Focused Issue of This Month pissn 1975-8456 / eissn 2093-5951 http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2014.57.1.27 다제내성결핵의진단과치료 강영애 연세대학교의과대학내과 Diagnosis and treatment of multidrug-resistant tuberculosis Young Ae Kang, MD Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a great public health concern worldwide. MDR-TB denotes bacillary resistance to at least isoniazid and rifampicin. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) is MDR-TB with additional bacillary resistance to any fluoroquinolone and at least one second-line injectable drug. The treatment of MDR-TB requires prolonged administration of a toxic second line anti-tuberculosis drug and generally has poor outcomes. XDR-TB requires more complex treatment and has higher mortality. MDR- and XDR-TB arise because of inadequate or interrupted administration of first-line treatment and can be transmitted in the community. Thus, prevention of the emergence of resistance is the first principle in the management of MDR/XDR-TB. To prevent the emergence of drug resistance and transmission of MDR/XDR-TB, the adequate prescription of an anti-tb drug by a physician and good adherence of patients are essential. In addition, rapid diagnosis of drug resistance using molecular tests such as a line probe assay and Xpert MTB/RIF and the programmatic management of MDR/XDR-TB by designing an effective regimen using available drugs (a newer generation of fluoroquinolone, second-line injectable drugs, second-line oral drugs, and pyrazinamide) based on a guideline are an important strategy for controlling MDR/XDR TB. Despite the long duration of treatment, the treatment success rate of MDR-TB for patients who started treatment in 2009 has been 48% according to the World Health Organization. Thus, to improve the treatment outcomes of MDR/XDR-TB, new drug development is necessary. Key words: Resistance; Multidrug-resistant tuberculosis; Diagnosis; Therapeutics 서론 세계보건기구의연간보고에따르면 2011 년 870 만여명 의결핵신환자가발생했으며, 폐결핵환자중 310,000 명이 Received: October 13, 2013 Accepted: October 27, 2013 Corresponding author: Young Ae Kang E-mail: mdkang@yuhs.ac Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 다제내성결핵일것으로추정된다 [1]. 그러나, 보고된다제내성결핵환자는 60,000명으로, 추정되는다제내성결핵환자의약 19% 만이진단, 치료받고있다. 다제내성결핵의치료를위해서는장기간 2차약제를포함한약물치료가필요하며, 이런치료에도불구하고치료성공률이전세계적으로 50% 정도에그쳐 [1], 다제내성결핵의진단과치료에어려움이있음을알수있다. 국내에서도 2012년에 49,532명 (97.4/105) 의결핵환자가보고되었고, 다제내성결핵환자는 1,212명으로신고되었다 [2]. 과거 2010년의무기록조사를통해추정되는, 2008년국내다제내성결핵환자수가 2,472명임을고려할때 [3], 국내에서도다제내성결핵의적 다제내성결핵의진단과치료 27
절한진단과치료, 보고에장해가있음을알수있다. 이글에서는다제내성결핵의진단과치료에대해살펴보고자한다. 약제내성발생의기전 결핵균의항결핵약제에대한내성은염색체변이에의해일어난다. 각항결핵약제의주요작용부위나물질에관련된주요유전자변이를통해약제내성을획득하게된다. 자연상태에서도상기유전자의돌연변이는발생할수있으나보통 10 6-10 8 의증식에 1회정도의확률이므로, 결핵균이, 자연상태에서 isoniazid와 rifampicin 두약제에대해동시내성을획득할확률은매우낮다 [4]. 실제다제내성을포함한결핵균의획득내성은단일약제치료, 불규칙한투약, 부적절한용량으로인해치료과정중, 내성획득결핵균의선택적증식에의해발생한다. 이미, 1944년스트렙토마이신이발견된이후, 1947년폐결핵환자를대상으로스트렙토마이신단일약제치료를하였을때, 짧게는한달이내에스트렙토마이신에대한내성이발생함이보고된바있다 [5]. 약제내성의진단 결핵치료의핵심약물인 isoniazid와 rifampicin에동시에내성이있는결핵균에의해발생한결핵을 다제내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis) 이라고하고, 다제내성결핵균중추가적으로 2차주사제 (amikacin, kana-mycin, carpreomycin) 와 fluoroquinolone (ofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin) 에도내성이있는결핵균에의한결핵을광범위약제내성결핵 (extensively drug-resistant tuberculosis) 라고한다 [6]. 결핵균의항결핵약제에대한검사실감수성검사는결핵균의약제내성진단을위한기본검사과정이다. 현재널리쓰이는약제감수성검사는전통적인배지이용방법과결핵균의유전자돌연변이를진단하는분자생물학적검사방법이있다. 1. 약제감수성검사전통적인약제감수성검사는항결핵제가포함된배지와포함되지않은배지에결핵균을접종하여결핵균의증식여부를보고약제내성여부를판정하는방법이다. 고체배지를이용한약제감수성검사방법으로는비율법 (proportional method), 절대농도법 (absolute concentration method), 내성비법 (resistant ratio method) 이주로쓰이고있다 [7]. 고체배지를이용한약제감수성검사는검사결과가나오기까지시간이오래걸리는단점이있어, 최근에는감수성검사시간을줄이기위해액체배지를이용한약제감수성검사방법이시도되고있다. 하지만액체배지약제감수성검사는아직까지시행할수있는검사실이많지않으며, 2차약제에대해서는아직검사결과에대한신뢰도가떨어지는제한점이있다. 물론, 고체배지약제감수성검사의결과도저조한재현성, 검사실검사와임상적인약제의효과와직접연결되지않을수있다는한계를가지고있다. 1994년부터 2002년사이, 세계보건기구와국제항결핵연맹에서결성한 Supranational TB Reference Laboratory Network에서약제감수성검사숙련도를확인하기시행한조사에서 isoniazid, rifampicin, streptomycin, ethambutol 약제에대한내성발견도는각각 98.7%, 97.2%, 90.8%, 89.3% 였다 [8]. 또한 ethambutol의약제감수성검사를위한기준농도 (critical concentration) 는국내결핵연구원에서는 2 μg/ml이나, 영국런던의 Royal Postgraduate Medical School의검사실에서는 4 μg/ml 농도에서약제감수성균주와약제내성균주의구분이훨씬용이하다 [9]. 이처럼고체배지약제감수성검사의결과도검사실환경, 사용균주, 검사실의숙련도에따라결과가달라질수있는제한점이있다. 따라서약제감수성검사는약제내성진단의기본검사이지만, 세밀한약제복용력확인을통해임상적으로내성약제인지검토하는것이필요하다. 2. 신속내성검사 ( 분자생물학적검사 ) 결핵균의약제내성과관련된유전자변이를분자생물학적방법으로확인하는검사는배지를이용한검사와달리, 검사소요시간이짧아통상적으로 신속내성검사 로칭해진다. 현재까지많은유전자들이항결핵제약제내성과관련있는유 28 대한의사협회지
Kang YA Multidrug-resistant tuberculosis 전자로알려졌고, 이를진단하기위한검사법들이시도되었으나, isoniazid와 rifampicin 약제내성유전자진단법을제외한다른유전자진단법들은아직까지임상적유용성과정확성이승인되지않아상용화되어있지않다. Isoniazid의경우 KatG, inha, ahpc 유전자의변이를검출하는상업화된검사키트 (line probe assay) 를주로사용하는데, 10-25% 정도의 isoniazid 내성은현재까지알려진내성유전자검사에서도발견되지않는다 [4]. Rifampicin 내성균은 rpob 유전자돌연변이를보이는데 95% 이상의 rifampicin 내성균이 rpob 유전자돌연변이를가지고있어, 유전자검사를통한내성진단의민감도가 isoniazid에비해높은편이며, rifampicin 단독내성의비율이높지않아, 전세계적으로, 다제내성결핵진단의대리표지자로사용되고있다. Isoniazid와 rifampicin 에대한약제내성유전자검사는 line probe assay 형태의검사키트가상용화되어있으며, 전세계적으로환자대상연구가많이된키트로는 INNO-LiPA Rif.TB test (Innogenetics NV, Gent, Belgium) 와 GenoType MTBDRplus test (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Germany) 두가지가있다. 전통적인약제감수성검사와비교하여신속내성검사의내성진단결과가 rifampicin의경우민감도 97%, 특이도 99%, isoniazid의경우민감도 90%, 특이도 99% 를보이는메타분석결과를바탕으로, 세계보건기구는 2008년다제내성결핵의위험요소가있는경우, 신속한내성진단을위해도말양성객담검체와배양균주에대해 line probe assay 를사용할수있음을발표하였다 [10]. 그러나신속내성검사가검체와균주로부터결핵균의 DNA를추출하고, 증폭하는과정을기반으로하므로, 검사를위해서는실험실기반시설과숙련된검사자가필요하다. 최근에소개되고있는 Xpert MTB/RIF (GeneXpert; Cepheid, Sunnyvale, CA, USA ) 는자동화된실시간중합효소연쇄반응 (real time polymerase chain reaction) 검사시스템으로, 객담검체의처리, 유전자추출, 유전자증폭, 결핵균유전자와 rpob 유전자돌연변이유무에대한검사까지모두검사기계내에서자동으로진행되며, 약 2시간이내에검사결과가보고된다. rpob 유전자변이를다제내성결핵진단의대리표지자로사용하고있으므로, 결핵환자의진단과 다제내성결핵의진단에모두사용될수있다. Xpert MTB/ RIF 검사의결핵진단과 rpob 유전자변이진단의정확도를평가하기위해수행된 1,730명대상의다국가다기관연구에서결핵균검출민감도는도말및배양양성검체에서 98.2%, 도말음성배양양성검체에서 72.5%, 특이도는 99.2% 였다 [11]. Rifampicin 내성검출민감도특이도는각각 97.6%, 98.1% 로높게보고되었다. 세계보건기구에서는 2011년에, 다제내성결핵의신속한진단과치료를위해 Xpert MTB/ RIF test를다제내성결핵이의심되거나, 사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency) 감염과관련된결핵일경우초기진단검사로사용하도록권고하고있다 [12]. 국내다제내성결핵환자현황 질병관리본부에서는보건소및병의원에서신고한결핵환자를바탕으로매년결핵환자신고현황연보를발간하고있다. 2012년결핵환자신고현황연보에서처음으로전체결핵환자현황과구분하여다제내성결핵환자신고현황을발표하였다 [3]. 전체신고된결핵환자 49,532명중 1,212명이다제내성결핵으로, 229명이광범위약제내성결핵으로신고되었다. 1994년부터 2004년까지 4회에걸쳐시행된결핵균내성률조사 ( 보건소결핵환자대상 ) 보고에서, 2004년신환자다제내성률이 2.7%(2.1-3.3%), 재치료환자다제내성률이 14%(9.9-18.1%) 이었다 [13]. 그리고민간병의원의무기록조사를통한결핵현황조사에서 2008년다제내성결핵환자수는 2,472명, 광범위약제내성결핵환자수는 749명이었다. 이처럼과거결핵약제내성률결과와 2008년민간병의원의무기록조사결과를고려할때, 2012년신고다제내성결핵환자수는실제보다낮게보고되었을것이다. 다제내성결핵의치료와관리 다제내성결핵의성공적인치료를위한부단한노력에 다제내성결핵의진단과치료 29
도불구하고, 전세계적으로다제내성결핵치료의성공률은 50% 전후이다. 국내에서도기관별자료에따르면다제내성결핵치료성공률은 44-75% 까지보고되었다 [14-16]. 2000-2002년사이치료한 1,407명의다제내성결핵환자를대상으로치료성적을분석한대규모국내다기관연구에서도치료성공률은 45.3% 였으며, 광범위약제내성결핵환자의치료성공률은 29.3% 에그쳐, 다제내성결핵환자의성공적인치료와관리에많은어려움이있음을알수있다 [17]. 따라서내성발생을예방하는것이결핵관리와치료의기본이되어야한다. 결핵균의항결핵제에대한내성은단일약제치료, 불규칙한투약, 부적절한용량으로인해치료과정중, 내성결핵균의선택적증식에의해발생하므로, 내성발생과연관된요소들을적절히관리하고교정하는것이내성발생을예방하는데매우중요하다. 환자의치료순응도를높이기위한질병및복약관련교육, 부작용관리가필요하며적정용량적절한약제처방을위한의료진교육또한필요하다. 특히, 내성결핵환자의신속한진단은추가적인내성결핵의전파를예방함은물론, 동일환자에서추가적인약물내성발생을예방하기위해필수적이다 [18]. 세계보건기구에서제시하는다제내성결핵치료전략은크게표준치료 (standardized treatment), 표준치료후개별치료 (standardized treatment followed by individualized treatment), 경험적치료후개별치료 (empirical treatment followed by individualized treatment) 의 3가지로나눌수있다 [19]. 표준치료는그집단의대표적인약제내성검사결과를바탕으로동일한치료약제로환자들을치료하는것이고, 표준치료후개별치료는초기에는대표적인약제내성검사결과를바탕으로동일한치료약제로치료를시작후개인의약제감수성검사결과가보고된후약제를조정하는것이다. 경험적치료후개별치료는환자개인의과거치료력에근거하여초기치료를시작하고, 개인의약제감수성검사결과가보고된후약제를조정하는것이다. 표준치료와개별치료는각지역의약제감수성검사기반시설, 약제내성률, 국가결핵관리프로그램에따라각각다르게적용할수있다. 그러나개별치료전략으로다제내성결핵을치료하기위해서는아래몇가 지기본사항이전제되어야한다 [18]. 첫번째는숙련되고안정적인약제감수성검사를실시할수있어야한다. 앞서언급한바와같이약제감수성검사의재현성과신뢰도가검사실에따라차이가있으므로숙련된약제감수성검사기관이필수적이다. 두번째는신속한약제감수성검사결과보고체계이다. 이런약제감수성검사실시와신속한보고에도불구하고, 약제감수성검사는그자체로한계를가지고있다. 특히 2차항결핵약제에대한약제감수성검사의경우재현성은물론, 실제임상적약효와감수성검사결과는일치하지않을수있다. 따라서, 약제감수성검사결과를적절히해석하고, 환자의과거결핵치료력을세밀히검토하여, 적절한치료약제처방을구성하는의료진의노력이필요하다. 세계보건기구에서는 2008년출판된내성결핵치료지침을 2011년에개정하였다 [20]. 국내결핵진료지침도 2011년초판발생후현재개정작업중에있다 [21]. 2011년세계보건기구의내성결핵치료지침개정의주된근거는 1970년이후보고된 32개코호트연구에포함된 9,153명다제내성결핵환자들의 ( 광범위약제내성결핵환자제외 ) 개별자료를다시취합하여시행한메타분석결과이다 [22]. 2011년세계보건기구지침에서, 다제내성결핵치료처방은 pyrazinamide 와효과있는 2차항결핵제 4가지를사용하도록하고있다. 2차항결핵제는 fluoroquinolone과 2차주사제를꼭포함해야하며, 그외경구용 2차항결핵제중에는 prothionamide를우선적으로포함시키고, cycloserine이나 p-aminosalicylic acid를 4가지효과적인약제구성을위해처방할수있다. 이렇게해서치료약제를구성한후에는 8개월간집중치료기간을유지하고, 다제내성결핵치료력이없는환자의경우총 20개월치료기간을권고하고있다. 집중치료기간과총치료기간은환자의치료반응에따라조절할수있다. 이와같이장기간 2차항결핵제를포함한약물치료는환자들에게약제관련부작용을일으켜치료순응도를떨어뜨리고, 치료성공률을저하시킨다. 국내대규모다기관후향적연구에서치료중단율은 32.2% 였고 [17], 9,153명메타분석결과에서도치료중단및전출률이 23% 에달했다 [22]. 연구에따라서는약제부작용으로다제내성결핵치료약제를중단하거나다 30 대한의사협회지
Kang YA Multidrug-resistant tuberculosis 른약제로처방변경하는경우가 20% 에서높게는 50% 까지보고되었다 [23,24]. 따라서적절히치료약제처방을구성한후, 다제내성결핵치료를유지하는동안에는시의적절하게약제관련부작용을진단하고관리해주어야환자의치료순응도를높이고다제내성결핵의치료성공률을높일수있다. 흔히발생하는피부발진, 소화기계증상, 정신신경과적증상, 황달, 이독성및말초신경염에대한증상모니터와함께, 혈중크레아티닌, 전해질, 갑상선자극호르몬, 헤모글로빈에대한검사실검사도같이시행한다 [19]. 적극적인약물치료에도불구하고, 약물치료반응이떨어지고, 결핵병소가국소적이며, 환자의전신상태가양호한경우에는수술적치료를고려할수있다. 수술대상환자들을신중하게선정하는것이중요하며, 결핵폐병소가수술로절제될수있는범위여야한다 [25]. 2-3개월의약물치료후수술적치료를고려할수있으며, 관련수술경험이많은외과의사가있고, 수술후회복을관리할수있는센터에서수술을할수있도록해야한다. 수술후에도약물치료는 12-24개월간유지해야한다. 광범위약제내성결핵은다제내성결핵에비해치료가더어렵고사망률또한높다. 국내다기관코호트연구에서 75명광범위약제내성결핵의치료성공률은 29%, 사망률은 49% 였다 [17]. 광범위약제내성결핵의치료원칙은다제내성결핵의치료원칙에근거하며, 약제선정원칙도크게다르지않다 [19,21]. 그러나복잡한과거치료력과약제내성패턴으로인해효과적인약제구성이어렵다. 환자의과거치료력과약제감수성검사에기반하여 1-4 군약제중효과가있을것으로예상되는모든약제를사용하고 5군약제사용과보조치료로서수술을적극고려한다. 다제내성결핵의치료를위해서는장기간의투약기간, 약제관련부작용과낮은순응도, 새로운항결핵약제의부족등과같은장애물들을해결하기위한지속적인노력이요구된다. 최근방글라데시에서 10년간치료한다제내성결핵환자를분석한결과에서는 kanamycin과 gatifloxacin (800 mg, >50 kg), prothionamide, clofazimine, ethmabutol, pyrazinamide, isoniazid로초기 4개월집중치료를유지한후 ( 또는배양음전될때까지 ) 유지치료기를 gatifloxacin, ethambutol, pyrazinamide, clofazimine으로 5개월유지하는단기간다제내성결핵표준치료가 206명의환자에서 82.5% 의높은치료성공률과, 5.8% 의낮은치료중단율, 0.5% 의치료실패율을보여줬다 [26]. 위단기간표준치료프로그램에참여한환자들은모두다제내성결핵초치료환자들이었고, 단순관찰연구인한계가있으나, 다제내성결핵치료기간을줄이면서환자의약제순응도를높이고, 만족할만한치료성공률을얻었다는점에서주목할만하다. 광범위약제내성결핵을포함하여다제내성결핵의치료성공률을높이기위해서는효과적인새로운항결핵제개발또한시급한문제이다. 최근국내에서진행된전향적무작위배정연구에서는광범위약제내성결핵치료에있어 linezolid 의효과를보고하였다 [27]. 41명의광범위약제내성결핵환자들을대상으로실패한기존처방에 linezolid를추가하였을때 87% 에서치료 6개월째객담결핵균배양이음전되었다. Linezolid 치료를받은환자의 82% 에서 linezolid 관련약제부작용이발생하고, 4명의치료실패환자에서 linezolid 내성이발생하였다. 적절한 linezolid 용량선택과약제부작용, linezolid 내성발생관리에주의해야겠지만, 광범위약제내성결핵의치료약제로 linezolid를고려할수있다. Linezolid 외에도 bedaquline (2012.12 미국식품의약청승인 )[28], delamanid (3상)[29], PA-824 (2상), AZD5847 (2상) 등 [30] 새로운항결핵제개발과효과적인조합에대한연구들이진행되고있다. 그러나약의효과와안전성입증을위해장기간의임상연구기간이필요하여, 약제의개발은물론효과적인임상연구디자인과치료성공을예측할수있는생물학적표지자에대한연구들도필요한실정이다. 결론 지금까지살펴본바와같이다제내성결핵은치료가어렵다. 환자들의주연령층이 30-50대임을감안할때사회적, 경제적손실또한매우크다. 더불어, 다제내성결핵이전염성질환임을고려하면공중보건학적으로사회에미치는영향은개량화하기어렵다. 따라서내성발생을예방하고, 신 다제내성결핵의진단과치료 31
속히약제내성을진단하여환자가적절한치료를받을수있도록해야할것이다. 찾아보기말 : 내성 ; 다제내성결핵 ; 진단 ; 치료 REFERENCES 1. World Health Organizaton. Global tuberculosis report 2012 [Internet]. Geneva: World Health Organizaton; 2012 [cited 2013 Dec 16]. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/75938/1/9789241564502_eng.pdf. 2. Korea Centers for Disease Control and Prevention. Annual report on the notified tuberculosis patients in Korea, 2011. Cheonwon: Korea Centers for Disease Control and Prevention; 2012. 3. Park YS, Hong SJ, Boo YK, Hwang ES, Kim HJ, Cho SH, Na KI, Cho EH, Shin SS. The national status of tuberculosis using nationwide medical records survey of patients with tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2012;73:48-55. 4. Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13:1320-1330. 5. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J 1948;2:769-782. 6. 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