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은경 기
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1 이미프라민과데스모프레신이야뇨증환자에서수면중각성에미치는영향에대한다기관연구 A Multicenter Prospective Study of the Effect of Imipramine and Desmopressin on Arousability in Children with Nocturnal Enuresis Jun Mo Kim, Young Sig Kim 1, Mee Kyung Namgoong 2, Kwan Hyun Park 3, Yong Hoon Park 4, Sang Don Lee 5, Seung Joo Lee 6, Jae Yong Chung 7, The Korean Enuresis Association From the Department of Urology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Bucheon, 1 Department of Urology, Ilsan Hospital, Ilsan, 2 Department of Pediatrics, Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju, 3 Department of Urology, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, 4 Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, 5 Department of Urology, Pusan National University College of Medicine, Busan, 6 Department of Pediatrics, Ewha Womans University College of Medicine, 7 Department of Urology, College of Medicine, Inje University, Seoul, Korea Purpose: We performed a multicenter, prospective study to evaluate the efficacy of imipramine and desmopressin to improve arousability and prevent nocturnal enuresis (NE). Materials and Methods: The total of 48 children with NE were given questionnaires that included a scoring system for the assessing arousal from sleep. They were assigned into two groups: group 1 (imipramine 25 mg, 3 girls and 16 boys, mean age 7.9 years), group 2 (desmopressin 0.2 mg, 9 girls and 9 boys, mean age 7.5 years). The assessment of arousability was repeated 2 weeks and 4 weeks after medication. Eleven children were excluded because of incomplete data. Results: Mean wetting events in group 1 decreased from 8.8 to 5.1 times (2 weeks) and 3.0 times (4 weeks) (p=0.009) versus 10.2 to 5.5 times (2 weeks) and 6.4 times (4 weeks) (p=0.007) for group 2. The mean threshold of arousability in group 1 was 4.9 (baseline), 4.4 (2 weeks), and 3.7 (4 weeks), and, for group 2, 5.1 (baseline), 4.8 (2 weeks), and 4.8 (4 weeks). The two groups were not different (p=0.14, p=0.73). Conclusions: Imipramine and desmopressin, which are commonly used in treating NE in Korea, influenced wetting events but not arousability. (Korean J Urol 2008;49: ) Key Words: Nocturnal enuresis, Arousal, Imipramine, Deamino arginine vasopressin 대한비뇨기과학회지제 49 권제 2 호 2008 순천향대학교의과대학비뇨기과학교실, 1 일산병원비뇨기과, 2 연세대학교원주의과대학소아청소년과학교실, 3 성균관대학교의과대학비뇨기과학교실, 4 영남대학교의과대학소아청소년과학교실, 5 부산대학교의과대학비뇨기과학교실, 6 이화여자대학교의과대학소아청소년과학교실, 7 인제대학교의과대학 비뇨기과학교실 김준모ㆍ김영식 1 ㆍ남궁미경 2 박관현 3 ㆍ박용훈 4 ㆍ이상돈 5 이승주 6 ㆍ정재용 7 ㆍ대한야뇨증학회 접수일자 :2007 년 10 월 19 일채택일자 :2007 년 11 월 27 일 교신저자 : 김준모순천향대학교부천병원비뇨기과경기도부천시원미구중동 TEL: FAX: urojun@schbc.ac.kr 서론야뇨증은아이가초등학교에입학할나이인만 7세경에약 10% 의유병률을가지는흔한질환으로, 과거에발생기전을잘알지못할때는단순히정신질환의일종또는하나의증세로치부되었다. 현재는그원인을크게 3가지로나 누는데이중수면장애는야간수면시항이뇨호르몬분비의저하와야간방광용적의저하또는과활동성방광과함께중요한원인중의하나이다. 하지만수면다원검사 (polysomnography) 에서야뇨증환아는야뇨증이없었던아이들과크게다른점이없었기때문에 1 단지수면시자극에의해각성상태로되는역치가높다는정도로인식되어왔으나최근중추신경계에서수면시각성상태로가는생리적 168

2 김준모외 : 이미프라민과데스모프레신이수면중각성에미치는영향 169 기전을담당하는중추가배뇨중추와밀접한연관이있을것이라는점들이밝혀지면서수면장애에대한인식이넓어지고있다. 그러나그동안야뇨증에서수면장애에대한연구가늦게이루어지는가장큰이유로는수면에대한객관화된연구방법이거의없었고, 현재도이러한연구가방법면에서매우어렵다는점이다. 본연구는수면각성에대한설문지를이용하여현재가장많이사용되는치료제인이미프라민제 ( 이미프라민 R ) 와항이뇨호르몬제 ( 미니린 R ) 가야뇨증환아의수면시각성에어떤영향을주는지에대하여평가하고자하였다. 대상및방법 1. 대상만 5세에서 12세사이로한달에 2번이상야간또는주간에수면중불수의적으로배뇨를하는환아를대상으로하였다. 요로감염이나변비, 변지림이동반된경우이에대한치료를선행한후증상이지속된경우에연구에포함시켰고치료시작 3개월이내에야뇨증으로인하여양-한방적인치료를받았던경우, 신경학적검사에서이상소견이있는경우, 요도구이상등해부학적이상이있는경우는제외하였으며주의력집중장애, 코골이가의심되는경우이에대한치료로야뇨증이호전될수있음을알려준뒤연구에포함시켜같이치료받을수있도록하였다. 총 48명중결과지가불완전한 11명을제외한 37명이포함되었고, 이중 1 군은 19례 ( 여자 3례, 남자 16례 ) 로평균나이는 7.9세였고, 2군은 18례 ( 여자 9례, 남자 9례 ) 로평균나이는 7.5세였다. 2006년 9월부터 2007년 6월까지전국 8개의과대학병원에서전향적다기관연구로시행하였고연구시작전보호자에게연구동의서로동의를얻었다. 2. 연구방법치료시작전평가항목으로환아들의수면과야뇨증정도에대한평가와함께수면동안각성역치를평가하기위해고안된설문지를이용하여 3일간조사하였다. 이후무작위적으로 1군과 2군으로나누어이미프라민 25mg과미니린 0.2mg을각각취침전에투여한후 2주, 4주후에다시수면중각성역치를 3일간조사하였다. 3. 수면중각성역치의조사환아의부모들에게환아가잠든후 2시간후에가장낮은역치 (Table 1) 에서부터가장높은역치에해당하는항목을순서대로시행하여아이가완전히각성상태에이르는지를 3일간연속조사하도록하였고약제투여후에는내원하기 Table 1. Questionnaire for assessing arousal from sleep Please choose the number which best describes your child s arousal from sleep 1. Wakes up from the slightest noise or from turning on the light in the room 2. Wakes up when called by name gently 3. Wakes up when called by name loudly or sound of a bedside alarm clock 4. Wakes upon shouting the name at the ear or upon gentle shaking 5. Wakes up with loud noise and vigorous shaking 6. Wakes up when physically stood up 7. Wakes up when walked from the bed with support 8. Doesn't awaken, has to be carried out of bed Day 전 3일간시행할것을권유하였다. 설문지는 Chandra 등 2 의논문을번역하여사용하였고설문지항목 1-3번은수면중잘일어나는경우, 4-5번은중간정도, 6-8번에해당하면수면중일어나기힘든경우로평가하였다 (Table 1). 4. 통계분석 야뇨증상의호전은각각 2주동안야뇨증이몇번있었는지를기준으로하였으며치료전, 2주후, 4주후등 3군을비교하는데있어서환자의수가적었기때문에비모수적검정인 Kruskal-Wallace 검사를시행하였다. 치료전, 2주후, 4주후 1군과 2군에서수면역치를조사한결과는각각 3일간조사를하여환자 1명에서 3개씩의결과를얻을수있어모수적검정이가능하였기때문에통계적차이가있는지를알기위하여일원분산분석 (ANOVA) 검사를시행하였다. 결 내원당시작성한설문지의질문에서평균잠을자는시간은 8-10시간이 34례 (91.8%) 로가장많았고, 평균취침시간은저녁 10시가 19례 (51.3%), 평균기상시간은아침 7시 30분이 22례 (59.4%) 였다 (Fig. 1). 잠자리에누운후잠이들기까지걸린시간은 15분이내가 18례 (48.6%) 로가장많았다. 잠자는동안의처치방법으로는밤에깨우는경우가 16 례 (43.2%), 기저귀를채우는경우가 15례 (40.5%) 였다. 1군에서 2주간의야간야뇨횟수는이미프라민투여전평균 8.8회에서투여후 5.1회 (2주후 ) 및 3.0회 (4주후 ) 로유 과

3 170 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 Fig. 1. Sleeping patterns of patients. (A) Duration of sleeping time, (B) Bed time, (C) Time to wake up. Table 2. Changes in the number of wetting events and the threshold of arousability Baseline 2 weeks 4 weeks p-value Mean wet event during 2 weeks Group * Group * Mean threshold of arousability Group Group Group 1: imipramine, Group 2: desmopressin. *Kruskal-Wallace test, ANOVA 의하게줄어들었고 (p=0.009), 2군에서는데스모프레신투여전평균 10.2회에서투여후 5.5회 (2주후 ) 및 6.4회 (4주후 ) 로줄어들었다 (p=0.007)(table 2). 1군에서수면각성의역치는이미프라민투여전평균 4.9에서투여후 4.4 (2주후 ) 및 3.7 (4주후 ), 2군에서는데스모프레신투여전평균 5.1에서투여후 4.8 (2주후 ) 및 4.8 (4주후 ) 로통계적차이는없었다 (p=0.14, p=0.73). 고 야뇨증의 3가지원인중에서항이뇨호르몬분비저하와야간방광용적감소의경우치료제가개발되어있어소변양을줄이거나방광용적을늘리는것으로치료에도움을줄수있지만수면장애에대해서는많은연구가되어있지못하고치료에적용되고있지도못하다. 비록환아를반복적으로깨게하여나중에배뇨가일어나기전에스스로일어나소변을보는습관을몸에익히게하는치료법인야뇨경보기가사용되고있고항우울제인이미프라민제의작용기 찰 전중하나가수면의깊이를감소시켜잠에서쉽게깨어날수있도록해주는것으로생각하고있다. 하지만야뇨경보기가수면의구조에어떤영향을주는지, 실제로항우울제가수면의깊이를얼마나감소시키는지잘밝혀져있지않다. 야뇨증으로외래를내원하였을때부모님들은흔히아이가잠을매우깊게자기때문에자다가깨지못하는것이문제라고이야기하는데, 이러한점은수면각성연구를통하여입증되어있다. Wolfish 등 3 의연구에서야뇨증환아는대조군보다수면중각성역치가높아잠에서깨기가어려웠는데이는발달이늦기때문으로생각되었다. 신생아로부터성인이될때까지수면상태가어떻게발달되는지아직정확하게알지는못하지만성인의수면은일주기리듬이있으면서수면주기가 2시간으로길고상대적으로연속적인수면이이루어지며비렘수면이 80% 를차지하는데반하여신생아는수면주기가 50-60분으로짧고렘수면과비렘수면의비율이거의같은데이는신생아기에밤중에수차례깨어우유를섭취하는것과관련이있다. 4,5 그런데신생아기의수면단계와주기가성인의수면형태로변화하는연령은소아에서청소년기초반으로야뇨증이주로발생하는연령대와일치한다. 이시기의소아들은대개 9-11시간동안잠을자는데신생아나성인에비해서밤에가장깊은잠을자며낮잠은취하지않는특징이있고, 또한낮에학교생활과다양한활동으로인하여피곤함을느끼거나상대적으로수면시간이적은경우도많아야뇨증이없는아이들의경우에도피곤한날은자다가일어나기힘든경우가많다. 이후사춘기가되면서낮잠이늘게되고상대적으로밤에 7시간정도의수면밖에취하지못하게된다. 본연구에서도환아들의 91.8% 가평균수면시간이 8-10시간사이였고평균취침시간은저녁 10시, 평균기상시간은아침 7시 30

4 김준모외 : 이미프라민과데스모프레신이수면중각성에미치는영향 171 분이었으며 48.6% 가잠자리에누운후잠이들기까지걸린시간은 15분이내로쉽게잠이들었는데, 연구시점이주로방학때였다는것도영향을주었으리라생각한다. 수면의구조는수면단계와수면주기로이루어져있는데수면구조의변화를알기위해서는뇌파검사를시행하거나, 더정확한검사를위해서는수면다원검사를시행하여야하는데수면다원검사는뇌파와심전도, 근전도, 호흡기류측정, 혈중산소농도측정등많은센서를부착하고수면을취하게하기때문에야뇨증의연구에서시험적으로만시행되고있다. 야뇨증환아에서시행한수면다원검사에서야뇨증환아는야뇨증이없는아이들과동일한결과를보여주었고야뇨가일어나는시점은수면단계와도관련이없었다. 1 수면중각성은망상활성계 (reticular activating system) 와밀접한관련이있는데, 망상활성계는아드레날린성세포체인청반핵 (locus ceruleus; LC) 과콜린성세포체인각뇌교피개핵 (pedunculopontine tegmental nuclei), 배외측피개핵 (lateral dorsal tegmental nuclei) 으로구성되어있다. 방광충만과배뇨근수축과같은자극은청반핵의활성도를높이게되는데, 청반핵의위치는뇌간배뇨중추 (pontine micturition center) 와바로인접해있고항이뇨호르몬을자극하는뉴론 (vasopressin producing neuron) 과직간접적으로연결되어있으며이미프라민은청반핵에높은친화성을가지고있다. 6-8 그리고이러한망상활성계와자율신경과뇌간배뇨중추간의비정상적인작동이야뇨증의중요한원인중의하나일것으로추정되고있으나수면중각성역치와수면구조중어떤것이더문제이며더중요한지는아직정확하지않다. 정상인에서이미프라민복용후시행한수면다원검사에서이미프라민은렘수면잠복시간 (REM sleep latency) 을증가시키고렘수면이차지하는시간을줄이는영향을주었고 9 Kawauchi 등 10 은뇌파검사에서이미프라민이야뇨증을호전시키는가장주된효과는각성반응이라고하였다. 데스모프레신도렘수면을감소시키는영향을주고환아의각성역치를낮추는영향을준다. 11,12 국내에서도이전에이미프라민과데스모프레신이소아야뇨증에서수면각성에미치는영향에대해보고된바가있다. Moon 등 13 은 50명의환아를대상으로각약물을투여한후 100일간수면중깨어화장실에간횟수를비교한결과 100일간각성효과를보인밤은 1.2-5일로해당약제가수면각성에큰영향을주지는않는다고하였다. 본연구의결과이미프라민과데스모프레신은 2주간의야뇨증세를각각 8.8회와 10.2회로부터약제투여 4주후에는 3.0회, 6.4회로유의하게감소시켰다. 그러나수면중각성역치는약제투여전 4.9, 5.1에서 4주후 3.7, 4.8로유의한차이가없었고이러한결과는 Moon 등 13 의결과와일치하지만이미프라민과데스모프레신이수면에영 향을준다는이전의논문들과는상반되는데, 이는연구의방법의차이에기인하는것으로생각한다. 본연구에서는환아를순서에따라깨우는방법을사용하였고 Moon 등 13 은환아에서야간뇨의발생을기준으로조사하여효과를판정하였기때문에뇌파검사를이용한다른논문에비해서각약제가수면에주는영향을알아낼수있는민감도는상대적으로떨어질것이라고추정한다. 하지만뇌파연구나수면다원검사가정밀한반면야뇨증이중한질환이아니라고생각하는환아나부모님의동의를얻기어렵고비용과시간이많이소요되기때문에소수의환아들에서만시행되고있는점을고려한다면본연구와같은설문지를이용한연구는많은환아들을대상으로하는다기관연구에더적합한측면이있어향후이를이용한연구도더필요다고생각한다. 저자들이생각하는본연구의다른문제점들로는비록본연구가전향적, 무작위연구로시행되었지만참여한환아의수가적었는데, 본연구는대한야뇨증학회에서공식적으로다기관연구로시행할것을결정하고시작된연구로각연구기관당 10-20명정도의환아들을대상으로시행할것을기대하였으나, 기존에치료를하던야뇨증환아는대상이될수없어신환만을대상으로하였고또한 11명의환자의결과가부적절하여제외되었기때문에최종적으로참여된환아의수가적은것은아쉬운점으로, 많은환자를대상으로신뢰할수있는결과를얻을수있는장점을가진다기관연구의장점을살리지못한중요한이유가되었다고생각한다. 또한문제점으로지적할수있는것은본연구에사용된설문지에대한신뢰성연구가충분히되어있지않으며, 각약제를취침전에투여하고취침후 2시간째조사를하였기때문에각약제가최대농도에충분히도달하기전에조사가되었을가능성이높다는점이있다. 게다가야뇨증치료에있어더중요한문제는수면중방광이가득찼을때환아가일어나는것인데취침후 2시간째일괄적으로조사를하여이를반영하지못했다는것도단점이될수있다. 이러한점은연구시작전에도논의가되었으나환아들의취침시간과야뇨증이발생하는시각이전부다를수있어이를예측할수없고, 일정한시각에깨울경우약제복용시간부터조사시각까지의시간에차이가결과에영향을미칠수있고새벽에는부모들이일어나서조사하기가용이하지않다는점을고려하여대개 12시경이될취침후 2시간을조사시간으로정하였으며연구의초점을야간뇨의발생이아닌각약제가수면중각성역치에주는영향으로한정하였다. 저자들의연구에서야뇨증의대상환아를 만 5세에서 12세사이로한달에 2번이상야간또는주간에수면중불수의적으로배뇨를하는환아 로한정을하였는데만 5세에서 12세사이로나이를제한한것은 Kim

5 172 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 과 Kim 14 의연구결과를고려한것이었는데, 이연구는 5-13 세사이의소아 2,575명을대상으로한서울, 경기지역소아의야뇨증에대한역학조사로야뇨증의정의를 지난 1년간야뇨의경험이있었던것 으로하였을때 5세에서는 22.7%, 12세는 2.8%, 13세는 0% 라는것을밝혔다. 본연구에서사용한나이는병원기록을기준으로하기때문에역학조사에서환자나부모들이사용하는나이보다 1살적은만으로계산된다는점에서 13세가아닌만 12세까지로정하였고, 또한만 13세부터는사춘기로볼수있는중학생이되는나이이므로 13-15세를제외하고초등학생인만 12세까지를대상환자로포함시켰다는의미도있다. Forsythe와 Redmond 15 는 1년마다매년 15% 씩환자가감소하여 15세에는 1% 정도만이야뇨증이지속된다고보고하였는데이나이에서의유병률은성인에서의유병률과거의비슷하여이후부터는자연적으로호전될가능성이낮아지고성인으로진행될가능성이더높아진다는점을추측할수있고, 사춘기이후로도지속되는야뇨증을가진환아는이이전의소아야뇨증에비해치료가더어려워단순한소아야뇨증으로볼수없다는측면도고려하였다. 16 그리고대상환아의나이가 5세에서 12세로차이가있어치료제의용량이본연구에사용된이미프라민 25mg과데스모프레신 0.2mg이적정치료용량에모자라는경우도있을수있었으나서로다른용량을투여한경우결과를해석하는데어려움이있을것으로생각하여동일한용량을투여하도록하였다. 또한본연구에서야뇨증에대한정의로야뇨횟수를한달에 2번이상으로정하였는데아직까지야뇨증에서야뇨횟수를정확히제한하는정의는없다. 그러나 Norgaard 등 17 은일반적으로한달에 1번이하의야뇨증은임상적으로문제가되지않는다고하였으며, Hjalmas 18 는한달간 1-3번정도의야뇨증이있는것이대부분치료를찾게된다는것에충분한합의가있다고하였고, 2006년대한야뇨증학회에서전국적으로배포한공개강좌용슬라이드에서도야뇨증을 5세이상에서한달에 2회이상밤에자다가오줌을싸는것 으로정의를하여이기준에따라정하였다. 이러한정의와기준에관한문제는진단과치료뿐만이아니라유병률조사에도결과에큰영향을줄수있으므로향후대한야뇨증학회에서소아와성인에서야뇨증의정의에대한합의된기준을마련하여사용하는것이좋을것으로생각하며, 앞으로국제적으로합의된기준이나오기전까지국내적으로합의된기준을사용하는데있어특별한문제는없을것으로생각한다. 또하나의연구결과로잠자는동안의처치방법으로는밤에깨우는경우가 43.2% 로기저귀를채우는경우인 40.5% 보다더많았는데한밤중에아이를깨워서소변을보게 하는것은특정적으로대개매일같은시간대에이루어지며부모님이아이가잠에서완전히깨지않은상태에서화장실로안고가서배뇨를시키는것이일반적인방법이다. 그러나이러한방법은야뇨증상이호전되는것을오히려지연시킬수가있는데, 밤중에아이를깨워서소변을보게하는부모님들은이러한행위가점점더습관적이되어버리며, 일반적으로방광이꽉차기이전에부모님들이소변을보도록하기때문에방광이가득찼을때방광으로부터배뇨중추를통해각성중추로가는신호전달과정이발달하는기회를없애버리고또한밤에방광이가득차서용적이늘어나게되는기회도없애버리기때문이다. 19,20 더구나이러한아이들은부모에게점점더의존적이되기때문에오히려치료에방해가될수있다. 그러나부모들은아침에아이들이실수하지않은모습에만족해하면서점점더깨우는행동을강화하게되는데이처럼아이들을깨우는것이근본적인치료에전혀도움이되지못하기때문에중단을하고전문적인치료를받는것이더좋다는점을환아와부모들에게적극적으로교육하는것도필요할것으로생각한다. 결 야뇨증치료에서많이사용되는이미프라민과데스모프레신은야간야뇨횟수를감소시켰지만수면중각성역치에는유의한영향을주지않아이미프라민과데스모프레신의주된치료효과가수면중수면의깊이를낮게하는것은아니라고생각한다. 향후수면장애에대한많은연구를통하여이를이용한치료법의개발도필요할것으로생각한다. 론 REFERENCES 1. Neveus T. The role of sleep and arousal in nocturnal enuresis. Acta Paediatr 2003;92: Chandra M, Saharia R, Hill V, Shi Q. Prevalence of diurnal voiding symptoms and difficult arousal from sleep in children with nocturnal enuresis. J Urol 2004;172: Wolfish NM, Pivik RT, Busby KA. Elevated sleep arousal thresholds in enuretic boys: clinical implications. Acta Paediatr 1997;86: Wolfish NM. Sleep/arousal and enuresis subtypes. J Urol 2001;166: Kim L, Kim EJ. Textbook of neuropsychiatry. 2nd ed. Seoul: Jung-ang Publishing Inc; 2005; Sugaya K, Matsuyama K, Takakusaki K, Mori S. Electrical and chemical stimulations of the pontine micturition center. Neurosci Lett 1987;80:

6 김준모외 : 이미프라민과데스모프레신이수면중각성에미치는영향 Bowden DM, German DC, Poynter WD. An autoradiographic, semistereotaxic mapping of major projections from locus coeruleus and adjacent nuclei in Macaca mulatta. Brain Res 1978;145: Biegon A, Rainbow TC. Localization and characterization of [3H]desmethylimipramine binding sites in rat brain by quantitative autoradiography. J Neurosci 1983;3: Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H, Endo S. Effects of trazodone hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy subjects. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52: Kawauchi A, Imada N, Tanaka Y, Yamao Y, Watanabe H. Effects of systematic treatment based on overnight simultaneous monitoring of electroencephalography and cystometry. Eur Urol 1998;33(Suppl 3): Eggert P, Fritz A, Stecker B, Muller D. Desmopressin has an influence on the arousability of children with primary nocturnal enuresis. J Urol 2004;171: Born J, Kellner C, Uthgenannt D, Kern W, Fehm HL. Vasopressin regulates human sleep by reducing rapid-eyemovement sleep. Am J Physiol 1992;262:E Moon SJ, Chung JY, Noh CH. The effect of imipramine and desmopressin on sleep arousal in nocturnal enuresis. Korean J Urol 2004;45: Kim WB, Kim KD. The epidemiology of childhood enuresis in Seoul and Kyunggi province. Korean J Urol 1998;39: Forsythe WI, Redmond A. Enuresis and spontaneous cure rate. Study of 1129 enuretis. Arch Dis Child 1974;49: Nappo S, Del Gado R, Chiozza ML, Biraghi M, Ferrara P, Caione P. Nocturnal enuresis in the adolescent: a neglected problem. BJU Int 2002;90: Norgaard JP, van Gool JD, Hjalmas K, Djurhuus JC, Hellstrom AL. Standardization and definitions in lower urinary tract dysfunction in children. International Children's Continence Society. Br J Urol 1998;81(Suppl 3): Hjalmas K. Nocturnal enuresis. In: Gearhart JP, Rink RC, Mouriquand PD, editors. Pediatric urology. 1th ed. Philadelphia: Saunders; 2001; Christmanson L, Lisper H. Parent behaviors related to bed wetting and toilet-training as etiological factors in primary enuresis. Scand J Behav Ther 1982;11: Butler RJ, Golding J, Heron J; ALSPAC Study Team. Nocturnal enuresis: a survey of parental coping strategies at 7 1/2 years. Child Care Health Dev 2005;31:659-67

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