유전자치료제 2015 년정리및 2016 년전망 유승신 바이로메드 2016. 12 4
유전자치료란? Contents 유전자치료제의적용범위와실례 유전자치료제의발전과정과개발현황 요약 2
What is Gene Therapy? Experimental treatment that involves introducing genetic material into a person s cells to fight or prevent disease. Replacing a mutated gene that with a healthy copy of the gene Inactivating, or knocking out, a mutated gene Introducing a new gene into the body to help fight a disease Germline gene therapy vs. Somatic gene therapy A gene cannot be directly inserted into a person s cell must be delivered to the cell using a carrier, or vector.
유전자 (Gene) 유전자전달체 (Vector) Gene Medicine 유전자의약품 in vivo Gene Transfer to Cells of Interest ex vivo
Integration vs Non-integration Chromosomal DNA Inserted Gene Cell division
Converting Genes to Viable Drugs: A 25 year Journey from Lab Bench to Bedside
유전자치료 지단백질지질분해효소결핍증 * Familial Lipoprotein Lipase Deficiency * LPLD (Lipoprotein Lipase Deficiency) - 지질을분해하는효소인 LPL 효소유전자의변이 - 장으로부터흡수된지질이분해되지못하면서혈중지방농도가높아지고그에따른췌장염, 복통, 간비장비대등이유발 EU 최초로승인된유전자치료제 (Uniqure) Ultra-rare disease : 100 만명중 1 명발현. 유럽에서만환자가 150~200 명 독일서한 VIAL 당 5 만 3 천 ($5 만 9 천 ) 로책정 (1 인치료약 20 vials, 총 15 억원정도 ) 27 명의환자에게 Glybera 투여, 50% 의환자에서카일로미크론 (chylomicron) 이농도가감소 Glybera, 유럽에서승인된최초의유전자치료제 약가 1.1 million($1.4 million) ( 독일 ) 근육주사 근육주사 LPL 효소를발현하는 AAV1 벡터 7
유전자치료 - 2 형레베르선천흑내장 * Leber's Congenital Amaurosis * Opsin 빛 RPE65 11-cis retinal RPE65 유전자 AAV 벡터망막밑에주사 all-trans retinal RPE65( 유전자 ) 변이에의해발생하는선천적유전병 태어난직후나유아기에발병하며, 점차시력이심하게소실되어실명에이르게됨. Site of injection 성공적으로임상 3 상완료. 치료후 1 년간대조군대비의미있는시력의개선과빛민감도회복확인. 유전질환대상유전자치료제분야에서최초의성공적인임상 3 상완료. 2016 년 BLA 예정. $100,000/ 환자약가, Peak sales $600 million 예상. AAV: Adeno-associated virus 8
유전자치료 맥락막결손증 출처 : 2014 년 1 월 16 일, BBC News 2014 년 1 월 18 일, KBS1 News 9
X-SCID 유전자치료 중증복합면역결핍증 * Severe Combined Immunodeficiency * -ΥC 유전자 (common cytokine receptor gamma chain) 의변이에의해생기는유전질환 - NK, T, B 세포등의발생장애 말초혈액 1999-2006, 파리, 런던에서 20 명환자대상으로임상 19/20 환자에서면역기능회복, 거의정상생활 5 명환자에서 insertional oncogenesis 에의한백혈병발생. 안전성개선된벡터로임상진행중. ADA-SCID 재투입 혈액줄기세포분리 정상유전자전달 ΥC 혹은 ADA 유전자를발현하는레트로바이러스벡터 - Purine 대사에중요한역할을하는 ADA 유전자의변이에의해생기는유전질환 - T, B 세포의사멸초래 이탈리아 : 15/18 환자에서 PEG-ADA 사용중단 GSK: 유럽 EMA 품목허가신청 31/42 ( 전세계 ) 환자에서 PEG-ADA 사용중단, 면역기능회복 genotoxic event 없음. 10
유전자치료 부신백질이영양증 * Adrenoleukodystrophy * 긴사슬지방산 (VLCFA) ABCD1 (transporter) 말초혈액 VLCFA 혈액줄기세포분리 베타 - 산화 아세틸 -CoA 퍼옥시좀 긴사슬지방산을퍼옥시좀으로운반하는역할을하는 ABCD1 유전자의변이에의해생기는유전병 Axon 을둘러싸고있는 myelin 이벗겨지는현상유발 궁극적으로뇌와신장의손상을초래하여사망 재투입 정상유전자전달 ABCD1 유전자를발현하는 HIV-1 벡터 9~14% 의과립구, 단핵구, T 세포, B 세포, 골수줄기세포에서 24~30개월동안정상 ABCD1 단백질이지속적으로발현됨 치료후 14~16개월후부터소뇌에서 myelin이벗겨지는현상이멈추었으며, 신경학적기능과인지능력이안정화되었음 2/3 임상시험진행중. 11
T-VEC, First Oncolytic viral Therapy for Melanoma GM-CSF 를발현하는 attenuated HSV-1. US FDA 로부터 BLA 승인. 예상약가 $65,000 12
급성백혈병치료를위해유전자가이입된백혈구세포를받은어린이환자, 치료후 21 개월째정상건강유지. CLL : 8/15 CRs, 4 PRS; ORR 80% B-cell ALL: 5/5 CRs; ORR 100% B-cell ALL: 27/30 CRs; ORR 90% 출처 : 2013 년 12 월 8 일, AP 2013 년 3 월 22 일, ABC news 13
CAR-T cell Therapy for Cancer Treatment 항 항체치료제유전자치료제세포치료제
Targeted Gene Correction EMBO Mol Med (2013) 5:1642
유전자치료기술발전과정 초기 말초동맥질환 X-SCID LCA, ALD 치료 Glybera 승인 CGD 성공 - 혈액암치료 - 대기업진출 - 투자확대 - 산업화초기 CGD 환자혈액이상 1990 1998 1999 2001 2003 2006 2004 겔싱거 혈액종양 (J. Gelsinger) 사건 사건 2009 ( 년 ) 16
유전자치료임상시험현황 적용대상 숫자 % 암 1,415 64 유전질환 209 9.5 심혈관질환 175 7.9 감염성질환 174 7.9 건강인자원 53 2.4 유전자표리 50 2.3 신경계질환 43 1.9 안질환 31 1.4 염증성질환 14 0.6 기타 46 2.1 총 2,210 100 (The Journal of Gene Medicine, 2015) 17
유전자치료임상시험현황 임상단계 숫자 % 1상 1,260 58.1 1 / 2 상 446 20.2 2상 374 16.9 2 / 3상 23 1.0 3상 79 3.6 4상 2 0.1 1인임상 3 0.1 총 2,210 100 (The Journal of Gene Medicine, 2015) 18
임상 3 상예시 분류적용대상제품기업 암 전립선암 PROSTVAC-TF: rvaccinia +avipox/psa/b7-1/icam-1/lfa-3 Bavarian Nordic inc/bms, USA 급성백혈병 HSV-TK MolMed S.p.A.,Italy 간세포암 Pexa-Vec Sillajen, Korea 심혈관질환 말초동맥질환 AMG0001 [DNA-HGF] VM202 [DNA-HGF] Mitsubishi Tanabe Pharma /Anges MG, Japan ViroMed, Korea 심장질환 Generx [Ad5FGF-4] Taxus Cardium Pharmaceuticals Group, USA 신경계질환 감염성질환 당뇨병성신경병증 장기이식시바이러스감염 VM202 [DNA-HGF] TransVax ViroMed, Korea Vical & Astellas, USA 유전질환망막이영양증 SPK-RPE65 Spark Therapeutics 기타퇴행성관절염 Tissuegene-C Tissuegene/Kolon life science, Korea 19
승인제품 년국가제품기업적용질환 유전자 & 벡터 2003 중국 Gendicine Shenzhen Sibiono GeneTech Co., Ltd Head and Neck Cancer p53 via adenovirus 2005 중국 Oncorine Shanghai Sunway Head and Neck Cancer E1B via adenovirus 2007 필리핀 Rexin-G Epeius Biotechnologies Metastatic Malignant Tumors Cyclin-G1 via retroviral 2011 러시아 Neovasculgen Human Stem Cell Institute Critical Limb Ischemia (CLI) VEGF via plasmid 2012 유럽 Glybera UniQure Lipoprotein Lipase Deficiency (LPLD) Lipoprotein lipase gene via AAV 2015 미국 Imlygic Amgen Metastatic Melanoma GM-CSF via herpes simplex virus 20
국내유전자의약품개발현황 2003년이후지금까지총 27개품목이유전자치료제로분류되어임상시험승인됨 암, 심혈관질환, 유전질환, 감염성질환, 관절염등다양한질환을대상으로한임상경험이축적되어있음 국내에도여러벤처기업을중심으로활발하게연구가진행중임 임상3상개발기업현황 바이로메드임상3상승인 2건 ( 당뇨병성신경병증, 허혈성지체질환 ) 코오롱생명과학임상3상승인 ( 퇴행성관절염 ) 신라젠임상3상승인 ( 간암 ) 21
제품명개발사 vector 대상질환 VM202 ( 주 ) 바이로메드 Naked DNA 티슈진 -C Hb-110 GX-188E 코오롱생명과학 제넥신 Retrovirus / allogeneic chondrocyte Naked DNA + electroporation Naked DNA + electroporation 당뇨병성신경병증 근위축성측삭경화증 허혈성지체질환 허혈성심혈관질환 퇴행성관절염 만성 B 형간염 자궁경부전암 JX-594 신라젠 Vaccinia virus 간암 2b 임상단계및현황 2 상완료 미국 3 상허가 1/2 상완료 2 상완료 미국 3 상허가 1 상 2 상준비중 3 상 2a 허가 미국 3 상승인 유럽 2 상허가 VM206 ( 주 ) 바이로메드 Naked DNA 유방암 1 상완료 VGX-3400 국내유전자의약임상개발현황 ( 예시 ) 진원생명과학 Naked DNA + electroporation 조류독감예방백신 1 상 미국 3 상허가 22
2015 하이라이트 - 라이센싱 Year Licensor Licensee Technology Status 2015.10 engene Janssen (J&J) 2015.08 Inovio MedImmune, subsidiary of AstraZeneca Non-viral vector platform for gene delivery Deal Size (US$ M) Preclinical ~ 340 DNA-based immunotherapy Phase I/II ~ 700 2015.08 Isis AstraZeneca Antisense therapy Develop 65 2015.06 Juno Therapeutics Celgene CAR T cells Develop 1,000 2015.04 UniQure NV Bristol-Myers Squibb Congestive heart failure Preclinical ~ 1,000 2015.03 Bavarian Nordic Bristol-Myers Squibb 2015.02 Voyager Therapeutics Genzyme(Sanofi) PROSTVAC (Prostate-Specific Antigen- Targeting Cancer Immunotherapy) CNS(Huntington's disease etc) Phase III ~ 975 POC-trial 845 23
2015 하이라이트 임상, 신약허가 GSK files immune deficiency gene therapy in Europe (06/05/15) Therapy designed to correct ADA deficiency GlaxoSmithKline (GSK) has become the first big pharma company to file for approval of a gene therapy, submitting a treatment for a rare immune deficiency disease to the EMA. Spark Therapeutics gene therapy hits goals in blindness study (Monday, 5 Oct 2015 ) Spark Therapeutics' gene therapy for rare, inherited forms of blindness met the goals of a late-stage study, and the company said it plans to file for U.S. regulatory approval next year. FDA approves IMLYGIC as first oncolytic viral therapy in the US (Oct. 27, 2015) Amgen (NASDAQ:AMGN) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved the Biologics License Application for IMLYGIC (talimogene laherparepvec), a genetically modified oncolytic viral therapy indicated for the local treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous and nodal lesions in patients with melanoma recurrent after initial surgery. IMLYGIC has not been shown to improve overall survival or have an effect on visceral metastases. IMLYGIC is the first oncolytic viral therapy approved by the FDA based on therapeutic benefit demonstrated in a pivotal study. 1-3 24
2015 하이라이트 국내 VM202 ( 바이로메드 ) 당뇨병성신경병증, 허혈성지체질환 미국, 임상 3 상허가 Pexa-Vec ( 신라젠 ) Invossa ( 코오롱생명과학 )) 대장암, 간암 미국, 임상 3 상허가 퇴행성관절염 한국, 임상 3 상완료 미국, 임상 3 상허가 ViroMed Co., Ltd.
시장전망 2013 2018 2023 암 0.8 2.2 4.0 심혈관질환 0.5 1.6 2.6 유전질환 0.2 1.4 3.2 신경계질환 0.1 1.3 2.4 감염성질환 0.1 1.0 2.3 혈액계질환 0.1 0.8 2.6 기타 0.2 1.2 2.9 합계 2.0 9.5 20.0 Ref.: Jain PharmaBiotech, 2014 ($ billion USD) 26
유전자치료 ( 요약 ) 1980년대중반미국에서기본개념과기술들이개발됨 1989년과 1990년미국 NIH( 국립보건원 ) 의연구자들을중심으로임상시험시작 선진국경우임상시험이 2000여건진행되었음 그간 UP과 DOWN의기술개발과정을거쳐안전성과유효성증명시작 거의모든주요질환을대상으로임상연구중 자생적국내벤처기업들이선도하며미국에서임상시험 유전자치료는 30 년역사를가진신약파이프라인으로서 현재시장진입기에접어들고있음. 27