the individual different genetic and physiological basis of obesity. It remains the hope of research scientists that in the not too distant future we shall see a new class of anti-obesity drugs arising logically from the molecular biology revolutions. Key Words: Words: Obesity, Anti-obesity drug, Appetite suppressant, Thermogenesis 서 비만 (obesity) 은체내에과잉상태인에너지가지방으로축적되어체지방이비정상적으로많아대사이상이유발되어나타나는현상이며, 그원인은신경내분비적원인, 약물원인, 활동량감소, 유전적질환등으로추정된다. 비만증은이제당뇨병 심장병 고혈압 뇌졸중등합병증을일으키는원인으로인식되어지는만성질환으로치료제개발이요구되고있다. 1893년비만을치료하기위해노아드레날린 (noradrenalin) 과아드레날린 (adrenalin) 의열대사촉진작용을이용한갑상선호르몬제 ( 예 ; levothyroxine, liothyronine) 가사용된바있었 * 논문접수 : 2005년 3월 3일수정재접수 : 2005년 3월 19일 교신저자 : 표석능, ( 우 ) 440-746 경기도수원시장안구천천동 300, 성균관대학교약학대학면역학연구실 Tel: +82-31-290-7713, Fax: +82-31-292-8800 e-mail: snpyo@skku.ac.kr 론 다. 그러나이들약제는지방조직을줄이는데효과를나타내기보다는제지방체중 (lean tissue mass) 의소실을가속화하고질소음균형 (negative nitrogen balance) 을초래하여심장독성등의부작용을나타내었고, 현재갑상선저하증이있는경우에만제한하여사용하고있다. 1930년대부터는비만치료제의개발이미국을중심으로본격적으로시도되었는데주로식욕억제제가개발되었다. 초기에는식욕억제작용이있는암페타민 (amphetamine) 이사용되었으나약물의존성 (drug dependence) 이있어장기간투여할수없게되자, 암페타민과같은페네틸라민 (β-phenethylamine) 유도체이면서약물의존성이없는펜터민 (phentermine), 디에틸프로피온 (diethylpropion), 펜플루라민 (fenfluramine), 시부트라민 (sibutramine) 등이개발되었다. 그러나비만환자에게사용되었던대부분의치료제가심장혈관계에부작용을나타내었는데, 미국식품의약국 (FDA) 의승인을받고 1996년 4월부터미국에서본격시판된덱스펜플루라민 (dexfenfluramine, REDUX ) 의경우는, 1997년초부터복용하던환자들중에심장판막질환 (valvular heart disease) ( 드물게 - 89 -
Table 1. Strategies for molecules targeted against obesity Class Mechanism of Action Drugs Noradrenergic agents Benzphetamine, Phendimetrazine, Dietylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamine, Phentermine Appetite suppressants Serotonic agents Fenfluramine, Dexfenfluramine, Fluoxetrine, Sertraline SNRI * Sibutramine Dopaminergic agents Topiramate Histaminergic agents Histamine Lipase Inhibitor Orlistat Fat substitutes Olestra Digestive inhibitors Glucagon-like peptide-1 GI peptides Enterostatin Ephedrin/Caffeine combination Thermogenic agents Exercise mimetics β3-adrenoceptor agonists UCP-2, UCP-3 Hormonal manipulation Leptin, Neuropeptide Y Methionyl human leptin * SNRI: serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors, GI peptides: Gastrointestinal peptides, UCP: Uncoupling protein, NPY: neuropeptide Y 는폐순환고혈압증 (pulmonary hypertension) 으로사망하는경우가생기는등치명적인부작용을초래하게되어 1997년 9월 FDA가전제품을수거하게되었다. 덱스펜플루라민뿐아니라, 펜플루라민, 플루라민 (fluramine) 펜터민복합처방역시이러한심장질환과고혈압, 부정맥, 폐순환고혈압과우울증, 기억력장애같은정신질환을나타냄으로써사용이금지되었다 (Flier et al., 2004). 이와같이비만치료제의개발이성공적으로이루고있지못함에도불구하고세계는차세대비만치료제를개발하기위해치열한경쟁을펼치고있는데, 현재미국내에서만최종단계의임상실험중이거나 FDA의승인을기다리고있는비만치료제들이 13여종에달하는것으로파악된다. 전문가들은현재개발중인대부분의비만치료제들이실제상품화되기어려울것이고또개발에성공할일부약물들도시장에출현하기까지는최소한 2년이상의시간이필요할것으로전망하고있음에도불구하고이와같이비만치료제에대한연구가계속빠르게진행되고있는현상은미국, 유럽국가의비만인이전체인구의 50% 를넘고있고, 외모를중시하는사회적풍토의확산과비만증이당뇨병 심장병 고혈압 뇌졸중등합병증을일으키는원인으로인식되어성인병만성질환에비만치료제의개발이크게요구되기때문이다. 비만치료제의연구개발동향현재우리나라에서인정된비만치료제는식욕억제제인시부트라민과지방흡수억제제인올리스태트 (orlistat) 가전부이지만비만치료제로연구되고있는약제들을작용기전에 따라나누어보면 < 식욕억제제 >, < 음식물흡수억제제 >, < 에너지대사촉진제 >, < 호르몬조절물질 > 로구분할수있다 (Table 1). 중추신경계에작용하여식욕억제작용을나타내는모노아민 (monoamine) 류는뇌의 α1-아드레날린수용체 (α1-adrenergic receptor), β-아드레날린수용체 (β-adrenergic receptor), 혹은도파민 (dopamine) 수용체를통하여식욕억제나포만감을증대하여체중감소를일으킨다. 세로토닌계약물 (serotoninergic agents) 은주로탄수화물대사를조절하는중추에서세로토닌농도를증가시켜식욕억제작용을나타낸다. 세로토닌계약물은세로토닌의재흡수를억제하는약물 ( 플루옥세틴 (fluoxetin), 세로토닌의재흡수억제및유리를촉진시키는효과를가진약물 ( 펜플루라민, 클로로암페타민 (chloroamphetamine), 노펜플루라민 (norfenfluramine) 그리고세로토닌수용체에직접작용하는약물 [ 퀴파진 (quipazine)], 클로로페닐피페라진 (m-chlorophenylpiperazine), MK212, RU24969) 로분류할수있다. 위장관과같은말초조직에작용하여음식물흡수를방해하거나포만감을높여에너지흡수에영향을미치는약물로는위장관내에서이탄당분해효소나지방분해효소를억제하는약물들이이에속한다. 식욕억제제류와는달리전신작용이없는새로운비만치료제로알려진올리스태트제제가이에속한다. 정상인보다낮은열량소모량을갖는비만환자들은식욕억제제나음식물흡수억제제로효과를나타내지않는경우가있다. 이런경우에적용하는에너지대사촉진제는발열작용과에너지소비량을증가시킨다. 그밖에도비만에관련된신경계와에너지대사작용은매우복잡하게연결되어있어이를조절하는다양한호르몬및펩타이드들이참여하고있다 (Fig. 1) (Van der Ploeg et al., 2000). - 90 -
최근비만치료제의개발은이러한체중조절에관련된새로운펩타이드를규명하고이들작용기전을이용하여새로운비만치료제를개발하는데초점을맞추고있다. 따라서여기에해당하는비만치료가능물질을 < 호르몬조절 > 부분으로분류하고자한다. 1. 식욕억제제 카테콜라민류 (catecholamine) 와세로토닌류는식욕조절에관여하는신경전달물질로노아드레날린계수용체와세로토닌계수용체에결합하여식욕억제작용을나타내는데, 지금까지개발된대부분의비만치료제는이러한작용기전을이용한약물이주류를이루고있다 (Table 2) (Bray et al., 2000). Fig. 1. Schematic outline of organ systems involved in obesity. This figure schematically summarizes the interaction between organs involved in the control of appetite and metabolism. CCK, cholecystokinin; GRP, gastrin-releasing peptide; MSH, melanocytestimulating hormone; ORX, orexin (Ref: Curr Opin Chem Biol. 2000. 4: 452-460). 1) 노아드레날린계약물 (noradrenergic agents) 노아드레날린계약물에는펜터민, 페닐프로판올라민 (phenylpropanolamine), 마진돌 (mazindol), 디에틸프로피온등이포함된다. 이계열의약물은시상하부의신경말단에서카테콜라민의분비를증가시켜시냅스절후세포 (postsynaptic cell) 의 α1- 과 β1-아드레노수용체를활성화함으로써식욕감퇴를일으킨다. 현재펜터민과페닐프로판올라민은임상적으로사용되고있는약물이다. 펜터민은암페타민계약물로서중추신경자극으로인해이차적으로식욕억제효과를나타내는것으로추측된다. 이약은 1960년대부터칼로리제한과함께병용하여단독치료 (monotherapy) 로사용되었으나장기간 (longterm) 사용시에는 CNS 촉진작용이있어 3개월단기간 (shortterm) 치료로제한되어사용하고있다. 페닐프로판올라민은혈관수축작용이있어비충열제거제코감기약의주성분으로사용되어왔으나, 중추신경계에식욕억제효과를나타내어비만치료에사용되었다. 1982년 FDA에서도비만치료의보조요법으로안전하고효과적이라고인정한바있으며, 국내에서는약국에서의사의처방없이 OTC (over the count) 제품으로판매되고있다. 그러나 2000년 11월 FDA는페닐프로파놀라민이출혈성뇌졸중 (hemorrhagic stroke) 을일으키는심각한부작용이보고되자스미스클라인비챰 (SmithKline Beecham) 사 ( 社 ) 의콘택-12시간 샤타누가 (Chattanooga) 사의덱사트림 (dexatrim) 등페닐프로파놀라민이들어있는모든감기약과다이어트약의판매를즉각중지하도록명령했다. FDA는개인소비자들에게페닐프로파놀라민이출혈성뇌출혈을일으킬위험은매우낮지만매일수백만명이페닐프로파놀라민이함유된감기약과다이어트약을복용하고있는만큼 50대이하의사람들에게나타나고있는 200~500 건의출혈성뇌졸중원인이페닐프로파놀라민때문일수있 Table 2. Appetite suppressants approved by the US FDA for anti-obesity drugs Drug group Drug name Trade name DEA * FDA approval Noadrenaline releasers Methamphetamine Desoxyn II yes (warning box ) Amphetamine Dexedrine II yes (warning box) Benzphetamine Didrex III yes Phendimetrazine Bontril PDM, Plegine, X-Trozine III yes Diethylpropion Tenuate Dospan IV yes Phentermine Adipex-P, Fastin, Obenix,Oby-Cap, Oby-Trim, Zantryl, Ionamin IV yes Noadrenergic reuptake inhibitor Mazindol Sanorex IV yes Noadrenergic agonists Phenylpropanolamine Dexatrim, Accutrim OTC yes SNRI Sibutramine Meridia IV yes * DEA: drug enforcement agency, OTC: over the count. Ref) Nutrition 2000. 16: 953-960. - 91 -
Fig. 2. Serotonin (red spheres) secreted by a presynaptic cell binds to receptors (shades of green) on a postsynaptic cell and directs the postsynaptic cell to fire or stop firing. The cell's response is influenced by the amount of serotonin in the cleft and by the types of receptors. Serotonin levels in synapses are reduced by two kinds of presynaptic molecules: autoreceptors (orange), which direct the cells to inhibit serotonin production, and reuptake transporters (yellow), which absorb the neurotransmitter (Ref: Int Clin Psychopharmacol. 1995. 10: 15-21). 다는결정을내리게되었다고언급했다. 그러나현재국내에서는페닐프로파놀라민이함유된의약품이약국에서 OTC 제품으로사용되고있는실정이다. 식욕억제효과로가장먼저사용되었던암페타민은의존성과약물남용의가능성때문에현재는사용되지않고있다. 일본에서식욕억제작용으로허가를받은마진돌은이미다졸 (imidazole) 유도체로서체중감소와저칼로리식이요법으로체중감소가이루어진인슐린민감성환자에게체중감소효과를더욱증가시킨다. 특히마진돌은약물에반응하지않는과식욕상태의프라더-윌리증후군 (Prader-Willi Syndrome) 환자에게주로사용한다. 2) 세로토닌계약물 (serotoninergic agents) 세로토닌 (5-HT, 5-hydroxytryptamine) 은식욕조절, 특히탄수화물을섭취하려는욕구를조절하는데관여하는신경전달물질이다. 세로토닌계약물은세로토닌의분비를촉진시키거나, 재흡수를억제, 세로토닌수용체를자극함으로써중추의세로토닌작용을증가시켜식욕을억제한다. 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 세트랄린등이이약물에속한다. 현재펜플루라민, 덱스펜플루라민은부작용이심하여현재사용하지않으며, 플루옥세틴 ( 프로작, Prozac ) 은신경말단에서세로토닌재흡수를억제하여시냅스의세로토닌농도를증가시킨다 (Fig. 2) (Baumann et al., 1995). 3) 아드레날린계-세로토닌계약물병합 (adrenergicserotonergic agent combinations) 아드레날린계-세로토닌계약물병합은작용기전이다르기때문에첨가효과 (additive), 상승효과 (synergic) 를나타낸다. 펜플루라민과펜터민의복합처방 (fen-phen) 은식욕억제효과가매우좋았으나, 펜플루라민이심혈관계부작용을일으키자펜터민과의조합사용도금지되었다. 세로토닌 -노아드레날린재흡수억제제 (SNRI; serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors) 시부트라민은처음에우울증치료를목적으로개발되었으나, 임상 II에서실험결과가좋지못해회수되었고, 우울증환자에게체중감소효과가나타나비만치료제로다시주목받게되었다. 결국시부트라민은상품명메리디아 (Meridia ) 로 1998년 11월비만치료제로승인받게되었다. 시부트라민은 SNRI 효과뿐아니라갈색지방세포의 β3-아드레노수용체를항진시킴으로써열생산을증가하여에너지소비를상승시키는두가지기전으로체중감량효과를나타낸다. 더군다나덱스펜플루라민, 펜플루라민에서보이는심장이나신경계통의심각한합병증도없는것으로나타났다. 4) 도파민계약물 (Dopaminergic agensts) 부프로프리온 (buproprion) 은우울증치료나금연보조제로사용되어왔다. 도파민재흡수를억제하며 ( 노아드레날린재흡수도억제하는듯하다 ) 세로토닌재흡수억제효과는거의없다. 쉐링푸라우 (Schering-Plough) 사가개발한 D1과 D5 도파민수용체에길항작용을나타내는도파민길항제에코피팜 (ecopipam) 은임상 II를진행중이다. 토피라메이트 (topiramate, 토파맥스 ; Topamax ) 는 1996년간질약으로 FDA의승인을받은바있으며, 임상실험결과식욕감퇴효과를가지는것으로나타나대식증에적용한결과효과적인체중감소를나타냈다. 이약제는 Na + -채널억제제로억제신경 GABA (γ-aminobutyric acid) 를자극하고, 식욕을자극하는글루타메이트 (glutamate) 수용체를억제한다. 토피라메이트는현재인간에적용하기에가장효과적인약물로인정되고있으며존슨 & 존슨 (Johnson & Johnson) 에서비만치료제로임상 III에있는상태다. 5) 히스타민계약물 (Histaminergic agents) 히스타민 (histamin) 의수용체는 H1, H2, H3 세가지가있으나식욕에는 H1과 H3이관여하며히스타민의투여가식욕을감퇴시킨다. H1 수용체에대한길항체는 OTC 제품의항알러지제로널리이용되고있으나졸음을일으키는부작용이있어비만치료제로장기간사용을제한하고있다. H3 수용체의길항효과는 H1보다크게나타나지만, H3 수용체가인간의알콜중독행동 (dipsogenic behavior) 에관여된다는보고가있어문제가되고있다 (Kraly et al., 1985). H3 수용체길항제를이용한비만치료제로 GT-2061을글리아테크 (Gliatech) 사에서특허등록을했지만 (WO9511894, US5652258), - 92 -
이물질에대한비만치료효과가분명히밝혀지지는않은상태다. 6) 칸나비노이드 (Cannabionids) 길항제칸나비노이드 (cannabinoid) 는인도대마초 Cannabis sativa 인마리화나 (marihuana) 의주성분이다. 대마초에는적어도 400여개의화학물질이함유되어있으며이중 60개이상이칸나비노이드이고, 이들중주활성성분은테트라하이드로칸나비놀 (THC; tetrahydrocannabinol) 이다. THC는시상하부 - 뇌하수체- 아드레날축을활성화하는식욕촉진작용을가지고있다. 칸나비노이드수용체자극제로가장잘알려진천연물제제는아난다마이드 (anandamide) 와그유도체다. 비만치료제는아난다마이드작용을억제하는 CB1 길항제 (cannabinoid receptor antagonists) 를이용하여당과알코올의흡수를방해하고최저의음식과물의흡수를조절하도록한다. 사노피-신데라보 (SanofiSynthelabo) 사는 CB1 길항제인 SR- 141716A (Arnone et al., 1997; Colombo et al., 1998) 를임상 II 단계로진행중에있으며, 아벤티스 (Aventis), 글락소웰컴 (Glaxo-Wellcome), 머크 (Merck), 화이자 (Pfizer) 사가칸나비노이드분야에대해연구중이다. 2. 음식물흡수억제제 1) 지방흡수억제제지방흡수억제제는지방의장내소화를억제하거나지방분해 (lipolysis) 를증가또는지방신생성 (lipogensis) 을억제하는등중간대사에영향을미쳐장층과피하층사이의지방분포에영향을미친다. 올리스태트 (tetrahydrolipostatin, 제니칼 ) 는 Streptomyces toxytricini에의해생성된립스타틴 (lipstatin) 의유도체로서호프만 -로슈 (Hoffmann La Roche) 사에서개발된비만치료제다. 위장관에서지방소화효소인리파아제 (lipase) 작용만을선택적으로억제하여섭취한지방의약 30% 정도를흡수하지않고배설시킴으로써체중감량을유도한다. 올리스태트는임상시험에서심각한부작용은관찰되지않았으며종전의비만치료제가뇌에작용하여식욕을억제해왔던것과는달리위장관내의효소결합으로작용을나타내기때문에전신작용이없다. 최근연구는올리 스태트의주요부작용인가스방출, 지방변, 유상반점변 (oily spotting), 급성설사, 불규칙한변과지방설사를줄이기위해셀룰로오스 (cellulose) 를첨가한새로운제형이디자인되고있다 ( 호프만-로슈 : WO0009122, EP1105122, 스미스클라인비참 : WO0013667, EP1112063). 그밖에옥스퍼드 (Oxford Molecular, 영국 )/Alizyme ( 캠브리지, 영국 ) 에서개발된 ATL-962 가임상 I에있다. 2) 기타음식물흡수억제제이탄당분해효소억제제 (disaccharidase inhibitor) 아카보스 (acarbose; Glucobay ) 는용량에비례하여영양소흡수장애를일으켜서칼로리균형에영향을미친다. 최근, 당뇨병환자에서사용되고있으나, 체중감량을위한소화, 흡수억제제의사용이합리적이라고결론내리기는아직어려운상태다. 3. 에너지대사촉진제 1) 에페드린 / 카페인병용요법 (Ephedrine/Caffeine) 에페드린 / 카페인병용요법은열발생증가와식욕억제두가지효과를나타낸다. 에페드린은비충열제거제로알려져있으나식욕억제작용이있어비만치료에사용한다. 또한에페드린은 β3-아드레노수용체와반응하여열발생효과를나타내는데, 카페인, 테오필린 (theophlline) 계메틸크산틴 (methylxanthine) 물질과병용하게되면이효과는더욱증대된다. 메틸크산틴에의한 camp 포스파타아제 (phospatase) 억제효과로 camp 농도가증가함으로써에페드린의열발생효과가더욱증대되는것으로여겨진다. 이와같이에페드린은고유의식욕억제작용과테오필린계에의해더욱증가된열발생작용에의해더욱효과적인체중감량을일으키게된다. Citrus aurantium에서분리한시네프린 (synephrine) 도이와유사한효과를나타내고있다. 그러나에페드린은졸음, 두통, 심계항진, 현기증, 진전 ( 振戰 ) 등의부작용이있어비만치료제로 FDA의공인을받지못하였다. 2) 베타-아드레노수용체작용제 (β3-adrenoceptor agonists) 베타- 아드레노수용체작용제는교감신경계아드레날린이 β2-, β3- 수용체에작용하여식욕을억제하는기전을이용한 Table 3. Clinical experience with first-generation β-adrenoreceptor agonists Compound Efficacy Side effects BRL-26830 Thermogenesis and weight loss Tremor BRL-35135 Improved insulin sensitive and glucose tolerance Tremor ZD-7114 No thermogenesis - ZD-2079 Thermogenesis Fidgeting CL-316243 Increased insulin-mediated glucose disposal and fat oxidation in healthy lean subjects None, but poor (10%) bioavailability Ref) Int J Obes Relat Metab Disord. 1996. 20: 191-199, New Antidiabetic Drugs. London: Smith-Gordon; 1990. pp. 177-189, Int J Obes. 1995. 19: S41, Diabetes 1998. 47: 1555-1561. - 93 -
약물이다. β3- 수용체가활성화되면지방이축적된내장에서자유지방산을유리시키고, 지방과당산화작용을촉진시킨다 (Leonhardt et al., 1999). 이러한효과는식욕감퇴를일으키기도한다. 주로갈색지방세포에분포하여열생성작용을증가하고, 백색지방조직에서는지방분해 (lipolysis) 를촉진시켜지방세포의크기와지방분포 (distribution), 렙틴 (leptin) 분비및인슐린저항성에관여하는것으로생각되고있다. 이약물은인슐린민감성환자의비만을개선하는효과가뛰어나므로, 항비만치료제보다항당뇨병치료제로의가능성이더유망하다 (Table 3) (Arch et al., 1996; Smith et al., 1990; Toubro et al., 1995; Weyer et al., 1998). 현재이약물들은초기개발단계에있어임상효능평가중에있는데, 1차세대약물에서나타난문제점은설치동물에서나타난에너지소비증가효과만큼인간에게서효과를발휘하지않는다는점과, β3-아드레날린성수용체에만특이적으로작용하지않고다른아드레날린성수용체에도작용하여진전, 빈맥과같은부작용이많이나타난다는점이다. 따라서제약회사들은인간의 β3-아드레노수용체를클로닝 (cloning) 하여인간적용에효과적인작용제를찾고있다. 머크, 브리스톨마이스스퀴브 (BMS; Brystol-Myer-Squibb), 화이자, 릴리 (Eli Lily) 사가개발중에있고, 일본다케다 (Takeda) 사는디아니혼 (Dianippon) 사로부터 AJ-9677의라이센스권리를받아임상 I에착수했으며, AZ-40140도임상도입단계에있다. 글락소웰컴과스미스클라인비참사도개선된 β3-아드레날린성작용제에대해관심을나타내고있다. 3) UCP-2, UCP-3 (Uncoupling proteins 2 and 3) 갈색지방세포에서미토콘드리아의에너지대사에관련된단백질은써모제닌 (thermogenin) 또는탈공역단백질 (UCP; uncoupling protein) 이다. 쥐와같은소 ( 小 ) 동물의갈색지방조직에는체내의과다한에너지를열로발산시키는물질인 UCP-1이있는데, 사람의경우태생기이후에는갈색지방조직이퇴화해버리기때문에큰관심을끌지못하였다. 최근 UCP-1과구조적으로유사한 UCP-2, UCP-3이사람에서도발견되고있어트렌스제닉마우스 (transgenic mouse) 를이용하여이들단백질의기능을연구하고있다. UCP-2, UCP-3가지방세포의열발생을증가하여지방세포무게를감소시키는효과를측정하고있고, 이들단백질을이용한비만의발생기전규명및치료법개발에큰관심을모으고있다. 4. 호르몬및펩타이드조절 1) 중추신경계작용지방분포펩타이드 Fig. 3 (Van der Ploeg et al., 2000) 에서보는바와같이식욕조절에관계하는펩타이드들이발견되었는데, 식욕을감퇴시키는렙틴과식욕증가작용을가진뉴로펩타이드 (neuropeptide Y, 이하 NPY), 오렉신 (orexin) 등이대표적인물질이다. Fig. 3. Color-coded coronal section through the rat hypothalamus (inset) and schematic outline of hypothalamic CNS pathways involved in the control of appetite and metabolism. Red arrows indicate an increase in food intake; green arrows indicate a decrease in food intake. The brown dashed line outlines the perimeter of this coronal view of the hypothalamus. 5HT, serotonin; ARC, arcuate nucleus; CRH, corticotrophin releasing hormone; DMH, dorsomedial hypothalamus; LHA, lateral hypothalamic area; PVN, paraventricular nucleus; VMH, ventromedial hypothalamus (Ref: Curr Opin Chem Biol. 2000. 4: 452-460). (1) 뉴로펩타이드Y (NPY; Neuropeptide-Y) NPY는시상하부에서생산, 분비되는 36개의아미노산으로구성된펩타이드이다. 강력한식욕항진작용이있으며, 교감신경계의억제에의한에너지소비감소효과그리고리포단백 (lipoprotein) 리파아제활성화에의한지방축적작용을가지고있다. NPY는 Y-5와 Y-1 수용체에결합하여작용을나타내기때문에수용체에대한길항제를개발하여 NPY의작용을억제하고음식섭취를줄이는효과를나타낸다 (Table 4) (Wieland et al., 1998; Kanatani et al., 1996; Criscione et al., 1998). 현재연구개발자들은 NPY 길항제의물질을규명하는데집중하고있다. (2) MCH (Melanin-concentrating hormone) MCH는경골어류에서분리되어피부착색에관계하는호르몬으로알려져왔다. 1990년대 MCH의식욕조절에관련된연구가이루어졌고, 1999년식욕촉진작용이있음이밝혀졌다 (Tritos et al., 1999). 식욕에관련된 MCH를함유하는신경세포에렙틴수용체가존재하는것으로보아, 렙틴이 MCH 조절요소라고여겨진다. 최근에시상하부에서 MCH와친화적으로결합하는 SLC-1 (somatostatin-like receptor) G-단백질결합 (G protein coupled) 수용체가발견되었으며, SLC-1 길항제가비만치료제개발가능성을제시하고있다. (3) 갈라닌 (Galanin) 식욕조절과영양균형에관여하는단백질로갈라닌 (galanin) 안티센스의반복투여가체중감소를일으켰다는보고가 - 94 -
Table 4. New therapeutic peptides for obesity which affect central nervous system Compound Company Structure Reference Action Axokine Regeneron US 5780600 CNTF analogue BIBO 3304 Boehringer Ingelheim Reference 13 NPY-1 antagonist 1229U91 (GW1229) Banyu/Glaxo Reference 14 NPY-1 antagonist Benzylamines substitute Neurogen US5985873 NPY-1 antagonist dihydropyridines, dihydropyrimidones Bristol-Myers Squibb US5554621, 5668151, 5889016, 6001836 NPY-1 antagonist L-152804 Banyu NPY-5 antagonist CGP 71683A Novatis/Synaptic Reference 15 NPY-5 antagonist Spiro-indolines Banyu/Merck WO00/27845 NPY-5 antagonist Imidazolones Bristol-Myers Squibb US6054590, 6063934, 6096745 NPY-5 antagonist amides and (thio) alkoxyamides Bayer US5939462, 6048900 NPY-5 antagonist Diarylimidazoles Neurogen/Pfizer US6121260 NPY-5 antagonist Tricyclics Synaptic US6124331 NPY-5 antagonist Spiropiperidines Merck WO99/64002 MC4R agonist Isoquinolines Trega US6127381 MC4R agonist Ref) Br J Pharmacol. 1998. 125: 549-55, Endocrinology 1996. 137: 3177-82, J Clin Invest. 1998. 102: 2136-2145. 있었다 (Kalra et al., 2000). 개발과정과타겟수용체가분명히밝혀지진않았지만, 브리스톨마이어스퀴브, 뉴로젠 (Neurogen), 시냅틱 (Synaptic) 사가비만치료제로갈라닌길항제를연구하고있다. (4) 오렉신 (Orexins; orexigenic peptides) 미국과학자들에의해새로운식욕자극호르몬이발견되었다 (Sakurai et al., 1998). Orexin-A와 orexin-b로명명된이두가지호르몬은두뇌의 ' 식욕 ' 을관장하는부위에서분비되며, 이를내대뇌정맥 (icv; internal cerebral vein) 으로주사했을때식욕을증가시키는결과를나타냈다. 오렉신의식욕자극효과를억제하기위하여 orexin-a 에대한항체와 OX1 (orexin-1) 수용체길항제 (SB334867) 를개발하여항비만효과를유도하는약물이개발되고있다. 오렉신은 orexin-a의효능이 orexin-b 보다우수한결과를나타내고있지만, NPY 를이용한식욕억제효과보다는낮게나타난다. 제약회사들은 OX 수용체에대하여길항작용을나타내는약물을비만치료제로개발하고있다. (5) 멜라노코르틴 (melanocortins) 과아고티 (agouti) 단백질멜라노코르틴 (melanocortin) 은아드레노코르티코트로픽호르몬 (adrenocorticotrophic hormone), 베타-엔돌핀 (β-endorphin), α-,β-,γ-msh를만드는전구체프로피오멜라노코르틴 (POMC; pro-opiomelanocortin) 에서유도되는펩타이드로중추와말초에넓게퍼져있으며, 식욕억제작용과에너지소비증가효과가있다. 멜라노코르틴은멜라노코르틴수용체 MCR (melanocortin receptor) 를자극하여효과를나타내는데이러한작용과정을이용하여비만치료제의개발이이루어지고있다. 지금까지 MTII (Melanotan II) 와 NDP-MSH 물질이개 Fig. 4. The model of obesity induced by overproduced agouti protein. Agouti proteins are normally secreted only in hair follicle. They stimulate the production of enumelanin and inhibit the binding of alpha-msh to melanocortin-4 (Ref: Ind J Pharmacol 1999. 31: 388-403, Regul Pept. 2003. 114: 79-86). 발되었는데이들약물은각각 MC-4R와 MC-2R에선택적으로작용하여식욕억제작용을나타낸다. 특히 MTII의 MC-4R 에대한식욕억제효과는약물복용 1주일후에도체중이다시증가되는현상이발견되지않아, 장기적으로에너지대사항상성을조절하는비만치료제개발로기대된다. 또머크사는 MCR의작용제스피로피페리딘 (spiropiperidine) 유도체의물질규명에특허를등록하였다 (WO9964002, EP1085869). 아고티단백질은 MC-3R, MC-4R 길항제로 MCH나 MSH-유사리간드에의한 MCR 결합과 adenylate cyclase 활성에대해길항한다 (Fig. 4) (Kulkarni et al., 1999). 아고티단백질의주입이비만을일으키는현상을이용하여아고티와상동성 (homology) 를가진아고티-관련단백질 (AgRP; agouti-related protein) 을만들어식욕증가와비만을유도함으로써, MCR과 - 95 -
Fig. 5. Potential sites of intervention for anti-obesity drugs in the leptin pathway. The illustration depicts the long form of the leptin receptor. Upon leptin binding, the associated JAK kinase phosphorylates itself, the leptin receptor, and STAT3 (after it binds to the phosphorylated leptin receptor). SOCS-3 and possibly CIS are activated by leptin and prevent activation of STAT3. Inhibitory influences on leptin signalling are shown by dashed lines (Ref: Pharmacol Ther. 2001. 89: 81-121). 의주요결합부위를찾고있다. 글락소웰컴사은 MC-1R에대한특이적인길항작용의아고티단백질을보고하였다. (6) 렙틴 (Leptin) 렙틴은지방세포의 ob (obes) 유전자에서분비되는사이토카인과유사한 146개의아미노산으로구성된펩타이드다. 비만인에게렙틴농도가높은것이알려지면서비만증에대한렙틴의저항성이연구되었다. 렙틴은지방세포에서분비되어시상하부의음식섭취를강력하게자극하는 NPY의생성을억제하고, 멜라노코르틴의생성 분비를증가시켜식욕을감소시키는작용을가지며, 지방량에따라신호를전달하여음식섭취와에너지소모의에너지균형을유지하게하는역할을담당한다. 이러한렙틴의작용이새로운비만치료제로써주목받게되었다. 릴리사의 LY355101 (Brown-Augsburger et al., 2000) 는렙틴수용체에작용하는재조합항비만단백질을개발중이며, 암젠 (Amgen) 사도렙틴과관련된펩타이드를연구하고있다. 최근엔렙틴수용체에대한작용제를비 ( 非 ) 펩타이드약물로개발하여약물전달의한계성을극복하려는움직임이있다. 이는수용체자체를자극하는펩타이드성물질이아니라렙틴수용체로부터자극이전달되는신호전달체계 (signal transduction pathway) 에관련된물질을타겟으로정하여렙틴작용을조절하는물질을개발하는방법이다. Fig. 5 (Clapham et al., 2001) 는렙틴수용체의 JAK-STAT 신호전달과정과이를이용하여개발할수있는렙틴작용조절물질들을나타낸그림이다. 현재는렙틴활성화를억제하는물질 SOCS-3 (suppressor of cytokine signalling-3) 와 CIS (cytokine-inducible SH2-containing protein) 가유망한항비만치료제의타겟이되고있는데, SOCS-3와 CIS에대한억제제를개발하여렙틴의신호전달을증대 (amplify) 하는방법이다. 이러한치료제의단점은 JAK, STAT, 포스파타아제, 사이토카인신호조절인자의작용이렙틴수용체에서만선택적으로작용하는게아니므로알려지지않은부작용을유발할수있다는점이다. 레게논 (Regenon) 사가개발한악소킨 (Axokine ) 은렙틴에의한 STAT 활성화를유도하는 CNTF (ciliary neurotrophic factor) 와관련된펩타이드로렙틴에대하여반응하지않았던동물에서좋은결과를나타내었으며, 예비실험에서당뇨병과비만치료에체중감소효과를보였다. 렙틴시스템과렙틴저항성을이용한비만치료제의개발은매우유망하게평가받고있다. 현재기술로서는렙틴수용체자체에대한약제개발이부작용을줄이고효과적인비만치료제로기대되고있으며, 신호전달과정조절물질개발은아직극복해야할점이많다. 2) 비중추신경계작용펩타이드 (1) 봄베신 (bombesin) 과 GRP (gastrin-releasing peptide: Cholecystokinin; CCK) 최근미주신경의구심성신경섬유에작용하여포만감을주는봄베신, 콜레시스토키닌 (cholecystokinin; 이하 CCK) 췌장성글루카곤 (pancreatic glucagon) 과같은펩타이드계약물이밝혀져비만치료에도움이되고있다. 봄베신은봄베신개구리 Bombina bombina와 Bombina variegata의피부에서분리된 14개의아미노산으로구성된펩타이드다. 봄베신은가스트린과위산의분비를자극하는강력한물질이며, 가스트린 -방출펩티드 (gastrin-releasing peptide; 이하 GRP) 인 CCK, 세크레틴, 췌장폴리펩티드 (pancreatic polypeptide), 인슐린, 글루카곤 (glucagon) 및위억제펩타이드분비를자극하고위장관의운동성와췌장효소의분비를촉진한다. GRP는봄베신과매우유사한생물학적활성을가지고있는데최근 GRP를사람에게정맥주사하여음식섭취의현저한감소효과가증명되었다. 봄베신은 CCK 농도를높임으로서효과를나타내는데, 위장관호르몬 CCK는미주신경을자극하여포만감을유도하고음식섭취를감소시킨다. 따라서봄베신수용체작용제가강력한비만치료제로기대된다. GRP의작용을이용하기위해유사체를개발중에있으며실험적으로적용되고있으나임상적인데이터가아직발표되고있지않다. 글락소웰컴과에보트 (Abbott) 사는 CCK-A 수용체길항제를 - 96 -
이용해임상단계에적용하고있다. 또최근기술은 CCK 분해를줄임으로써 CCK 활성을조절하려는시도가진행중이다. 이들펩타이드는동물과사람에서많은연구가시도되고있으나아직까지는부작용이많은것으로나타나고있다. 부작용을줄인효과적인약제가개발된다면시상하부의식욕조절시스템조절에영향을미치지않고, 포만감을조절할수있는약제선택의폭이넓어질것이다. (2) GLP-1 (Glugagon-like peptide-1) 음식섭취에자극을받아장관에서분비되는글루카곤은농도비례적으로음식섭취를감소시킨다. 글루카곤의조각 (6~29개의아미노산 ) 인 GLP-1 역시위장관운동을억제하고포만감을유도하여식욕감퇴를일으킨다. GLP-1 은다른신경펩타이드 NPY, 렙틴, 코티코트로핀분비요소 (corticotropinreleasing factor) 와도상호작용하며, 산소소비 (oxygen consumption) 와에너지소비를증가시킨다. 연구자들은 GLP-1 수용체찾는데집중하고있는데, 현재아밀린 (Amylin) 사에서 GLP-1 작용제 exendin4를개발하여인간에적용하고있다. (3) 엔테로스태틴 (Enterostatin) 지방흡수후에소장에서분비되는펜타펩타이드로강력한식욕억제작용을일으킨다. 인간의비만증은엔테로스태틴계 (enterostatin system) 의이상조절에기인한것으로생각되어이에관련된약물을개발하고있다. (4) GIP (Gastric inhibitory polypeptide) 지방이풍부한식사를하게되면십이지장으로부터 GIP 라는호르몬이분비된다. 일본교토대학교 (Kyto University) 유타카세이노 (Yutaka Seino) 팀과공동연구원들은 GIP라는물질이지방세포의 GIP 수용체에결합하면혈액중의지방을쉽게흡수하도록도와준다는사실을발견하였다 (Miyawaki et al., 2002). 따라서 GIP와 GIP 수용체의결합을억제하여지방흡수를억제한다면항비만효과를가질수있다. (5) 기타그밖에도그렐린 (ghrelin) 이라고명명한식욕조절호르몬이 1999년일본국립심혈관연구소에서처음발견되어지금까지 100편이상의관련논문이쏟아져나오고있다. 28개의아미노산으로이루어진그렐린은초기에성장촉진호르몬으로생각되었으나위에서생산 분비되어혈액을통해뇌로전달돼배고픔을느끼게한다는사실이밝혀졌다. 현재일본과학자들은수술, 에이즈, 암, 심장병으로식욕이크게떨어져있는환자에게그렐린을투여해생존율을끌어올리려하고있다. 또한위에서그렐린이적게분비되도록하는약물을찾아비만억제제로개발하려는시도가이루어지고있다. 최근지방세포에서분리된 Acrp30이라는단백질의특정부위 gacrp30이혈액을따라순환하면서체내지방산이근육 에서빨리소모되도록촉진하는작용을나타낸다고미국화이트헤드연구소 (Whitehead Institute) 와진셋 (Genset) 사는발표했다 (Fruebis et al., 2001). 이러한작용이체내지방축적을방지할수있어새로운비만치료단백질개발의가능성을제시하였다. 또진셋사는지방조직에서생성된 Famoxin이라는단백질이체중을조절하고지질의이화작용에영향을미치는주요성분임을밝혔다. 덴마크의노보노디스크 (Novo Nordisk) 사는비만렛트의뇌에는정상렛트에비해유전적으로 CART (cocaine and amphetamine regulated transcript) 라는펩타이드수치가매우낮다는것을발견했다. 이물질은렙틴과 NPY와반응하여식욕및포만감을유도하는작용을가지고있다. 즉, 지방세포가생산하는렙틴은뇌내의 CART 수치증가를유도하며 CART는포만감을주고음식섭취를중지하도록하는신호를보내고, 반대로지방세포가줄어들면서수치가낮아진렙틴은뇌속의 NPY 농도를높여식욕을증가하는방식으로지 Fig. 6. The regulation of adipocyte and leptin. Leptin has a function to maintain constant level of fatty acid by feedback mechanism. Up-regulated fatty acid causes increase of leptin level and thereby, increase in the expression of POMC and CART with inhibition of NPY and AGRP. This subsequently decreases the intake of food and increases the consumption of glucose metabolism and energy expenditure and causes the low level of energy in adipocyte. AGRP, agouti-related protein; CART, cocaine- and amphetamine-regulated transcript; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin (Ref: Nature 1998. 393: 72-76, Cell 2004. 23: 337-350). - 97 -
Table 5-1. Status of new anti-obesity drugs in development Drug name Leading Corporation Development Status Axokine Regeneron Phase III Glucagon peptide-1 Amylin Phase II p57 Phytopharm, Pfizer Phase II Ecopipam Schering-Plough Phase II Leptin Amgen Phase II GW427353 GlaxoSmithKline Phase II Human steroid hormone analogue Supergen Phase II RF-1051 Supergen Phase II SB418790 GlaxoSmithKline Phase I/II Leptin (second generation) Amgen Phase I Lipase inhibitor Alizyme Phase I Gl 181771 GlaxoSmithKline Phase I 1426 Aventis Phase I Corticotropin releasing factor Lily, Neurocrine, Janssen, Dupon Pre-clinical Galanin antagonist Neurogen, Synaptic Pre-clinical Melanocortin (MC-4) Trega, Pharmocopia Novatis, Millennium, Roche, Amgen Pre-clinical Neuropeptide Y inhibitor Aguron, Synaptic, Novatis Neurogen, Pfizer Pre-clinical Table 5-2. Obesity drug candidates recently at Phase II or beyond Compound Stats Made of Action Company Mazindol Marketed Adrenergic agonist Novartis Orlistat Marketed Lipase inhiorsbit Hoffmann La Roche Sibutramine Marketed SNRI Knoll Posatirelin Phase III Thyrotropin-releasing hormone analogue Dainippon Sertraline Phase III SSRI Pfizer Topiramate Phase III GABA agonist, glutamate antagonist, sodium-channel blocker Johnson&Johnson SR141716 Phase III Cannabinoid antagonist Sanofi-Synthelabo Bupropion Phase II Dopamin reuptake inhibitor Glaxo-Wellcome Enterostatin Phase II unknown receptor AstraZeneca Linititript Phase II CCK-A antagonist Sanofi Pegylated leptin Phase II Anoretic Hoffmann La Roche AD 9677 Phase II β3-adrenergic agonist Dainippon 방세포의양과신경펩타이드들이작용하게된다 (Fig. 6). 과학자들은렙틴과 NPY를포함하여 CART 펩타이드가향후비만치료제로사용될수있는강력한후보물질이라고네이처 (Nature) 과학전문지에서주장하고있다 (Kristensen et al., 1998). 참고로 Table 5는현재개발중인비만치료제의신약현황 (Table 5-1) 과임상 II 이상의단계에있는비만치료제후보물질 (Table 5-2) 을나타내었다. 최신비만치료제의개발특징비만치료제의기술은식욕억제에관여하는신경물질과지방대사율에관련된물질을중심으로개발되어왔다. 중추신경계에작용하는모노아민류, 칸나비노이드류, 신경펩타이드류와말초에작용하는베타3-아드레노수용체와 UCP류가개발의중심이되어왔다. 1990년중반에렙틴이발견되고 obes (ob) 유전자와당뇨병 diabetes (db) 유전자가분리되면서드디어비만치료연구가생명공학기술을이용한비만치료제개발로활용되었다. 특히 - 98 -
지방세포증가에따른렙틴분비증가가시상하부의 NPY의생성을억제하고멜라노코르틴의생성및분비를증가시켜식욕을감소시키는작용이밝혀지면서렙틴및멜라노코르틴작용제등이가장주목받게되었다. 또, 최근에는혈액과뇌의장벽을형성하는세포들에렙틴수용체와유사하지만크기가작은 OBR-A라는수용체가발견되었는데과학자들은이수용체가렙틴을뇌로운반하는역할을하고있을것으로추측하고있으며만약그가설이확인된다면 OBR-A 유전자의돌연변이가렙틴저항성환자들이왜높은농도의렙틴을가지고도비만에걸리는지를설명해줄것이며비만증의원인을규명해낼수있을것이다. 미래의약물로손꼽히고있는비만치료제는 1) 렙틴 2) NPY 길항제 3) MC-R 4) β3-아드레노수용체작용제 5) GRP, CCK 등이다. 최근의연구는생명공학기술을이용하여체중조절펩타이드물질을타겟으로하는약물을개발하는특징으로발전하고있으며, 더나아가이들작용을나타내는수용체신호전달을억제하거나증대시킴으로써보다선택적이고효과적인치료제개발을시도하고있다. 특히많은신경펩타이드수용체들은신호전달경로가많이연구된 sevenmembrane G 단백질결합구조를가지고있어서이를타겟으로한비만치료제개발이유망하다. 약물개발에있어문제점은다양한시상하부신경펩타이드수용체중에서타겟을선정하기가어렵다는점이다. NPY를 발견하고이에대한 NPY 수용체길항제를개발했으나실제연구결과가예상치보다좋지못했으며, 연구된위장관펩타이드중 CCK 작용제도아직체중감량효과가기대에못미치고있다. 이러한결과는발견된새로운펩타이드의주효능을나타내는분자위치를결정하는데어려움이있는것으로지적되고있다. 그밖에, GLP-1 펩타이드는작은분자로이루어져있어모방해내기가기술적으로어려운상태이며, 엔테로스태틴수용체도비만치료제의타겟으로물질규명이이루어지지못한상태다. 이와같이새롭게발견되는식욕조절관련펩타이드가과연안전하고효과적인비만치료제로사람에게사용될수있을지를결정하기위해서는앞으로더많은연구가수행되어야한다. 1) 식욕조절이나체중조절을나타내는펩타이드들을전신투여 ( 정맥주사 ) 했을때작용경로 (pathway) 를규명하는일과, 2) 이러한작용기전에영향을미치는선택적인경구용생체이용물질을개발하는일그리고 3) 안전하고효과적인방법으로투여된작용제의효과가생체내작용과비슷하게나타나는지를결정할일들이남았다. 국내기술의주요특징은천연물을이용한비만치료제개발이이루어지고있다는데있다. 천연물에관해축적된임상정보를바탕으로테스트된결과들이항비만효과를발표하고있는데, 물질규명까지이루어진예가인삼에서추출한파낙시논 A (panaxynone-a) 이다. 민간요법으로이미사용되었던 Table 6. Selected list of candidate genes for human obesity Gene * Phenotype Chromosomal location References ASIP obesity 20q11.2~q12 Michaud et al., 1997 CPE obesity 4q28 Hall et al., 1993 LEP obesity 7~q32 Geffroy et al., 1995 LEPR obesity 1~p31 Tartaglia et al., 1995 TUB obesity 11p15.4~p15.5 Klyen et al., 1996 UCP1 energy balance 4q31 Cassard et al., 1990 UCP2 energy balance 11q13 Fleury et al., 1997 UCP3 energy balance 11q13 Solanes et al., 1997 MC3R feeding behavior 20q13 Magenis et al., 1994 MC4R feeding behavior 18q21.3~q22 Huszar et al., 1997 POMC obesity (leptin levels?) 2p23.2 Mountjoy and Wong, 1997 NPYR5 appetite regulation 4q31~q22 Nakamura et al., 1997 MSTN skeletal mucle growth 2q32.1 McPherron and Lee, 1997 CCKAR satiety 4p15.1 Huppi et al., 1995 TNFA obesity 6p21.3 Norman et al., 1995 PPAR-γ Adipocyte differentiation 3p25 Chawla et al., 1994 ADRB3 adipocyte differentiation 8p11.2~p12 Mitchell et al., 1998 * ASIP, agouti signaling protein; CPE, carboxypeptidase E; LEP, leptin; LEPR, leptin receptor; TUB, tubby; UCP, uncoupling protein; MCR, melanocortin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; NPYR, neuropeptide Y receptor; MSTN, myostatin (also called growth differentiation factor); CCKAR, cholecystokinin A receptor; TNFA, tumor necrosis factor; PPAR-γ, peroxisome proliferator activated receptor-γ; ADRB3, beta-3-adrenergic receptor. Ref) Science. Vol 280. 29 May 1998. 1374-1377p - 99 -
천연물을이용하는약물개발기술은부작용이적어안전한비만치료제를개발할수있다. 국내에서는천연물질활성의주성분물질을규명하여체중조절물질을활성화시키커나신호전달을차단하는분자수준에서약물의타겟을찾으려는움직임이일고있다. 최신비만치료제개발의특징은두가지방향으로이루어지고있다. 첫째, 비만에관련된신경계약물연구에서지방세포에대한연구로방향이전환되고있다는점이다. 지방조직이단순히에너지를저장하는수동적인조직이아니라다양한호르몬과성장인자, 사이토카인등을분비하는내분비기관으로인식되어짐에따라지방세포에서분비되는물질 (adipsin, 렙틴, 앤지오텐시노겐 (angiotensinogen), TNF-α, 유리지방산등 ) 과지방세포의전사조절인자 (PPAR-γ, C/EBP-α, 그리고 C/EBP-β 등 ) 가비만치료제의타겟으로등장했다. 이러한연구는식욕조절에관련된중추신경물질을이용하는비만치료제와는달리비만치료의안전성 (safety) 을늘리고, 직접적으로지방세포성장을방해하는효능성 (efficacy) 을지닌약제개발을기대하고있다. 둘째, 비만을유전적질환으로해석하여, 비만에걸리기쉽게하는인간유전자를확인 (Table 6) (Comuzzie et al., 1998) 하고이러한유전자발현을조절하는약제를개발하는방향으로이루어지고있다는점이다. 지금까지보고된인간유전자지도를비만에중점을두고스캐닝 (scanning) 하는작업이현재진행중이며, 비만유전자에관한연구는더욱가속화될전망이다. 유전적인접근에의한비만치료제의개발은비만에관련된유전자를확인하여유전자발현을조절하는전사인자나타겟유전자에대한안티센스올리고뉴클레오타이드를주입하여항비만효과를나타내는기술이중심을이룰것이다. 결론 21세기의의약품개발의특징은치료제중심에서벗어나인류의생활양식을개선하는신약들 (lifestyle drugs) 의등장이다. 이런신약들은소비자들의육체와정신의쇠퇴를늦추어주거나일시적으로멈추어줌으로써일상생활의활력까지넣어줄수있기때문에엄청나게큰새로운수요를창출하여 2000년대초의세계의약품시장규모는마침내연간 3 천억달러에이를것으로전망하고있다. 현재출품되거나개발중인신약에는폭발적인매출고를올리고있는발기제비아그라를비롯하여비만치료제, 대머리용발모제와주름살제거제, 기억상실증치료제, 요실금치료제까지매우다양하다. 이중특히비만치료제는체중과관련이있는성인병들인당뇨병, 심장질환, 관절염등의발생률을낮춰줄것이여서더욱높은관심을표시하고있다. 비만치료제의개발은체중을조절하는유전자와이와관 련된펩타이드들이발견되면서유전자재조합기술을접목하여다양하게개발될수있다. 그러나아직현재의기술이동물모델에서밝혀진효과가인간에게나타나지않는경우가다소관찰되고있다. 비만증은유전적요인이있는사람이환경적인행동요소와상호작용결과에따른복잡한형질로나타나기때문에, 어느한인자에대한연구로비만의병리과정을완전히규명할수는없을것이다. 따라서인체에대한비만의연구가체중조절과에너지균형을조절하는신경회로, 다양한펩타이드들의작용기전뿐아니라환경에반응하는인간의많은변이등여러가지환경적요인이충분히고려되어야한다는의견이나오고있다. REFERENCES Arch JR, Wilson S. Prospects for beta 3-adrenoceptor agonists in the treatment of obesity and diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996. 20: 191-199. Arnone M, Maruani J, Chaperon F, Thiebot MH, Poncelet M, Soubrie P, et al. Selective inhibition of sucrose and ethanol intake by SR 141716, an antagonist of central cannabinoid (CB1) receptors. Psychopharmacology (Berl) 1997. 132: 104-106. Baumann P, Rochat B. Comparative pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors: a look behind the mirror. Int Clin Psychopharmacol. 1995. 10: 15-21. Bray GA. A concise review on the therapeutics of obesity. Nutrition 2000. 16: 953-960. Brown-Augsburger P, Masnyk M, Santa P, Gingerich RL, Bowsher RR. An immunoadsorption strategy to produce specific antisera against analogs of human proteins: development of sensitive and specific radioimmunoassays for two analogs of human leptin. J Pharm Biomed Anal. 2000. 23: 687-696. Colombo G, Agabio R, Fa M, Guano L, Lobina C, Loche A, et al. Reduction of voluntary ethanol intake in ethanol-preferring sp rats by the cannabinoid antagonist SR-141716. Alcohol 1998. 33: 126-130. Comuzzie AG, Allison DB. The search for human obesity genes. Science 1998. 280: 1374-1377. Clapham JC, Arch JR, Tadayyon M. Anti-obesity drugs: a critical review of current therapies and future opportunities. Pharmacol Ther. 2001. 89: 81-121. Criscione L, Rigollier P, Batzl-Hartmann C, Rueger H, Stricker- Krongrad A, Wyss P, et al. Food intake in free-feeding and energy-deprived lean rats is mediated by the neuropeptide Y5 receptor. J Clin Invest. 1998. 102: 2136-2145. - 100 -
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