소아만성특발성혈소판감소증에서 Helicobacter pylori 감염 전남대학교의과대학화순전남대병원소아과학교실 박선주ㆍ백희조ㆍ이시운ㆍ한동균ㆍ유주희ㆍ박은영ㆍ김수영ㆍ국훈ㆍ황태주 Helicobacter pylori Infection in Children with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Sun Ju Park,.D., Hee Jo Baek,.D., Si Un Lee,.D., Dong Kyun Han,.D., Ju Hee You,.D., Eun Young Park,.D., Soo Young Kim,.D., Hoon Kook,.D. and Tai Ju Hwang,.D. Department of Pediatrics, Chonnam ational University Hwasun Hospital, Chonnam ational University edical School, Hwasun, Korea Purpose: A high prevalence of H. pylroi infection has been reported in adult patients with chronic ITP (citp). Eradication of H. pylori in adult refractory citp patients resulted in remission of thrombocytopenia in as much as 0% of cases. The purpose of the present study was to examine the association between H. pylori infection and citp in Korean children and to evaluate the effect of H. pylori eradication on the platelet recovery. ethods: or diagnosis of H. pylori infection, an EIA for H. pylori antigens in stool and urea breath test were performed. If one of the tests was positive, combined eradication therapy consisting of amoxicillin, clarithromycin, and pantoprazole was administered for weeks. Results: Twenty-one children with citp were assessed for H. pylori infection (male, ; female ) with a median age of years (range, years). The median platelet counts were,000/μl (,000 0,000/μL), and the median duration of citp was months (0 months). H. pylori infection was found in patients (.0%). Two children received eradication therapy, but their platelet counts remain decreased for more than year. Another patient recovered spontaneously to normal levels without eradication. Conclusion: The prevalence of H. pylori infection in Korean children with citp was not high. Our study with limited number failed to demonstrate a direct relationship between H. pylori infection and citp. However, further studies involving larger number of cases should be warranted to delineate the exact role of H. pylori infection in pediatric citp. (Clin Pediatr Hematol Oncol 00;: ) Key Words: Helicobactor pylori, Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura 책임저자 : 국훈, 전남화순군화순읍일심리 0 번지전남대학교의과대학소아과학교실, 화순전남대병원, -0 Tel: 0--, ax: 0-- E-mail: hoonkook@chonnam.ac.kr 서론 Helicobacter pylori (H. pylori) 는위염과위나십이지장의소화성궤양, 위선암, 점막연관성림 임상소아혈액종양제 권제 호 00
박선주ㆍ백희조ㆍ이시운등 프종을일으키는위험인자로알려져있다 ). 이는 H. pylori에대한숙주의면역학적반응으로위상피세포에대한자가항체를생산하거나, 싸이토카인의분비를촉진하여위-십이지장점막에손상을일으키는것으로생각되고있다 ). 또한, H. pylori는류마티스관절염 ), 자가면역갑상선질환 ), 만성특발성혈소판감소성자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 과,) 같은자가면역질환등의병인과관련이있는것으로알려져왔다. 특히성인의경우만성특발성혈소판감소성자반증환자에서 H. pylori 박멸요법후 % 에서혈소판상승의반응을보인다는여러보고들이있고, 일부나라에서는 H. pylori 박멸요법을만성 ITP의치료로사용하고있다,-). 그러나, 소아의만성 ITP와 H. pylori 감염과의상관관계에대한연구는드물고, 특히국내에서는보고된바가없다. 국내소아청소년에서의 H. pylori 유병율은비교적낮아혈청학적양성율은 세이하에서 %, 초등학교, 중학교학동기연령에서.% 로알려져있다 ). 본연구에서는소아만성 ITP 환자들의 H. pylori 감염의유병율과소아에서도 H. pylori 박멸요법이만성 ITP의치료에효과가있는지를조사하고자하였다. 대상및방법 00년 월부터 00년 월까지화순전남대학교병원소아청소년과에서만성 ITP로진단받고치료중인 명 ( 남자, 여자 ) 의환자들을대상으로전향적인연구를시행하였다. 분석시점은 00년 월로하였다. 만성 ITP의진단기준은특별한원인없이 개월이상혈소판만 0,000/μL 이하로감소되어있고, 골수거대핵세포수가정상혹은증가된경우로하였다 ). H. pylori 감염은 H. pylori 대변항원검사 (H. pylori stool antigen, HpSA) 와요소날숨검사 (urea breath test) 를이용하여검사하였다. HpSA는 H. pylori 감염의진단에널리이용되고있는검사법 으로, 민감도 00%, 특이도.% 를나타낸다 ). 냉동된대변을희석액 00μL와혼합한후희석된검체 0μL를 H. pylori 항체로피복된 microwell에분주하였다. 효소포합체를 (enzyme conjugate) 방울씩각 microwell에분주후 0초간혼합하였고 시간동안실온에서배양하였다. 시간후완충세척액으로 번세척후각 microwell에기질용액 (substrate solution) 을 방울씩분주후 0분동안실온에방치한후, 효소반응을정지하기위해반응중지액 (stop solution) 을 방울씩분주하면 microwell의 H. pylori 항체에대변내의 H. pylori 항원이결합하여노란색의발색반응이나타난다. 비색법으로 분이내에 0 nm의흡광도에서읽었는데, OD (optical density) 가 0.0 이하는음성, 0.0에서 0.0 사이인경우감염미확정, 0.0 이상인경우양성으로하였다. 감염미확정인경우는다시한번 HpSA검사를시행하여판정하였다 ). 요소날숨검사는검사전최소 시간이상금식후시행하였고, 첫번째봉지에호기숨을모아기초자료로사용하였다. 이후 C-urea를복용하고 0분동안왼쪽으로누워있은후다른봉지에호기숨을다시모았다. 두봉지의 CO 과 CO 의비의차이 ( CO / CO, Δ C) 가.% 초과인경우요소날숨검사에서양성으로정의하였다. H. pylori 대변항원검사에양성이거나또는요소날숨검사에서양성을보인경우를 H. pylroi 감염으로진단하였고, H. pylori 대변항원검사에서양성인경우에만박멸요법을시행하였다. 박멸요법은 amoxicillin (일 0 mg/kg에서 g을 회경구투여 ), clarithromycin (일 mg/kg에서 g을 회경구투여 ), pantoprazole (일 mg/kg에서 0 mg을 회경구투여 ) 을표준 제요법으로 주간치료하였다. 완전반응은박멸요법후적어도 개월이상혈소판이 0,000/μL 이상인경우이고, 부분반응은 0,000/μL 이상이나,000/μL 이하인경우로, 무반응은혈소판이 0,000/μL이하인경우로정의하였다.
소아만성특발성혈소판감소증에서 Helicobacter pylori 감염 결과 ) 전체환자의특징총 명의만성 ITP 환아들에게 H. pylori 감염에대한검사가시행되었으며, 남아는 명, 여아는 명이고, 진단시연령의중앙값은 세 ( 범위, ~세 ) 였다. 진단시혈소판수치의중앙값은,000/μL (,000 0,000/μL) 이고, H. pylori 감염에대한검사를시행할당시의혈소판수치는,000/μL (,000,000/μL) 였다. 만성 ITP 유병기간의중앙값은 개월 (0 개월) 이었고, 비장절제술을시행한환자는 명이었다. ) H. pylori 감염된환자들의특징 명의환아 (.0%) 에서 H. pylori 감염이진단되었으며, 명은 H. pylori 대변항원검사에서양성을보였고, 나머지 명은요소날숨검사에서양성소견을보였다. 이중 H. pylori 대변항원검사에서양성을보였던두명의환자인고유환자번호 (unique patient number, UP) 과 UP에서박멸요법이시행되었다. 하지만박멸요법후각각 개월과 개월의추적관찰기간동안두환자모두혈소판수의증가는관찰되지않았다. 요소날숨검사에서양성소견을보였으나박멸요법을시행하지않았던환자들중 UP는별다른치료없이완전반응을보였고, UP는무 UP 0 0 Age at ITP Sex diagnosis (yr) 0 0 PLT count at diagnosis ( 0 /ul) 0 0 0 Table. Characteristics and Outcome of ITP Children Duration of ITP (mo) 0 0 0 0 0 Age at H. pylori test (yr) 0 HpSA UBT P P P P Eradication therapy D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D ollow up (mo) 0 0 0 0 Last PLT count ( 0 /ul) 0 0 0 0 0 0 0 0 Other treatment P,, Cy, D, V, Rho P, P,, Rho, Cy, D, V P, P,, Cy, D, V P,, Cy, D, V P,, Cy, V P, P,, Cy, D, V, Sp P,, Rho, Cy, D, V, Sp, Cy, V P,, Cy, D, V Abbreviations: UP, unique patient number; PLT, platelet; HpSA, Helicobacter pylori stool antigen; UBT, urea breath test; ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura;, female;, male; P, positive;, negative; D, done; D, not done; P, oral prednisolone;, intravenous gammaglobulin; Rho, anti-rho(d) immune globulin; Cy, cyclosporine; D, dex amethasone pulse therapy; V, vincristine; Sp, splenectomy
박선주ㆍ백희조ㆍ이시운등 반응을보였다 (Table ). ) H. pylori 감염된군과감염되지않은군의특징비교 H. pylori 감염된환자군과감염되지않은환자군사이에진단시혈소판수치, 검사를시행할당시혈소판수치, 만성 ITP 유병기간의중앙값등에서서로유의한차이점은없었다. 진단시연령의중앙값은 H. pylori 양성인군이.세, 음성인군이.세였으며 (P=0.), H. pylori 감염에대한검사를시행할당시연령의중앙값은양성인군이음성인군보다더낮았으나통계적유의성은없었다 (.세 vs. 0.세, P=0.)(Table ). 두군사이의치료약제에차이는없었고, H. pylori 감염에대한검사후추적관찰기간의중앙값은양성군은 개월, 음성군은.개월이었다. 혈소판수치의회복을보이는경우는총 명으로 H. pylori 양성군에서 명, 음성군에서 명 (.%) 이었다. 양성군 명은박멸요법을시행하지않았고기타다른치료도시행하지않았으나스스로혈소판수치가회복되었고, 음성군중 명은정맥내감마글로블린 () 만으로나머지 명은 과 경구용스테로이드치료후혈소판수치에반응을보였다. 고찰 ITP는명확한원인없이후천적으로발생하는혈소판감소증을특징으로한다. 발생빈도에서성별의차이는없으나바이러스질환이많은겨울과가을에호발한다고알려져있다 ). 매년소아백만명당 명정도발생하는것으로알려져있으나이는증상이나타나는경우만조사된것으로실제발생률은이보다높을것으로여겨진다. 전례의반정도가 세이하에서발생하고, 특히소아 ITP는 세사이에가장많이발병한다. 급성 ITP는소아에서흔하고, 개월이상지속되는만성 ITP은 0 0세의연장아와성인에많다,). ITP는혈소판표면의항원 (glycoprotein complex) IIb/IIIa 또는 Ib/IX 에대한 IgG항체가응집하여형성된복합체가비장이나다른세망내피계에서파괴됨으로써혈소판수치가감소하여발병한다고알려져있다. 하지만, 만성 ITP의경우항체의 Table. Clinical and Laboratory indings by H. pylori Infection H. pylori-positive H. pylori-negative o. patients / edian age at ITP diagnosis (yr) edian PLT count at ITP diagnosis ( 0 /ul) edian age at H. pylori test (yr) edian PLT count at H. pylori test ( 0 /ul) edian duration of ITP (mo) Previous treatments Intravenous immunoglobulin Steroids High-dose steroids Anti-D immunoglobulin Vincristine, cyclosporin Splenectomy o specific treatment ollow-up from H. pylori test (mo) PLT count recovery /. ( ) ( ). ( ) ( ). (0 ) 0 0 ( ) /. ( ). ( 0) 0. ( ). ( 0). (0 ) 0. ( ) (.%)
소아만성특발성혈소판감소증에서 Helicobacter pylori 감염 역할보다는 T 세포매개성세포독성에의해혈소판이파괴되는것으로여겨지고있다 ). ITP의치료는혈소판수치와임상증상에따라서스테로이드, 정맥내감마글로불린, 또는 anti- Rho(D) 면역글로불린등을사용한다. 약 0 0% 의환아는치료유무에관계없이진단 개월이내에혈소판수치가 0,000/μL 이상으로회복되는급성 ITP의경과를보이며약 0 0% 환아는만성 ITP를보인다,). 만성 ITP의경우에앞에서언급한치료들에반응하지않는경우 danazol, interferon, cyclosporine, cyclophosphamide, vincristine, rituximab, 비장절제등도고려할수있다. 본연구에서의환자들도 H. pylori 박멸요법을시행하기전스테로이드, vincristine, cyclosporine, 비장절제등을시행하였다. H. pylori는 0년대초부터알려지기시작한 Helicobacter 종류중인간에게서가장흔한병원체로주목받고있는작고, 나선형의그람음성간균이다. 전세계인구의 0% 가감염되어있다고추측되며특히개발도상국에서소아의경우 0 %, 성인의경우 0 0% 로높은유병율을보인다 ). 전파경로는명확하지않지만분변과경구를통하여전파된다는가설이가장유력하다. 소화성궤양, 위선암, 위림프종등의소화기계질환, 심혈관질환, 레이노병, 편두통, 파킨슨병, ITP, 기관지확장증, 만성두드러기등여러질환의원인인자로알려져있으며 ) 특히소아에감염된경우상부위장관질환을많이일으켜소화불량, 오심, 구토, 복통등의비특이적증상을나타낸다. 진단방법으로상부내시경을이용한위점막조직검사로 urease의활성을평가하는검사법 (rapid urease test, CLO test), 균배양검사, 중합효소연쇄반응법으로 H. pylori DA를검사하여진단하는방법이있고, 비침습적인방법으로는 H. pylori에대한혈청 IgG 항체를검출하는 ELISA법, 요소날숨검사, 대변항원검사등이있다. 본연구에서도요소날숨검사와대변항원검사를이용하여 H. pyloi 감염을진단하였다. 최근연구들에의하 면요소날숨검사의민감도는 0 00%, 특이도는 00% 에이르고, 대변항원검사의경우에도민감도는 0 00%, 특이도는 % 를보고한다 ). H. pylori 치료방침은 amoxicillin (일 0 mg/kg에서 g을 회경구투여 ), clarithromycin (일 mg/kg에서 g을 회경구투여 ), pantoprazole (일 mg/kg에서 0 mg을 회경구투여 ) 제요법으로 주간치료가권고되고있으며 ) 본연구에서도동일한방법으로박멸요법을시행하였다. 국내성인에서 H. pylori 감염의유병율은 0 0% 정도로매우높아개발도상국형이나, 과거 0여년간비약적인경제발전에기인하여요즈음소아청소년에서의유병율은낮다. 한연구에따르면국내소아의 H. pylori 혈청학적양성율은 세이하에서 %, 초등학교 학년의경우 %, 학년 %, 학년 %, 중학교 학년 % 이며중학교 학년에서는 % 소견을보였다 ). 본연구에서는 명의만성 ITP 환아중 명에서 H. pylori 양성소견을보여 % 의유병율을보였는데이는한국정상소아의유병율에비해높은수치는아니었다. 최근성인에서만성 ITP환자들의 H. pylori 유병율과 H. pylori 박멸이만성 ITP의경과에미치는효과에관한연구가활발히진행되고있다. Gasbarrini 등 ) 은 H. pylori 양성소견을보이는 명의환자들이박멸요법을받은후모두혈소판수치가회복되었음을 년최초로보고하였다. 이후 Emilia 등 ) 은 0명의만성 ITP 환자중에서 명 (.%) 에서 H. pylori 양성소견을보였으며이중박멸요법이성공한 명중 명 (0%) 에서혈소판수치가회복되었음을보고하였다. 일본의한대단위연구에서도 0명의 H. pylori 양성인만성 ITP 환자들에서박멸요법시행후 % 에서혈소판수치가회복되었음을보고한바있다 ). 반면에박멸요법에성공한만성 ITP 환자들중에서혈소판수치가회복된경우는아무도없었다는보고도있다,0). 하지만, 일본, 이탈리아, 스페인을중심으로한대부분의연구에서만성 ITP 환자에서 H. pylori 박멸요법후 % % 에서
박선주ㆍ백희조ㆍ이시운등 혈소판수치가증가했음을보고하고있어,-), 일본과이탈리아에서는성인의경우 H. pylori 박멸요법이만성 ITP의효과적인치료로자리잡고있다. 국내에서도 H. pylori 박멸요법후혈소판수치가회복되었던 세남자환자에대한증례보고가있으며 ), 성인만성 ITP에서면역억제치료와 H. pylori 박멸요법을병행한경우 H. pylori 박멸요법만을시행한경우보다혈소판수치회복이더효과적이었다는보고가있다 ). 하지만, 보고된여러연구들에서 H. pylori 박멸요법전에여러가지치료들이선행되었으며, 혈소판수치의회복이선행되었던치료들의효과임을배제할수있을만큼의시간적간격을두지않고연구들이시행되었었다는점, 그리고다양한인종들에서다소소규모연구들만이이루어졌다는점들이한계점으로지적되어진다. 소아의만성 ITP 치료에 H. pylori 박멸요법이미치는효과에관한연구는많지않고대개소규모연구이다. Taiwan의연구가첫보고인데, 명의소아만성 ITP 환자중 명 (%) 에서 H. pylori 양성소견을보였고, H. pylori 박멸요법을시행한결과 명 (%) 에서혈소판수치가회복됨을보고하였다 ). 일본의한연구에서 0명의소아만성 IPT 환자들중 명에서 H. pylori가양성이었고박멸요법을시행후 명에서 년이상완전반응을보인다고보고하였다 ). 이후네덜란드의 명의만성 ITP 환아들을대상으로한전향적연구에서 H. pylori 양성소견을보인 명 (.%) 의환자들이박멸요법을시행한후모두혈소판호전소견을보였음을보고한바가있다 ). 반면, Bisogno 등은 명의소아만성 ITP 환자들중 명 (%) 에서 H. pylori 양성소견을보여박멸요법을시행하였고이중 명에서혈소판수치의호전소견을보였으나 명이재발하였고, H. pylori 음성소견을보였던 명의환자들중 명에서자발적호전소견을보여 H. pylori가소아만성 ITP에영향을미친다고결론내릴수는없다고보고하였다 ). 또한, 이란의한연구에서도 명의만성 ITP 환자들중 명에서 H. pylori 양성이었고박멸요법후에도혈소판수치에상승은보이지않았다 ). 본연구에서도 H. pylori 박멸요법을시행받았던두명의환자에서혈소판의수치회복은관찰되지않았으며, H. pylori 양성소견을보였지만박멸요법을시행하지않았던 세환자의혈소판수치가스스로회복됨을관찰할수있었다. 이러한연구들간의결과차이는소아와성인간의질병의기전, 임상적경과, H. pylori 감염율등의차이, 각지역별, 인종별숙주의유전적요인과 H. pylori 종류의차이에서기인하는것으로추측되어진다 ). 이러한연구에정확한의미를부여하기위해서는 H. pylori 박멸요법의효과군에서만성 ITP의자연치유된경우를배제하기위해연구에포함되는만성 ITP는혈소판감소가 개월이아니라, 최소 년이상지속되는질환으로정의하는것이타당하리라생각된다. 또한, 혈소판수치의회복이일시적인혈소판수치의변동에의한결과일가능성을배제하기위하여좀더장기간의추적관찰이필요하며, 일시적인혈소판수치의변동과실제적인치유의혼동을최소화하기위해서혈소판감소증을 0,000/μL 이하로정의하는것보다 00,000/μL 이하로정의하는것이타당하리라생각된다. 현재까지 H. pylori가 ITP를유발시키는기전은불명확하다. 유력한가설로는 H. pylori 항원이혈소판항원과유사한형태를지닌다는분자모방 (molecular mimicry) 가설이다. Takahashi 등 ) 이 H. pylori 양성 ITP환자 명과 H. pylori 음성 ITP환자 명에서 platelet associated IgG이 H. pylori의항원인 CagA와상호작용할수있다고하였고, ranceschi 등 ) 은 H. pylori 박멸요법에반응이있는 명의환자들에게서 anti-caga 항체가사라졌으나, 반응을보이지않았던 ITP 환자에서는 anti-caga 항체가관찰되었다고보고하였다. 이러한결과로 H. pylori CagA 항원과혈소판항원간의유사성이 ITP환자의자가면역을야기할수
소아만성특발성혈소판감소증에서 Helicobacter pylori 감염 있다는추론할수있다. 하지만, H. pylori의 CagA 의항원성은지역적다양성을가져일본에서는대부분표현되지만서양에서는표현되는경우가훨씬적다 ). 한편 H. pylori 종류에따라서는 anti-h. pylori IgG와 von Willebrand factor (vwf) 를세포막에가지고있어 vwf와혈소판의 glycoprotein b 그리고 anti-h. pylori IgG와혈소판 IgG receptor (cγ RIIA) 간의상호작용으로혈소판응집을일으킴으로써 ITP를유발한다는주장도있다 ). 또한숙주의유전적인자 (HLA class II) 와 H. pylori의 strains이모두중요한역할을할것이라는가설도있다. H. pylori 양성인 ITP 환자에서 HLA-DRB*0의빈도가낮고, HLA- DRB*, HLA-DRB*, and HLA-DQB*0가높은빈도를보였고 0), H. pylori의 CagA 유전자의빈도와 caga, vacas, 그리고 icea 유전자의공동발현 (triple positive strains) 의빈도가유의하게높았음을보고한연구가있다 ). 결론적으로본연구에서만성 ITP 환아의 H. pylori 유병율은정상소아의유병율에비해높지않았다. 그리고비록본연구가소규모단위로이루어지기는하였지만, H. pylori 박멸요법은효과적이지않았다. 하지만최근 H. pylori 박멸요법의효과에관한많은연구가발표되고있으므로소아만성 ITP에서 H. pylori 의정확한역할을밝히기위하여좀더대단위규모의연구가필요하리라사료된다. 남대학교병원소아청소년과에서만성 ITP로진단된 명의환자들을대상으로전향적연구를시행하였다. H. pylori 감염여부는 H. pylori 대변항원검사 (H. pylori stool antigen, HpSA) 와요소날숨검사 (urea breath test) 를이용하여검사하였다. 결과 : 명의만성 ITP 환자들에게 H. pylori 감염에대한검사가시행되었으며, 남아는 명, 여아는 명이고, 진단시연령의중앙값은 세 ( 범위 : 세 ) 였다. 진단시혈소판수치의중앙값은,000/μL (,000 0,000/μL), H. pylori감염에대한검사시행시혈소판수치는,000/ul (,000-,000/μL) 였다. 만성 ITP의유병기간의중앙값은 개월 (0 개월) 이었다. 명의환아 (.0%) 가 H. pylori 감염으로진단되었으며, 그중 H. pylori 대변항원검사에서양성을보였던두명의환자 (UP, UP) 에서박멸요법이시행되었다. 하지만박멸요법후 년이넘는추적관찰기간동안두환아모두혈소판수의증가는관찰되지않았으며요소날숨검사에서양성소견을보였으나박멸요법을시행하지않았던 세여아환아에서스스로혈소판수치가회복됨을관찰할수있었다. 결론 : 본연구에서소아만성 ITP 환자의 H. pylori 유병율은정상소아의유병율에비해높지않았으며, H. pylori 박멸요법은효과적이지않았다. 소아만성 ITP에서 H. pylori의정확한역할을밝히기위하여는전국규모의전향적다기관연구가필요하다. 요 약 참고문헌 목적 : 성인의만성 ITP 환자에서 H. pylori 박멸요법의효과에관한많은연구들이발표되고있다. 그러나소아의만성 ITP와 H. pylori의상관관계에대한연구는거의없는실정이며특히국내에서는보고된바가없다. 본연구는소아만성 ITP환자들에있어 H. pylori 유병율과 H. pylori 박멸요법의효과를조사함을목적으로하였다. 방법 : 00년 월부터 00년 월까지화순전. Seo JK. Helicobacter pylori infection in children. Korean J Pediatr Gastroenterol utr ;:-. Claeys D, aller G, Appelmelk BJ, eqrini R, Kirchner. The gastric H, K ATPase is a major autoantigen in chronic Helicobacter pylori gastritis with body mucosa atrophy. Gastroenterology ;:0-. Zentilin P, Savarino V, Garnero A, Accardo S, Seriolo B. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for disease severity in rheumatoid arthritis? Gastroenterology ;:0-
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