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대한소아소화기영양학회지 : 제 11 권제 1 호 2008 증 례 선천성간섬유증을동반한 Kabuki 증후군 1 예 계명대학교의과대학소아과학교실, * 영상의학교실, 성균관대학교의과대학삼성서울병원 소아과학교실, 병리학교실 박재현ㆍ정명화ㆍ이희정 * ㆍ이지현 ㆍ최연호 ㆍ송상용 ㆍ서연림 ㆍ황진복 A Case of Congenital Hepatic Fibrosis in Kabuki Syndrome Jae Hyun Park, M.D., Myung Hwa Chung, M.D., Hee Jung Lee, M.D.*, Jee Hyun Lee, M.D., Yon Ho Choe, M.D., Sang Yong Song, M.D., Yeon-Lim Suh, M.D. and Jin-Bok Hwang, M.D. Departments of Pediatrics and *Radiology, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Departments of Pediatrics and Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Kabuki syndrome is characterized by peculiar facial features, developmental delay, and mental retardation. Congenital hepatic abnormalities in Kabuki syndrome patients have been sporadically reported in the literature and consist of extrahepatic biliary atresia, neonatal sclerosing cholangitis, and transient neonatal cholestasis. We report here a case of congenital hepatic fibrosis in a patient with Kabuki syndrome. To our knowledge, only one case of congenital hepatic fibrosis has been reported in the setting of Kabuki syndrome. (Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 11: 60 64) Key Words: Congenital hepatic fibrosis, Kabuki syndrome 서론가부키증후군 (Kabuki syndrome) 은특징적인얼굴모양과정신지체, 발달및성장지연, 선천성심장병, 비뇨생식기계기형등다장기에이상소견을동반하는증후군이다 1). 지금까지문헌에보고된가부키증후군에동반된간질환들은드문편으로간외담도폐쇄증 2 4), 신생아경화성담관염 (sclerosing cholangitis) 5), 선천성 간섬유증 (congenital hepatic fibrosis) 6), 일시적신생아담즙정체증 7) 등이대표적이다. 이들중선천성간섬유증의경우는현재까지단지 1예 6) 만이보고되어있을뿐이다. 저자들은어린영아기에선천성간섬유증으로진단되었고, 추적관찰중특징적인얼굴모양과임상소견을종합하여가부키증후군으로진단된 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 접수 :2008 년 1 월 31 일, 승인 :2008 년 2 월 29 일책임저자 : 황진복, 700-712, 대구시중구동산동 194 번지계명대학교의과대학소아청소년과학교실 Tel: 053-250-7331, Fax: 053-250-7783 E-mail: pedgi@korea.com 환자 : 이 성별 / 나이 : 남자 /10세주소 : 영아기에선천성간섬유증으로진단된후식 60

박재현 외 선천성 간 섬유증을 동반한 Kabuki 증후군 1예 ㆍ61 도 정맥류의 평가를 위하여 내원 퇴원하였다. 삼성서울병원에서 추적 관찰 중 영아기를 현병력: 영아기에 삼성서울병원에서 선천성 간섬유 벗어나면서 발달 장애의 소견을 보였으나, 부모가 원하 증으로 진단받고 외래 추적 관찰 중 생후 3세경부터 최 지 않아 특기할 평가 검사를 진행하지는 않았으며, 약 근까지 정기적인 진료를 받지 않았다. 선천성 간섬유증 3세경 이후 통원 진료를 받지 않았다. 부모의 말로는 환자에서 식도 정맥류에 의한 출혈의 위험이 있다는 이 이후 발달 장애와 정신 지체의 소견이 점차 뚜렷하여 야기를 듣고 평가를 위하여 본원을 방문하였다. 졌다고 한다. 생후 5개월경 삼성서울병원에서 양측의 과거력: 임신력상 특기 소견이 없고 체중 3,200 g으 감각신경성 난청으로 진단받았으나 추가적인 평가 없 로 정상 분만되었다. 생후 3일경부터 시작된 황달이 호 이 현재 보청기를 사용하고 있었다. 경련성 질환, 심장 전을 보이지 않아 생후 5주경 황달을 주소로 A병원을 질환의 과거력은 관찰되지 않았다. 방문하여 평가 중 간외 담도 폐쇄증을 의심하였다. 개 복술을 시행하였으나 간외 담도는 열려 있었고 간 조직 가족력: 간 질환, 발달 장애 등 가족력 상에서 특기할 소견은 관찰되지 않았다. 쐐기 생검과 담낭절제술을 시행받았다. 술 후 황달, 무 이학적 소견: 내원 당시 체중과 신장은 3백분위수 이 담즙변과 함께 성장 장애를 보이며, 담관-피부 누공 하로 성장 장애를 보였으며, 두위는 97백분위수 이상이 (choledocho-cutaneous fistula)이 합병되어, 삼성서울병 었다. 진찰상 비교적 활동적이었으나, 사시(strabismus) 원 소아과로 전원되었다. 당시 총/직접 빌리루빈은 가 관찰되었고, 양쪽 귀에 보청기가 장치되어 있었다. 12.6/8.6 mg/dl이었고, AST/ALT 206/260 IU/L이었다. 독특한 얼굴 모양 즉 크고 컵 모양의 귀, 둥근 모양의 복부 초음파 검사상 전반적으로 간실질의 에코가 높고 눈썹, 바깥쪽으로 갈수록 옅어지는 눈썹, 코끝이 낮은 거칠었으며, 양쪽 신장은 에코가 높고 신 내부 미세 형 안장코, 얇은 윗입술 등의 소견을 보였다(Fig. 2). 구강 태가 소실되어 낭성 구조를 형성하고 있었다. A병원에 내 구개열 등 특이 소견은 없었으며, 심장과 폐도 정상 서 개복술 시 시행된 간 쐐기 생검 조직의 판독에서 선 소견이었고, 복부에는 수술 흉터와 함께 간이 2 횡지 천성 간섬유증의 소견에 합당하였다. 담관-피부 누공에 크기로 비대되어 있었고 비장의 종대는 없었다. 관절의 의한 그람 음성균 패혈증이 있어 치료하였으며 회복된 과신전은 없었으며, 피문학적 이상 소견도 관찰되지 않 후 담관-공장 문합술(choledochojejunostomy)을 시행하 였다. 당시 생검된 간조직 검사도 선천성 간섬유증의 소견을 보였다(Fig. 1). 술 후 전신 상태의 호전을 보여 Fig. 1. The portal tract shows thick fibrous band containing proliferating and cystically dilated dysmorphic bile duct, suggestive of congenital hepatic fibrosis (H&E stain, 40). Fig. 2. Patient at 10 years of age. Note large anteverted ears, arched eyebrows, dispersed lateral one-third of the eyebrows, lower lateral eyelid eversion, depressed nasal tip, and thin upper lip.

62 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 11 권제 1 호 2008 Fig. 3. (A) Axial T2-weighted image shows thining of the cortical gray matter of both temporal lobes associated with prominent Sylvian fissures. (B) Coronal T2-weighted image demonstrates focal increased signal intensity in the both sides of external capsules. 았다. 신경학적검사상우측안면의근력약화 (Fig. 2) 와우측신체부의근력약화와우측부의족지보행 (toe gait) 의소견이관찰되었고심부건반사는대칭이나다소감소되어있었다. 검사소견 : 말초혈액검사상혈색소 11.6 g/dl, 헤마토크리트 34%, 총 / 직접빌리루빈 1.9/0.6 mg/dl, AST/ ALT 98/99 IU/L이었으며, 발달검사상 5 6세에해당하는언어발달과지능발달의지연을보였다. 흉부및복부방사선소견 : 심장비대, 척추측만, 변형된척추나갈비뼈의소견은관찰되지않았다. 복부초음파검사 : 간내에문맥주변부섬유화 (periportal fibrosis) 소견이뚜렷하고, 양쪽신장은낭성콩팥형성이상 (cystic renal dysplasia) 과다발성미세석회화소견이관찰되었다. 내시경검사 : 위정맥류소견은관찰되지않았으며, 식도하부에서하나의확장된정맥류가직선으로관찰되었으나발적소견은보이지않았다. MRI 검사 : 양쪽실비우스열이뚜렷하고양쪽측두엽의회백질이얇아진선천성양측성실비우스열주변부증후군 (perisylvian syndrome) 에합당한소견이었다 (Fig. 3A). 양측외섬유막의 T 2 강조영상에서고신호강도를보였다 (Fig. 3B). 염색체검사 : 46, XY 치료및경과 : 선천성간섬유증, 식도정맥류, 신장질환등에대하여정기적인추적관찰을시행하고있으며, 사시, 청력에대한추가적인평가와치료계획을확 립하였고, 정신지체에대한특수교육을진행중이다. 고찰가부키증후군은다양한선천성기형과지능장애로나타나며, 아직합의된임상적진단기준이알려져있지않고, 확진을할수있는유전자검사도밝혀져있지않다 1). 인종에따른표현형의다양화등으로엄격한임상진단기준을설정하기는쉽지않으나 1999년 Kawame 등 8) 은진단을위한최소한의임상조건들을제안한바있는데, 특징적인눈썹, 코, 귀모양과발달및지능장애를보이는조건이다. 본증례에서는이를모두만족하여가부키증후군에합당한것으로판단된다. 특히본증례에서발견된특징적인소견은선천성간섬유증이동반되었다는사실과함께, 사시가관찰되고, 청력손실을보이며, 신장계이상소견이관찰되고, 뇌 MRI 검사에서선천성양측성실비우스열주변부증후군모습의소견이관찰된점이다. 신생아담즙정체증을보이면서선천성다장기이상소견을동반하는경우중요한증후군성질환들이반드시감별되어야하는데 6,7), 특징적인얼굴모습, 다장기기형등을동반하는 CHARGE 증후군, Hardikar 증후군에서담즙정체증이동반될수있기때문이다. 선천성간섬유증도몇가지유전질환에동반하는것으로알려져있으며, 대표적인경우가 Meckel-Gruber 증후군, Dandy-Walker 기형, COACH 증후군, Joubert 증후군등

박재현외 : 선천성간섬유증을동반한 Kabuki 증후군 1 예ㆍ 63 이다. 또한, 대사성질환에동반되는경우로는 CDG 증후군 type 1, Zellweger 증후군이다. 가부키증후군에동반된간이상질환들은문헌고찰을통하여보면지금까지본증례를합쳐약 10여예 2 7) 에불과할정도로희귀한임상상황이다. 국내에서도가부키증후군 6예가보고된 9 13) 바있으나뚜렷한간질환을동반한증례는찾아보기어렵다. 가부키증후군에서단순황달의증례를제외하고비교적중증간질환을동반하는경우는, 간외담도폐쇄증이 4예 2 4), 신생아경화성담관염 1예 5), 일시적신생아담즙정체증 1 예 7), 그리고본증례를포함한선천성간섬유증 2예가대표적인보고예 6) 이다. 향후간질환을동반하는다장기선천성이상증후군에드물기는하나가부키증후군을포함하는것이바람직할것으로판단된다. 일반적으로간질환을동반할수있는질환은무수히많으나최근까지가부키증후군에동반될가능성은낮을것으로판단하였다. 그이유는첫째, 가부키증후군과어떤종류이든간질환이동반된임상보고예가드물었기때문이며, 둘째, 가부키증후군은어린영아기에는특징적인얼굴모습을알아채기가쉽지않기때문이다 6). 따라서, 아직증례보고로는본증례와이탈리아증례 6) 의두증례에불과하지만어린영아기에진단되는선천성간섬유증환자들은반드시가부키증후군의특징적인소견들을동반하지는않았는지눈여겨찾아볼필요가있을것으로판단된다. 또한가부키증후군은심장질환을동반할가능성이약 50% 이므로 Alagille 증후군의경우와마찬가지로심질환을가지면서신생아간질환을동반하는경우에도한번쯤은고려하여야할것으로판단된다 6). 게다가, 가부키증후군도 Alagille 증후군처럼나비모양척추기형을동반한증례가보고된바있어 1), 감별진단에주의를요한다. 또한, 향후가부키증후군은 Alagille 증후군의경우처럼 Notch ligand, Jagged 1의돌연변이 14) 에의한발생가능성이연구되어야할것으로판단된다 6). 흥미로운점은이탈리아증례와본증례는모두남아이며, 가부키증후군의일부환자에서성염색체이상소견을보이며, 터너증후군의얼굴모습과중복되어나타나거나, 대동맥협착증은남아에, 심방혹은심실중격결손증은여아에서흔히발생한다는점등특정질병이가부키증후군의남녀에서발병차이를보이는 점으로보아발병유전자가 X 염색체에위치하고간내및간외발달을담당하는부위에위치하고있을가능성이높을것으로판단된다 6). 결론적으로, 간외담도폐쇄증, 일시적신생아담즙정체증등간질환이상을보이는어린영아에서선천성다장기이상질환을보이는경우가부키증후군을한번쯤의심하여보아야한다. 또한, 가부키증후군은심장병, 척추기형동반등의임상발현양상이 Alagille 증후군과유사하여감별진단에주의를요한다. 특히, 어린영아기에황달을주소로내원하여선천성간섬유증으로진단되는경우에도가부키증후군의동반유무에대한엄밀한감별진단이필요할것이다. 향후발병유전자의위치에대하여 X 염색체, Notch ligand, Jagged 1의돌연변이에대한연구가필요할것으로판단된다. 요 저자들은어린영아기에선천성간섬유증으로진단받은후특징적인얼굴모습과함께발달및지능저하를보이는 10세남아에서가부키증후군으로진단된 1 예를경험하였기에문헌고찰과보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Adam MP, Hudgins L. Kabuki syndrome: a review. Clin Genet 2004;67:209-19. 2) Selicorni A, Colombo C, Bonato S, Milani D, Giunta AM, Bedeschi MF. Biliary atresia and Kabuki syndrome: another case with long-term follow-up. Am J Med Genet 2001;100:251. 3) van Haelst MM, Brooks AS, Hoogeboom J, Wessels MW, Tibboel D, de Jongste JC, et al. Unexpected life-threatening complications in Kabuki syndrome. Am J Med Genet 2000;94:170-3. 4) McGaughran JM, Donnai D, Clayton-Smith J. Biliary atresia in Kabuki syndrome. Am J Med Genet 2000;91: 157-8. 5)Ewart-Toland A, Ennes GM, Cox VA, Mahan GC, Resenthal P, Golabi M. Severe congenital anomalies requiring transplantation in children with Kabuki syndrome. Am J Med Genet 1998;80:362-7. 6) Nobili V, Marcellini M, Devito R, Capolino R, Viola L, Digilio MC. Hepatic fibrosis in Kabuki syndrome. Am J

64 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 11 권제 1 호 2008 Med Genet 2004;124:209-12. 7) Isidor B, Rio M, Mourier O, Habes D, Amiel J, Jacquemin E. Kabuki syndrome and neonatal cholestasis: report of a new case and review of literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:261-4. 8) Kawame H, Hannibal C, Hudgins L, Pagon RA. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. J Pediatr 1999;134:480-5. 9) 박세근, 박동건, 정지태, 손창성, 독고영창. Kabuki make-up 증후군 1 예. 대한의학협회지 1991;34:790-2. 10) 김선영, 류나은, 조창이, 최영륜. Kabuki make-up 증후군 1 예. 대한신생아학회지 2000;7:189-93. 11) 조기혜, 이정화, 이기형, 이광철, 정지태, 손창성등. X 등완염색체에동반된 1 예를포함하는 Kabuki Make-up 증후군 2 예. 소아과 2000;43:1111-5. 12) 이종석, 고승오, 임대호, 백진아, 신효근. 구강내이상소견과언어장애를보이는 Kabuki 증후군환자의증례보고. 대한구강외과학회지 2007;33:681-3. 13) 임헌섭, 안재홍, 노승수, 유호민, 장윤희. 안과적이상을동반한가부키증후군 1 예. 대한안과학회지 2007;48: 1728-30. 14) Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, et al. Mutations in the human Jagged 1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nature Genet 1997;16:235-42.