대한소아신장학회지제 15 권제 2 호 2011년 원저 http://dx.doi.org/10.3339/jkspn.2011.15.2.146 1) 일차성단일증상성야뇨증환아에서소변내로의요칼슘배설에대한연구 인제의대부산백병원소아청소년과, 경북의대소아청소년과영남의대소아청소년과, 대한소아배뇨장애야뇨증학회 정우영ㆍ조민현ㆍ박용훈 ㆍ대한소아배뇨장애야뇨증학회 = Abstract = Urinary Calcium Excretion in Children with Primary Monosymptomatic Nocturnal Enuresis Woo Yeong Chung, M.D., Min Hyun Cho, M.D., Yong Hoon Park, M.D. and The Korean Children s Continence and Enuresis Society Department of Pediatrics, Busan Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, Busan, Korea, Department of Pediatrics, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea, Department of Pediatrics, Yeung Nam University, College of Medicine, Daegu, Korea The Korean Children s Continence and Enuresis Society Purpose : Hypercalciuria has been suggested to be involved in the pathogenesis of nocturnal enuresis associated with polyuria. We have measured the amount of calcium excretion in the urine from children with monosymptomatic nocturnal enuresis and studied the association with enuresis. Methods : Thirty-six children (20 males and 16 females, age 5 to 15.6 years) presenting with monosymptomatic nocturnal enuresis were recruited for this study. Results : Among 36 patients, 6 patients had hypercalciuria, providing a 16.7% frequency. The mean Ca/Cr ratio of hypercalciuria group showed 0.23± 0.10 on daytime, and 0.33± 0.10 on nighttime showing higher values in nighttime, but it was not statistically significant. Average 24 hour calcium excretion was 8.95 mg/kg. Night/day time urine volume ratio in hypercalciuria group was 0.87± 0.20, and that in normocalciuria group was 0.81± 0.33, also showing no difference. Daytime Ca/Cr ratio and nighttime Ca/Cr ratio from all enuresis patients showed a significant correlation (P=0.0001). However, Ca/Cr ratio between daytime and nighttime urine volume had no significant correlation, respectively (daytime P=0.08; nighttime P=0.07). Also, daytime and nighttime Na concentration, urea concentration, and osmolality also had no significant correlation with urine Ca/Cr ratio, respectively. Conclusion: Hypercalciuria shown in some of enuresis patients is not directly caused by primary monosymptomatic nocturnal enuresis. (J Korean Soc Pediatr Nephrol 2011;15: 146-153) Key Words : Children, Primary monosymptomatic nocturnal enuresis, Hypercalciuria 접수 : 2011년 7월 27 일, 수정 : 2011년 8월 24 일, 승인 : 2011년 8월 31일책임저자 : 정우영, 부산시부산진구개금동 633-165 인제의대부산백병원소아청소년과 Tel : 051)890-6280 Fax : 051)895-7785 E-mail : chungwy@chol.com - 146 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 2 호 2011년 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/bync/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 서 론 대상및방법 야뇨증이란배뇨조절이가능한연령에서야간에 소변을가리지못하는경우를말한다. 발병양상과 증세에따라일차성과이차성으로분류하며동반되 는주간증상유무에따라단일증상성과다증상성으 로분류한다. 야간에만소변을가리지못하는증상만 을보이는경우를단일증상성야뇨증이라하며, 주간 에빈뇨, 절박뇨, 요실금혹은주간야뇨증등의증상 을동반하는경우를다증상성야뇨증으로분류한다 [1]. 소아에서의야뇨증은비교적흔한질환으로 5세 소아의경우 15-20%, 10세에서는 10%, 15세에 서는약 3% 로나이가증가함에따라감소하는데아 동이성숙함에따라매년 14-15% 정도의자연치 료가이루어진다고보고되어있다[2]. 야뇨증의병 인론으로는야간다뇨증, 수면중각성장애, 방광기 능의장애, 유전적요인, 정신심리학적요인그리고 신장의여러가지문제등복합적인요인들이관여하 며, 야뇨증환자의실제치료에있어서도다양한약 제에대해각기다른치료반응들이보고되어있다 [3, 4]. 야간다뇨증과주간요실금을가진아동에서특발 성고칼슘뇨증이원인적요인의하나로관여할수있 다는보고가있으며 [5-8], 일부연구자들은야뇨증 을가진아동들을진단함에있어서소변내로의칼슘 배설의정도를측정할것을권유하였다 [5]. 그러나 다른연구자들은야뇨증과소변내로의칼슘배설사 이에의미있는연관성을입증하지못했다 [6, 9]. 이에저자들은단일증상성야뇨증을가진환아들 을대상으로소변내로의칼슘배설을측정하여야뇨 증과의관련성을조사하였다. 1. 연구대상 단일증상성일차성야뇨증으로처음진단받은 5 세이상의환자 36 명을대상으로하였다. 이연구에 포함되는아동들에게는본연구의취지에사전동의 를서면상으로구하며자의의사에따라포함시켰 다. 연구인원수는사전에참고문헌 9 의자료에따라, normal control group의 Ca/Cr 농도비의평균이 0.16, 표준편차가 0.11 이라고할때, 환자군의 Ca/ Cr 농도비의평균이 0.21 일것으로고려할경우, 유 의수준 5%, 검정력 80% 를만족하기위한연구대 상자의수는아래의결과와같이군당 하다는자문에의거하였다. 2. 연구방법 α β σ δ 1) 혈장칼슘농도의측정 35명이필요 통상적인방법에따라혈장내칼슘농도를측정하 였다. 2) 소변검사및소변내칼슘의측정 (1) 외래방문시통상적인소변검사를실시하여 소변의이상유무를먼저확인하였다. 이때소변삼 투압, Na, urea 및 Ca/Cr 농도비를동시에측정하 였다. (2) 24시간소변의채집은오전 8시부터 -오후 8 시, 오후 8시부터 - 다음날오전 8시로두번에나 - 147 -
정우영외 3 인 : 일차성단일증상성야뇨증환아에서소변내로의요칼슘배설에대한연구 누어채집한다. 2회로나누어서채집한소변은소변 의양을측정한후, 각각의소변 20-40 ml를이용 하여오스몰농도와 Ca/Cr 농도비를산출하였다. (3) 이후채집된전체소변 ( 주간+ 야간) 을이용하 여배설된전체칼슘량을측정하였다 (mg/kg). 유의수준은 P<0.05 로하였다. 결과 1. 환아의칼슘배설의상태 3) 특발성고칼슘뇨증환자의분석 특발성고칼슘뇨증의정의는야뇨증진단당시에 주간( 오전 8시-오후 8 시) 과야간( 오후 8시-오전 8 시) 으로나누어채집한단회성소변검사상에서칼 슘/ 크레아티닌비가 >0.2 이상이면서 24시간채집 뇨검사상칼슘의배설량이 4 mg/kg 이상인경우 로정의하였다. 칼슘, 비타민 D의복용력이있거나 관련내분비혹은다른질환을기저질환으로가지고 있는경우는제외하였다. 4) 통계분석 연구결과얻어진자료는평균치 ± 표준편차의형태 로표기하였다. 평균치의통계적인유의성은 Student's t-test 를사용하여분석하였으며변수간의 상관성은 Spearman 상관계수로분석하였다. 모든 자료의분석은 MediCalc (MediCalc Software, ver 11.02, Belgium) 를이용하였으며, 통계적인검증의 36 명의야뇨증환자중에서특발성고칼슘뇨증에 해당하는경우는 6명으로 16.7% 의빈도를보였다. 특발성고칼슘뇨증을나타낸환자군의특성과칼슘 배설량은 Table 1 과같다. 고칼슘뇨를나타낸환자 군에서의단회뇨를이용한칼슘/ 크레아티닌비는주 간뇨검사에서는 0.23± 0.10, 야간뇨검사에서는 0.33± 0.10 로야간뇨에서높았으나, 통계적인유의 성은없었다. 24시간뇨검사상의평균칼슘배설량 은체중(kg) 당 8.95 mg 이었다. 혈청칼슘농도는고칼슘뇨군에서 9.80± 0.20, 정상칼슘뇨군에서 9.65± 0.29로양군사이에차이 가없었으며, 야간/ 주간소변량의비도고칼슘뇨군 에서 0.87± 0.20 정상칼슘뇨군에서 0.81± 0.33으 로역시차이가없었다. Table 1. Demographic and Voiding Characteristics in Children with Monosymptomatic Hypercalciuric Nocturnal Enuresis Age at presentation (yrs) Age at diagnosis (yrs) Height (cm) Weight (Kg) Urine volume: day (ml) night (ml) Urine osmolality; day (mosm/kg) night (mosm/kg) N/D diuresis ratio Ca/Cr ratio in spot urine: Day (mg/mg) Night (mg/mg) Ca excretion (mg/kg/24 hr) Plasma Ca level (mg/dl) 7.33± 2.37 6.86± 1.44 116.62± 4.92 22.15± 3.40 625.0± 154.11 590.0± 104.88 856.2± 367.7 766.5± 304.4 0.87± 0.20 0.23± 0.10 0.33± 0.11 8.95± 3.88 9.80± 0.20 Abbreviations : N, night; D, day; vol, volume; ca, calcium; cr, creatinine - 148 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 2 호 2011년 2. 고칼슘뇨군과정상칼슘뇨군의비교 3. 칼슘/ 크레아티닌비와상관성의분석 칼슘배설량을기준으로고칼슘뇨군과정상칼슘 뇨군으로분류하여소변의 소농도등을비교분석한결과는 osmolality, Na 농도, 요 Table 2 와같다. 칼슘/ 크레아티닌비, 체중 kg 당전체칼슘배설량을 제외하고는양군사이에유의한차이는없었다. 전체야뇨증환자를대상으로주간과야간뇨에서 단회소변을이용한칼슘/ 크레아티닌비는유의한 상관관계를나타내었다 (Fig. 1). 그러나주간이나 야간뇨에서각각의해당기간동안의소변량과칼슘 / 크레아티닌비사이에는유의한상관관계가없었다 ( 주간 P=0.08; 야간 P=0.07) (Fig. 2, 3). 또한주 간이나야간뇨에서각각의해당기간동안의칼슘 / 크레아티닌비와요중 Na 농도, urea 농도, osmolality 간에도유의한상관관계는없었다. Fig. 1. Calcium to creatinine ratio (mg/mg) of daytime collected urine is plotted against calcium to creatinine of nighttime collected urine. There is a significant linear regression (r=0.801, P=0.0001) between the two variables. Fig. 2. Calcium to creatinine ratio (mg/mg) of daytime collected urine is plotted against daytime collected urine volume. There is no significant correlation (r=0.312, P=0.08) between daytime urine volume and calcium-to-creatinine ratio. Table 2. Comparison of the Urine Volume, Urine Osmolality, and the Amount of Urinary Urea, Na Excretion in 12-hour Collected Urine in Children with Enuresis Variable U Ca/Cr U vol (ml) Uosmolality (mosmo/kg) UNa (meq/l) UUrea (mg/dl) Daytime Nighttime Normal (n=30) Hypercalciuria (n=6) Normal (n=30) Hypercalciuria (n=6) 0.09± 0.08 594.58± 274.64 727.25± 254.52 152.37± 61.33 578.8± 206.64 0.23± 0.10 625.0± 154.11 856.2± 367.74 157.50± 57.66 495.04± 462.26 0.11± 0.07 478.33± 259.22 752.93± 273.57 149.53± 74.04 711.36± 436.44 0.33± 0.11 590.0± 104.88 766.5± 304.36 146.83± 44.29 552.14± 533.09 P=0.0006, P<0.0001 Abbreviations : U, urinary; vol, volume; ca, calcium; cr, creatinine - 149 -
정우영외 3 인 : 일차성단일증상성야뇨증환아에서소변내로의요칼슘배설에대한연구 Fig. 3. Calcium to creatinine ratio (mg/mg) of nighttime collected urine is plotted against nighttime collected urine volume. There is no significant correlation (r=0.316, P=0.07) between nighttime urine volume and calcium-to-creatinine ratio. 고 건강한아동과성인은소변배설량과구성성분에 서뚜렷한일내변동을보이는데야간에는소변양이 주간에비해감소할뿐만아니라배설되는수분, 전 해질그리고삼투성용질의양도감소한다 [10]. 아 동에있어서이런일내변동의변화는 free water 배설을조절하는 찰 arginine vasopressin (AVP) 과 용질분비를조절하는 angiotensin II, aldosterone 등과같은호르몬의일내분비변화에기인한다 [11]. 일차성단일증상성야뇨증은야간에잠자는동안 생성되는소변의양과야간의방광용적 (bladder capacity) 사이에부조화를야기시키면서동시에팽 만된방광의상태에서도각성(awakening) 을유도 해내지못하는병태생리학적기전등다양한요인들 에의해야기되는 heterogenous disorder 이다 [11, 13]. 많은연구자들은이런부조화의원인들 중에서도야간다뇨가핵심적인요인들중의하나이 며, 야간 AVP 생성증가의결핍이중요한역할을담 당하고있다고주장하였다 [12-14]. 야간 AVP 생 성증가의결핍에의한일차성단일증상성야뇨증의 경우에서는 hypo-osmolar polyuria 의양상을나 타낸다 [15]. 그러나야간 AVP 생성증가의결핍이 확인된경우에도일부환자에서는소변의 osmolality 가오히려증가되어있으며, desmopressin 치료에 도반응하지않는다 [14, 15]. Desmopressin 에대 한저항성은야간다뇨의원인이야간 AVP 생성증 가의결핍뿐만이아니라기타복합적인생리학적요 인들이함께관여하기때문일것이라는보고들이있 으며, 요인들로는신세뇨관으로부터의 Na, Ca, 요 소조절장애, 취침전 Na, 단백등과같은높은오스 몰부하를일으키는음식물의섭취, 프로스타글란딘 의일내변동이상등이제기되었다 [15-17]. 일차성단일증상성야뇨증발생에있어서고칼슘 뇨증의역할에대한가능성은오래전부터제기되어 왔다 [6-9, 18]. Pace 등[5] 은야간다뇨증은 ab- sorptive 고칼슘뇨증과관련이있다고보고하였으 며, Aceto [19] 와 Valenti 등[8] 은 desmopressin 저항성야뇨증환자에서칼슘의섭취를제한했을때 야간다뇨와고칼슘뇨증이교정된다고주장하였다. 그러나단일증상성야뇨증환자에서뇨중칼슘배설 량은정상대조군에비해유의한차이가없다는연구 결과들도있다 [6, 9]. Kamperis K 등[6] 은일차성 단일증상성야뇨증환자를대상으로한연구에서소 변내칼슘배설량은야간다뇨와관련이없으며일 내변동도없다고보고하였다. 그러나환자개개인의 경우일중소변으로배설되는칼슘의량은매우큰 편차를보인다고하였다. Neveus 등[9] 은야간다 뇨가증명된야뇨증환아와정상대조군이포함된연 구를통해야뇨증환자군에서주간소변량이유의하 게증가되어있고소변의 osmolality 가감소되어있 는것이외에는양군사이에별다른차이가없다는것 을보고하면서야뇨증환자의진단과정에서소변내 로의칼슘배설을조사하는것은아무런의미가없다 고주장하였다. 이들은많은야뇨증환자에서관찰되 는야간다뇨는 vasopressin 결핍에의한것만은아 니며일부환자는 nocturnal solute diuresis 에기 인한다고하였다. 최근 Raes 등[18] 은전원되어온 야뇨증환자들을대상으로한연구에서 24시간채집 뇨를이용한칼슘배설검사를통해서전체야뇨증 - 150 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 2 호 2011년 환자의 12% 가고칼슘뇨증을보였으며, 하루중무 작위로선택한제한된시간대의소변량만을대상으 로하였을때는 29% 까지빈도가증가한다고보고하 였다. 이들은고칼슘뇨증의정의를단회뇨소변의 Ca/Cr 비가 >0.2 일때로하였다. 더나아가서야뇨증 환자군에서는칼슘배설량과야간그리고 24시간채 집뇨의요량및 osmotic excretion 사이에밀접한 상관관계가있음을보고하였다. 연구자들은야간다 뇨의원인이고칼슘뇨증에의한 ADH에의한신장 농축능의감소에기인하는것은아니며높은섭취량 에따른오스몰부하에기인한다고주장하였다. Dehoorne JL 등[15] 도 desmopressin 에반응하 지않은야뇨증환아들을대상으로한연구에서야간 hyper- osmolar 다뇨의원인은비정상적으로증가 된 osmotic excretion 에의한것이며이는주로음 식물섭취의습관에의한것이라고주장하였다. 본연구에서도 36명의환자중 6명에서고칼슘뇨 증이관찰되어 16.7% 의빈도를나타내었다. 이들을 세분하여보면야간뇨검사에서는 6명모두에서 Ca/ Cr 비가 0.2 를증가하였으나, 주간뇨검사상에서는 3명의환자만이 Ca/Cr 비가 0.2 를넘었다. 그러나 24시간뇨검사에서는 6명의환자모두에서 Ca 배설 량이 4 mg/kg 이상이었다. 전체환자를대상으로 하였을때는야간뇨와주간뇨를비교해보면야간뇨 에서 Ca/Cr 비가 0.33으로주간의 0.23에비해높 았으나양군사이에통계적인유의성은없었다. 또한 고칼슘뇨군과정상칼슘뇨군을비교분석하였을때 도양군사이에는소변의, osmolality, 혈청 Na 농 도, 혈청요소농도등에는큰차이가없었다. 이런연구결과는야뇨증환자의일부에서관찰되 는고칼슘뇨증이야간다뇨에의한일차성단일증상 성야뇨증의직접적인원인이아닌음식섭취등에의 한것이라는최근의 Raes 등, Dehoorne 등의연구 결과와일치한다. 그러나야뇨증환자에서고칼슘뇨 증의원인적요인을명확하게규명하기에는본연구 만으로는한계가있다. 이를위해서는환자의나이와 성별을일치시킨대조군연구가필요하며, 음식물섭 취습관및마시는물의양그리고특히취침전 osmotic load 를초래할수있는음식물의섭취유무 등에대한면밀한조사가동반되어야한다. 또한연 구대상환자의수를증대시킬필요가있다. 실제고 칼슘뇨증의정의에대한많은연구들이있으며다양 한의견들이제시되고있다. 아직국내에서는고칼슘 뇨증의적절한정의는없는실정이다. 따라서대규모 의협연연구를통한소아및청소년을대상으로하는 소변내로의칼슘배설에대한연구도진행되어야할 것으로생각한다. 요 목적 : 야간다뇨증과요실금을가진아동에서고 칼슘뇨증이원인적요인의하나로관여할수있다는 보고가있으며, 일부연구자들은야뇨증을가진아동 들을진단함에있어서소변내로의칼슘배설의정도 를측정할것을권유하였다. 그러나다른연구자들은 야뇨증과소변내로의칼슘배설사이에의미있는연 관성을입증하지못했다. 이에저자들은일차성단일 증상성야뇨증을가진환아들을대상으로소변내로 의칼슘배설을측정하여야뇨증과의관련성을조사 하였다. 자 약 방법 : 야뇨증으로처음진단받은 5세이상의환 36 명을대상으로하였다. 혈장칼슘농도를측정 하였으며, 단회뇨를이용한소변검사를통해서소변 삼투압, Na, 요소및 Ca/Cr 농도비를동시에측정하 였다. 24시간소변의채집은오전 8시부터 -오후 8 시, 오후 8시부터 -다음날오전 8시로두번에나누 어채집하였으며각각의소변 여삼투압과 20-40 ml를이용하 Ca/Cr 농도비를산출하였다. 고칼슘뇨 증의정의는야뇨증진단당시에주간( 오전 8시-오 후 8 시) 과야간( 오후 8시- 오전 8 시) 으로나누어채 집한단회성소변검사상에서칼슘/ 크레아티닌비가 >0.2 이상이면서 24시간뇨검사상칼슘의배설량이 4 mg/kg 이상인경우로정의하였다. 결과 : 36명의환자중에서고칼슘뇨증에해당하 - 151 -
정우영외 3 인 : 일차성단일증상성야뇨증환아에서소변내로의요칼슘배설에대한연구 는경우는 6명으로 16.7% 의빈도를보였다. 고칼슘 뇨군에서의단회뇨를이용한칼슘/ 크레아티닌비는 주간뇨검사에서는 0.23± 0.10, 야간뇨검사에서는 0.33± 0.10 로야간뇨검사에서높았으나, 통계적인 유의성은없었다. 24시간뇨검사상의평균칼슘배 설량은체중 (kg) 당 8.95 mg 이었다. 혈청칼슘농도와주간/ 야간소변량의비도고칼 슘뇨군과정상칼슘군사이에서차이가없었다. 또한 소변의 osmolality, Na 농도, 요소농도등도양군 사이에유의한차이가없었다. 또한주간이나야간에 채집된뇨에서각각의해당기간동안의소변량과칼 슘/ 크레아티닌비그리고칼슘/ 크레아티닌비와요 중 Na 농도, 요소농도, osmolality 간에는유의한상 관관계는없었다. 결론 : 야뇨증환자의일부에서관찰되는고칼슘 뇨증이야간다뇨에의한일차성단일증상성야뇨증 의직접적인원인이아니라고생각한다. References 1) Husmann DA. Enuresis. Urology 1996;48: 184-93. 2) Mark SD, Frank JD. Nocturnal enuresis. Br J Urol 1995;75:427-34. 3) Norgaard JP, Djurhuus JC, Watanabe H, Stenberg A, Lettgen B. Experience and current status of research into the pathophysiology of nocturnal enuresis. Br J Urol 1997;79: 825-35. 4) Eggert P, Muller-Schluter K, Muller D. Regulation of arginine vasopressin in enuretic children under fluid restriction. Pediatrics 1999;103:452-5. 5) Pace G, Aceto G, Cormio L, Traficante A, Tempesta A, Lospalluti ML et al. Nocturnal enuresis can be caused by absorptive hypercalciuria. Scan J Urol Nephrol 1999;33: 111-4. 6) Kamperis K, Hagstroem S, Riittig S, Djurhuus JC. Urinary calcium excretion in healthy children and children with primary monosymptomatic nocturnal enuresis. J Urol 2006; 176:770-3. 7) Raes A, Dehoorne J, Hoebeke P, Van Laecke E, Donckerwolcke R, Walle JV. Abnormal circulatin rhythm or nocturnal polyuria in a subgroup of children with enuresis and hypercalciuria is related to increased sodium retention during daytime. J Urol 2006;176: 1147-51. 8) Valenti G, Laera A, Pace G, Aceto G, Lospalluti L, Penza R et al. Urinary aquaporin 2 and calaiuria corelate with the severity of enuresis in children. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1873-81. 9) Neveus T, Hansell P, Stenberg A. Vasopressin and hypercalciuria in enuresis: a reappraisal. BJU Int 2002;90:725-9. 10) Kamperis K, Hansen MN, Hagstroem S, Hvistendahl G, Djurhuus JC, Rittig S. The circadian rhythm of urine production, and urinary vasopressin and prostaglandin E2 excretion in healthy children. J Urol 2004; 171:2571-5. 11) Rittig S, Knudsen UB, Norgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patients with enuresis. Am J Physiol 1989; 256:F664-71. 12) Hjalmas K, Arnold K, Bower W, Caione P, Chiozza LM, von Gontard A et al. Nocturnal enuresis: an international evidence based management strategy. J Urol 2004;171: 2545-61. 13) Yeung CK. Nocturnal enuresis(bedwetting). Curr Opin Urol 2003;13:337-43. 14) Norgaard JP, Rittig S, Djurhuus JC. Nocturnal enuresis: an approach to treatment based on pathogenesis. J Pediatr 1989;114: 705-10. 15) Dehoorne JL, Raes AM, van Laecke E, Hoebeke P, Vande Walle JG. Desmopressin resistant nocturnal polyuria secondary to increased nocturnal osmotic excretion. J Urol 2006;176:749-53. - 152 -
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