대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 2009 증례 09-142 성인에서진단된 PFAPA 증후군 1 예 동아대학교의과대학내과학교실 김상옥 형건덕 한지선 김병근 김하연 정원태 이성원 A case of periodic fever, aphthous ulcers, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome in an adult Sang Ock Kim, M.D., Chien Ter Hsing, M.D., Ji Sun Han, M.D., Byung Geun Kim, M.D., Ha Yeon Kim, M.D., Won Tae Chung, M.D., and Sung Won Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea In 1987, Marshall et al. described a new periodic fever that was later named periodic fever, aphthous ulcers, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Other periodic fever diseases, such as recurrent tonsillitis, a number of infectious diseases, juvenile idiopathic arthritis, Behcet s disease, cyclic neutropenia, familial Mediterranean fever (FMF), familial Hibernian fever (FHF), and hyperglobulinema D syndrome must be excluded as diagnoses. The diagnostic criteria were proposed in 1989 and modified 10 years later. Adult onset PFAPA syndrome has rarely been reported and has not been reported in Korea. We diagnosed PFAPA syndrome with characteristic clinical findings in a 50-year-old man, who showed good response to steroid therapy. (Korean J Med 77:S1332-S1336, 2009) Key Words: PFAPA syndrome; Marshall s syndrome; Periodic disease; Rare disease 서론 PFAPA증후군은 1987년에 Marshall 등이처음으로보고한것으로주기적인발열과함께아프타성궤양, 후두염, 경부림프절염을특징으로한다 1,2). 주로 5세이하의어린이에게서나타나고, 평균 4~6주주기로 4~5일동안의갑작스런고열 (39.4~40 ) 소견을보인다. 아직그기전이정확히규명되진않았지만, 여러연구에따르면감염성질환보다는염증성또는면역학적질환으로의심되고있다 3,4). 일반적으로스테로이드치료에반응이좋은것으로알려져있으나반복적인증상의발생은막지못하는것으로되어있고 5), 몇몇연구에 서시메티딘 (cimetidine) 6) 이나편도절제술 7) 등의치료가효과를보였다는보고가있다. 최근에는성인에있어서도이러한설명하기힘든재발성주기적발열을 PFAPA증후군으로진단한예들이보고되고있다 3). 하지만아직국내에서는이러한증후군의임상예가보고된적이없어, 본원에서경험한성인 PFAPA증후군의임상예를보고하고자한다. 증례환자 : 50세남자주소 : 주기성을갖는고열 Received: 2009. 5. 20 Accepted: 2009. 7. 23 Correspondence to Sung Won Lee, M.D., Department of Rheumatology, Internal Medicine, Dong-A Universitiy College of Medicine, 1 3-ga, Dongdaesin-dong, Seo-gu, Busan 602-715, Korea E-mail: leesw@dau.ac.kr - S 1332 -
- Sang Ock Kim, et al. PFAPA syndrome in adult - 현병력 : 평소특이질환없이건강히지내던환자는내원 3년전부터약 40여일주기로 40 정도의고열과함께근육통, 목이아픈증상이동반되어왔으며, 발열양상은주로 37 정도로시작되어 40 까지심한발열이후일주일정도후에서서히해열되는양상을보였다. 증상초기에환자는특별한치료없이지내다고열 (40 ) 과근육통이심할경우응급실방문하여수액치료및비스테로이드성항염증제 (NSAID) 를처방받아복용하였으나일시적인호전이후다시고열이나타나는증상이반복되었다. 이런반복적인목의통증및구강내통증을동반한궤양소견이수차례동반되었고, 내원 7일전다시발열이시작되고 3일전부터고열과함께근육통이동반되어본원응급실로내원하였다. 과거력 : 특이소견없음. 가족력 : 특이소견없음. 직업력 : 고등학교교사신체검사소견 : 내원당시혈압 110/70 mmhg, 맥박 80회 /min, 호흡수 20회 /min, 체온 36.5 였고, 의식은명료하였으며, 내원시에는특별한병색을보이지않았다. 혀와입술은다소건조해보였고, 구강내궤양소견과함께양쪽편도의발적및부종소견이관찰되었다. 피부긴장도는정상이었으며특별한병변도보이지않았다. 경정맥확장이나경부림 프절비대소견은없었으며, 심음및호흡음도정상적이었다. 간, 비종대소견없었으며, 압통및반동압통도없었다. 검사소견 : 내원시시행한일반혈액검사에서백혈구 8,640/uL, 혈색소 13.3 g/dl, 혈소판 171,000/uL이었다. 간기능검사에서알부민 4.0 g/dl, 총빌리루빈 0.7 mg/dl, 직접빌리루빈 0.3 mg/dl, AST 45 IU/L, ALT 47 IU/L, ALP 316 IU/L 이었으며, 신기능검사에서 BUN 14 mg/dl, creatinine 0.9 mg/dl 이었다. C-반응단백은 4.66 mg/dl, 혈장내보체는 C3 108 mg/dl, C4 49 mg/dl, CH50 40 /ml, 혈중 ferritin은 211.99 ng/ml, 면역혈청검사에서항핵항체 (antinuclear antibodies), 류마티스인자 (rheumatoid factor), 항ds-DNA항체 (anti-dsdna Ab) 는정상, 혈중인터페론감마측정법 (QuantiFERON-TB Gold assay) 과 HLA B27은양성소견보였으며, HLA B51은음성이었다. 면역글로불린 G, A, M, D, E에대한검사에서도모두정상범위, Cold agglutinin test, mycoplasma Ab, Widal test, Chlamydia, Legionella, Rickettsia, Leptospira, Korean virus, CMV Ig M, EBV VCA IgM, adenovirus IgM, anti-hiv, 혈액및객담세균배양검사, 결핵균 PCR 검사등의감염성질환에대한검사도음성이었으며, 종양표지자검사, 혈청전해질검사, 소변검사에서도이상소견이없었다 ( 표 1). 방사선학적검사소견 : 흉부단순쵤영검사에서우상엽 Table 1. Laboratory findings of the patient RF 5.7 IU/mL (0~18) Widal test Ferritin 211.99 ng/ml (22~275) Chlamydia Ig G 1,270.3 mg/dl (700~1,600) cold agglutinin test Ig A 148.8 mg/dl (70~400) S. pneumoniae Ig M 163.2 mg/dl (40~230) Legionella Ig D 2.69 mg/dl (0.48~4.10) Rickettsia Ig E 72.3 ku/l (0~200) Korean virus C3 108 mg/dl (86~160) Leptospira C4 49 mg/dl (17~43) CRP 4.66 mg/dl (0 0.5) ANA quantiferon Tb gold + Anti ds DNA Ab 15.3 WHO U/mL (0~92.6) Tb PCR HLA B27 + CMV IgG/IgM +/ HLA B51 EBV IgG/IgM/EBNA +/ /+ AFP 2.30 (0~15) adenovirus IgG/IgM / CEA 1.94 (0~8) anti HIV PSA 1.23 (0~4) CA19 9 18.56 (0~37) ( ), Normal range shown in parenthesis. RF, rheumatoid factor; Ig, immunoglobulin; C, complement; ANA, antinuclear antibodies; DNA, deoxyribonucleic acid; HLA, human leukocyte antigen; AFP, alpha-fetoprotein; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA. prostate-specific antigen; CA, cancer antigen; CRP, C-reactive protein; Tb, tuberculosis; CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein-Barr virus; EBNA, Epstein-Barr nuclear antigen. - S 1333 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 2009 - Figure 1. Fever pattern with accompanying symptoms. 폐야에섬유화된반흔이남아있어비활동성결핵병변 ( 과거결핵 ) 을시사하였으며, 복부및골반컴퓨터단층촬영검사에서는특이소견관찰되지않았다. 치료및경과 : 환자는내원당시에는고열이동반되어있지않았으나, 3년전부터지금까지주기적으로재발하는양상의고열의원인을찾기위한검사들이시행되었다. 체액검사및영상검사에서감염성질환의가능성은없어보였고, 이비인후과검사에서현재호전된양상을보이는만성편도염소견이확인되었으나인후도말검사소견에서균은동정되지않았다. 구강내재발성궤양소견이최근두차례에걸쳐발열과동반되어있었으나, 이전에도가끔구강궤양소견이있었다고하며, 당시에는발열주기와항상일치하지는않았다고하였다. 과거피부질환이나성기주변궤양은없었으며, 내원당시에도특이소견은관찰되지않았다. 과거에발열이있을때치료받았던다른병원기록에서경부림프절염이동반되어있었던것이확인되었으나, 본원내원시신체검사소견에서는특이소견없었으며, 환자역시그러한증상이항상동반되지는않았다고하였다 ( 그림 1). 안과검사에서도이상소견이관찰되지않았고, 페설지검사 (pathergy test) 도음성이었으며관절염소견도없었다. 환자는입원기간동안추가적인증상없어특별한치료없이진단적검사만시행후퇴원하였고, 외래를통한경과관찰중주기적으로열이나고목이아픈증상이다시보여 PFAPA증후군의심하에프레드니솔론 ( 하루 60 mg 1회복용 ) 을처방하였고, 이후환자는증상이호전되었으며외래에서지속적으로경과를관찰중이다. 고 1948년 Raimann 이처음으로원인을알수없는주기적으로반복되는증상들을보이는질환군들에대해 주기성질환 (periodic disease) 라는용어를사용하였고 8), 그이후이런주기성질환에대한보고가이어졌다. 1987년 Marshall 등은아프타성궤양, 인두염, 경부림프절염을동반하는주기성발열을특징으로하는하나의증후군을보고하였고 1), Marshall s syndrome이라고알려진이증후군은이후 PFAPA (periodic fever, aphthous ulcer, pharyngitis, cervical adenitis) 증후군이라고개정되었으며 2), 이후임상적인진단기준들이제시되었다 ( 표 2) 9). 주로 5세이하의소아에게서특별한감염성증거없이발생하는주기적인발열과아프타성궤양, 인두염, 편도선염등이동시에나타나는특징을보인다. 발열은주로 4~6 주주기로 4~5일간 39.4~40 까지상승하는 spiking fever 패턴을보인다. 증상이없는기간동안은특별한이상소견없 Table 2. Diagnostic criteria for PFAPA syndrome 9) Monthly fever - cyclic fever in any age group Exudative tonsillitis + negative throat culture Cervical lymphadenitis Possibly aphthous stomatitis Completely asymptomatic interval between episodes Rapid response to a single dose of corticosteroids (60 mg prednisone) Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135:98-101, with permission. 찰 - S 1334 -
- 김상옥외 6 인. 성인 PFAPA 증후군 - 이정상적인생활을하며, 성장발달장애가동반되는경우는없다. 이증후군은주기적인발열을특징으로하는다른질환들과의감별이필요하다. 소아특발성관절염 (juvenile idiopathic arthritis) 10), 베체트씨병 11), 주기성호중구감소증 12), 가족성지중해열 (familial Mediterranean fever, FMF) 13,14), TRAPS (Tumor necrosis factor Receptor superfamily 1A-Associated Periodic Syndrome) 15), 고면역글로불린혈증 (hyperglobulinemia D syndrome, HIDS) 16) 등이주요감별질환들이다 17). 본증례의경우환자는약 40일을주기로반복적으로고열이발생하였으며, 발열기간은약 7일정도로, 고열시 NSAID에반응이없으며, 특별한치료없이자연적으로증상이호전되는양상을주소로내원하였다. 50세남성으로관절염증상등은동반되지않았으며, 피부과나안과검사에서도특이소견을보이지않았고, 발열당시타병원에서시행하였던일반혈액검사소견기록에서도백혈구감소소견은관찰되지않아특발성관절염이나, 베체트씨병, 주기성호중구감소증은배제되었다. 환자는주기적으로목이따끔거리는증상으로이비인후과검사를시행하여만성편도선염으로진단되었으며, 당시에는호전되고있는양상을보였다. 병력조사에서환자는발열이있을때마다편도선염이있었다고하였고, 병변부위도말검사에서균은동정되지않았으며특별한치료없이자연적으로호전되는양상을보였다. 편도선염은주기적인발열이있을때함께동반되는양상이었으며, 균동정이되지않은점으로보아재발성편도선염과는차이가있었다. 환자의가족력에서비슷한증상을보인가족들은없었으며, 피부발진, 복통등의임상증상역시동반되지않았다. 안과검사에서도통증을동반한결막염이나안와부종과같은소견은보이지않았다. 이는일반적으로알려진주기성발열을특징으로하는유전적질환들인가족성지중해열이나 TRAPS 에서보이는임상양상들과는차이가있었다. 또한환자의혈액검사에서면역글로불린 D와면역글로불린 A는정상소견을보여고면역글로불린혈증도배제가가능하였다. 환자는불명열진단하에류마티스질환에대한검사를시행후퇴원하였고, 퇴원시특별한약물처방은하지않았다. 검사결과이상수치를보이는것은없었으며, 주기적으로외래에서경과를관찰하는동안환자는고열과근육통이동반되는증상이반복되어스테로이드 60 mg (1 mg/kg) 을처방하였다. 환자는약물복용후두시간만에고열이조절되고, 증상이빠르게호전되는양상을보여 PFAPA 증후군의임상소견과일치함을확인하였다. 이증후군의원인은아직명확히밝혀지지는않았지만면 역기능의조절장애와관련되어있을것으로보인다. 실제로이증후군은초기에소아에서많이보고되었기때문에소아기의면역기능미성숙이본증후군을유발하게되고, 성인이 되면서면역체계의성숙과함께면역반응들이조절되게되면증상이사라지게된다는가설이있다. 하지만성인의경우에서도그빈도가높지는않지만 PFAPA증후군의임상예가보고되고있어, 성인에서도알수없는면역기능조절능력의장애가이러한증상들을유발할것으로생각되며, 따라서이증후군의진단기준에연령을제한하지않고있다 9). 그러므로성인에서도설명하지못하는주기적인재발성발열시본증후군을의심해야한다. 실제로몇몇연구에따르면, 고열이나타나는기간동안 INF-γ, TNF-α, IL-6, IL-1γ, IL- 12p70 등의염증성싸이토카인의수치가증가되어있고, 가족이나주변에접촉이잦은사람들에게선증상이나타나지않고, 항생제로고열이조절되지않으며, 계절적영향이없고, 수년간에걸쳐반복적인주기를갖는것으로보아감염성질환보다는면역반응성질환으로생각되고있다 3,4). 특히 helper T세포의싸이토카인분비와연관성있을것으로알려져있다. Padeh 등 3) 은성인 PFAPA증후군에서소아와의임상증상의차이를비교하여아프타성궤양이나오한증상이소아에서더많고, 근육통이나관절통을동반하는경우는성인에서더많음을보고하였다 ( 표 3). 본예에서도환자는근육통을호소하였고, 스테로이드치료이후증상이호전이되 Table 3. Comparison of the clinical presentation in adults (n=15) and children with PFAPA (n=320) 3) Adults with PFAPA % (n) Children with PFAPA % (n) Fever 100 (15) 100 (320) Exudative tonsillitis 100 (15) 100 (320) Malaise 100 (15) 100 (320) Cervical adenopathy 100 (15) 100 (320) Aphthae 40 (6) 68 (217) * Arthralgia or myalgia 40 (6) 11 (35) * Abdominal pain 20 (3) 18 (57) Headache 20 (3) 18 (57) Chills 13 (2) 60 (192) * * Significantly different by chi-square (<0.05). Adapted from Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adult. IMAJ 2008;10:358-360, with permission. - S 1335 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, Suppl. 5, 2009 - 었다. 현재까지알려진치료방법으로는스테로이드복용이급성발열에있어매우효과적인것으로알려져있으나, 그재발을막을수는없는것으로알려져있다 3,5). 그외에도 cimetidine 6) 이나편도절제술 7) 이효과적이라는보고도있으나, 아직그결과가모두좋은것이아니기때문에적극적으로추천되고있지는않다. 본환자는특별히싸이토카인에대한정밀검사를시행하지는않았으나, 임상적으로 PFAPA 증후군이강력히의심되어스테로이드를처방하였고, 환자는좋은치료반응을보였다. 발열을보이는주기가길수록증상이자연치료되는데까지걸리는시간이더오래걸린다는보고들이있고, 길게는약 17년간증상이계속반복되는경우가있었다 5,17). 본예에서는환자가성인기에처음증상이발생하여약 3년간증상의지속성을보이고있는상태이므로, 향후지속적인경과관찰을통해스테로이드치료가병의기간을단축시키는데효과적일수도있는지, 성인에서발생한 PFAPA증후군의경과가어떻게되는지에대한중요한임상자료가될것으로생각된다. 요 PFAPA증후군은주기적인발열을특징으로하는질환군으로면역학적조절이상이그원인으로생각되어지고있고, 소아에서주로보고되고있으나성인에서도원인을알수없는주기적인발열소견이보일때의심해보아야할질환이다. 이에저저들은성인에서발생한 PFAPA증후군을진단하고치료에반응을보인 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : PFAPA 증후군, 마셜증후군, 주기성발열 REFERENCES 1) Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 110:43-46, 1987 2) Marshall GS, Edwards KM, Lawton AR. PFAPA syndrome. Pediatr Infect Dis J 8:658-659, 1989 3) Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 10:358-360, 2008 4) Stojanov S, Hofmann F, Kery A, Renner ED, Hart D, Lohse P, Huss K, Fraunberger P, Malley JD, Zellerer S, Albert MH, Belohradsky BH. Cytokine profile in PFAPA syndrome suggests continuos inflammation and reduced anti-inflammatory response. Eur Cytokine Netw 17:90-97, 2006 5) Thomas KT, Feder HM, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 135:15-21, 1999 6) Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 11:318-321, 1992 7) Abramson JS, Givner LB, Thompson JN. Possible role of tonsilectomy and denoidectomyu in children with recurrent fever and tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 8:119-120, 1989 8) Raimann HA. Periodic disease: a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. J Am Med Assoc 136:239-244, 1948 9) Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P, Migdal A, Pras M, Passwell JH. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 135:98-101, 1999 10) Condemi JJ. The autoimmune disease. JAMA 258:2920-2929, 1987 11) Chajek T, Fainaru M. Behcet s disease: repoer of 41 cases and a review of the literature. Medicine 54:179-196, 1975 12) Long SS. Distinguishing among prolonged, recurrent and periodic fever syndromes: approach of a pediatric infectious disease subspecialist. Pediatr Clin North Am 52:811-835, 2005 13) Sohar E, Gafhi J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever: a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 43:227-253, 1967 14) Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 351:659-664, 1998 15) Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, Singh HK, Wong K, McDermott EM, Dean J, Powell RJ, Kastner DL. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine 81:349-368, 2002 16) Drenth JP, Haagsma CJ, van der Meer JW. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: the clinical spectrum in a series of 50 patients. Medicine 73:133-144, 1994 17) Lierl M. Periodic fever syndrome: a diagnostic challenge for the allergist. Allergy 62:1349-1358, 2007 18) Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 91:981-984, 2006 - S 1336 -