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약물의저장부위 약물이체내성분과결합하여어떤조직에축적되면이는약물의저장부위 (drug reservoir) 로서역할을할수있다. 저장된약물은혈중농도와평형을이루고있다가, 혈중농도가낮아지면계속소량씩유리되어오랫동안약리작용을나타낸다. 혈장단백 : 약물의분포 산성약물은주로혈장 albumin 과결합하고염기성약물은 albumin 외에지단백 (lipoprotein) 과 1-acid glycoprotein 과가역적으로결합한다. 혈장단백이약물에의하여포화상태에이른다음에도그약물을계속투여하면, 그약물은더이상혈장단백과결합하지못하고모두유리상태에있게되므로유리약물의농도가높아져갑자기작용이강하여지고중독을일으킬수있다. 172/304 173/304 혈장단백 : 약물의분포 따라서저알부민혈증 (hypoalbuminemia) 환자에서는정상인과같은용량의약물을투여하더라도, 유리약물의농도가높아중독현상이나타날수도있다. 같은단백의같은부위에결합하는두가지이상의약물을함께사용하였을경우, 먼저투여한약물의결합부위에다음약물이경쟁적으로결합하게된다. 이경우이미결합한약물이다른약물에의해유리되어약물의중독이나타나는경우도있다. 세포내저장 (cellular reservoir): 말라리아치료약물인 quinacrine은간세포핵산과친화성이높아장기간투여할경우, 간세포내농도가혈중농도보다수백 ~ 수천배에이르기도한다. 약물과세포성분과의결합은주로세포단백질, 인지질 (phospholipid) 또는핵단백 (nucleoprotein) 과약물사이에일어나며대부분가역적이다.

약물의분포 174/304 지방조직 : 지방함량은비만한 (obese) 사람에서는체중의약 50% 나되고, 굶었을때도체중의 10% 이상을차지하고있기때문에상당히많은약물이이에저장될수있다. Thiopental 을주사하면즉시로중추신경에충분한농도가이행되어전신마취작용이나타난다. 그러나시간이갈수록이약물은지방조직에친화성을가지고축적되므로혈액중의농도가빠르게낮아지고, 따라서중추신경계에분포된약물이혈액중으로이행되기때문에마취작용이짧게나타난다. 중추신경및뇌척수액으로의약물이동 : 혈액 - 뇌척수액장벽 (blood-cerebrospinal fluid barrier) 을통과하지못하는약물이많다. 뇌모세혈관의내피세포 (endothelial cell) 는다른조직의모세혈관과달리세포 - 세포사이의구멍 (intercellular pore) 과세포흡수소포 (pinocytic vesicle) 가없으며 tight junction 이잘발달되어있으며, 또한모세혈관주위를신경교세포가둘러싸고있다. 수용성약물의통과는극히제한되고지방용해성이높은약물만이혈액 - 뇌장벽을통과할수있다. 약물의분포 태반통과 (Placental transfer): 모체에투여한모든약물은정도의차이는있으나태반을경유하여태아에분포된다. 태반을경유하는약물의이동은일반세포막통과와마찬가지로주로확산에의한다. 태아의발생중분화가왕성한임신초기에약물을사용할때는특히주의를요한다. 또한분만직전에도전신마취제나 morphine등진통제를사용하면태아에서출생직후중추억압이나타날수있다. 175/304

분포용적 (Volume of Distribution) 약물의체내분포에영향을주는요소는많다. 약물을조직에분포시키기보다는혈장내에머무르게하는요소로는낮은지용성, 단백결합의증가, 낮은조직결합등이있다. 약물을조직에보다많이분포시켜혈중농도를낮추는요소로는높은지용성, 단백결합의감소, 그리고높은조직결합등이있다. 분포용적 (volume of distribution; Vd) 은약물의분포를나타내는약동학적지표이다. 분포용적은약물이체내전체에혈중농도와같은농도로존재한다고가정하였을때, 체내약물의총량을함유하는데필요한용적의크기를의미한다. 176/304 177/304 분포용적 (Volume of Distribution) 분포용적은실질적인체내구획이아닌가상적인용적이므로 겉보기 분포용적 ( apparent Vd) 이라고칭하는것이보다정확하다. 분포용적은일종의비례상수로생각할수있고, 체내약물의양을알고혈중농도를예측할때, 혹은원하는혈중농도에도달하기위한투여용량을산출할때유용하며, 정맥투여의경우다음식으로표현된다. Vd = ( 체내약물의양 / 측정된 Cp) = { 투여용량 / ( 투여직후 Cp 투여직전 Cp)} (Cp = 혈장또는혈중농도 ) 세포외액 (extracellular fluid) 또는혈장에주로분포하는약물은세포외액구획과비슷한작은분포용적을가질것이고, 특정용량에대하여상대적으로높은혈중농도를나타낼것이다.

분포용적 (Volume of Distribution) Aminoglycoside는이러한약물의예로서분포용적이약 0.3 L/kg 이다. 이와는반대로조직, 세포또는혈장외체액에넓게분포하는약물은큰분포용적과상대적으로낮은혈중농도를나타낼것이다. 예를들어 azithromycin은세포내농도및조직농도가상당히높고혈중농도는상대적으로낮으며, 분포용적은약 30 L/kg로서매우크다. 분포용적이약물의조직분포정도에대한정보를주기는하지만, 약물이어디에분포하는가를알려주지는않는다. 예를들어, 약물이큰분포용적을가진다고해서그약물이뇌척수액또는전립선액에어느정도로분포하는가를알려주지는않는다. 그러므로감염부위및그약물이감염부위에얼마나잘침투하는가에대한세부정보를아는것이중요하다. 178/304 179/304 약물의대사 체내에흡수된약물은대부분이여러가지생화학적변화를거쳐배설된다. 생화학적변화로인하여형성된산물은원래약물에비하여지방용해도가낮아진극성물질 (polar compound) 로변화되는경우가많으며, 그결과세포막을잘통과하지못하고소변또는담즙으로배설된다. 또한화학적변화로인하여그약리학적작용도경감내지는소실되는것이보통이다. 이것은일종의생리적방어기전이라고도생각할수있어서, 약물의체내화학적변화를해독작용 (drug detoxication) 이라고도한다. 그러나모든약물이생화학적변화로서독성또는작용이없어지지는않는다. 어떤약물은오히려더욱강력한작용을일으키는물질로변화되거나, 본래아무작용이없던약물이체내에서생화학적변화를거친다음에야비로소활성물질로되는경우도있다.

약물의대사 예를들면해열진통제로사용하던 acetanilid 의경우이것이체내에서 acetaminophen(p-hydroxyacetanilid) 으로변화되어해열진통작용을나타낸다. Acetaminophen 은다시 sulfate 또는 glucuronic acid 와포합되어보다 polar 한물질로되면작용도없어지고, 소변으로배설된다. Acetanilid 의독성으로잘알려진 methemoglobin 혈증도 acetanilid 나 acetaminophen 에의한것이아니고, 이것이체내에서변화되어생성된 phenyl hydroxylamine 또는 nitrosobenzene 에의하여 methemoglobin 이형성되게된다. 따라서체내에서일어나는화학적변화가반드시작용의소실을가져오는것은아니고오히려작용이강하게되는때도많으므로, 이것을해독작용이라고하기에는적당치않아약물의생체내변화 (biotransformation of drug) 라고부르고있다. 약물의생화학적변형은주로간장 (liver) 에서이루어지고있으며, 그외콩팥, 폐, 위장및혈장내에서도일부이루어진다. 180/304 181/304 Phase I and Phase II Reactions 체내에서일어나는약물의생화학적반응은크게제 I 상반응 (phase I reaction) 과제 II 상반응 (phase II reaction) 으로구분한다. 제 I 상반응은, 붕괴 (degradation) 또는비합성반응 (nonsynthetic reaction) 이라고도하며산화, 환원및가수분해가있다. 제 I 상반응의대사산물은극성물질로서대부분작용이약하게되거나없어지지만, 반대로불활성물질이활성물질로되기도한다. 원래약물 (parent drug) 은작용이없고대사산물이활성을가질경우원래약물을전구약물 (prodrug) 이라고한다. 제 II 상반응은, 포합 (conjugation) 또는합성반응 (synthetic reaction) 이라고하며, 약물또는대사산물이내인성물질과결합한다. 제 II상반응에는glucuronic acid 포합, etherial sulfate 포합, glycine 포합, ornithine 포합, glutamine 포합, mercapturic acid 포합, acetyl화, methyl화등이있다.

약물의배설 작용부위로부터혈액및체외로약물이이동되는과정이다 ( 흡수, 분포와반대방향 ). 일반적으로극성인약물이지방용해성약물보다배설이잘된다. 따라서비극성의약물은체내에서대사를받아극성물질로변해야쉽게배설된다. 배설경로 콩팥을통한배설 : 수동성사구체여과, 능동성세뇨관분비및재흡수, 수동성세뇨관투과 대변을통한배설 : 약물이완전히흡수되지않아서대변으로배설되는경우와담즙을통한배설 (biliary excretion) 이있다. 호흡기계통을통한배설 : 가스상태의약물또는휘발성약물 외분비선을통한배설 : 침, 땀, 기관지분비선, 젖, 눈물등을통한배설 주로일반세포막투과의성질을가진약물즉, 비이온형의지방용해성약물또는분자의크기가작은약물이해당된다. 182/304 약물동태의구획모델 1 구획모델 (One-compartment model) 2 구획모델 (Two-compartment model) Pharmacokinetic Parameters Half life (T 1/2 ) Cmax, Tmax AUC Oral Availability Vd, CL etc 183/304

흡수 분포 대사 배설시험 실제로개발된신약후보물질중에서는개발단계에서제외된화합물들의원인을분석해보면, 가장큰요인이약물동력학적인원인흡수, 분포, 대사, 배설 (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, ADME) 에관련된특성이생체와부합되지않았기때문인것으로분석되었다. 또한많은신약후보물질들이성공적인임상테스트를통과했음에도불구하고실패한이유에는, 신약화합물의생체이용률및약물의상호관계등의이유, 즉 ADME/ 독성동태 (Toxicokinetic) 관련성질이큰요인으로밝혀짐에따라, 신약개발초기단계에서미리후보물질들의 ADME/ 독성동태관련성질을고려하여선별해야한다. 흡수, 분포, 대사및배설시험은약물을임상투여경로로적용하였을때와같은체내동태를파악하기위한시험으로서, 의약품의유효성, 안전성과관련하여약물의효과및그지속시간, 작용메커니즘등의예측, 생체내분포, 저류시간, 농도등을확인할수있는시험이다. 184/304 흡수 분포 대사 배설시험 시험자료작성시동물종별, 단회및반복투여시, 투여경로, 투여형태, 흡수율, 속도, 초회통과효과등이포함된체내동태평가자료를기재하며필요시그림이나표로작성할수있다. 흡수, 분포, 대사, 배설각각의전신, 혈액, 해당의약품의성질로보아필요하다고판단되는장기 ( 예를들어성선, 갑상선, 간장, 장관, 신장, 분신등 ), 뇨, 변, 기타 ( 호기등 ) 에대해시간적추이에따라측정한자료를제출한다. 185/304

Preformulation / Formulation in drug development process Preformulation 연구 용해도 : 약물이치료효과를나타내려면어느정도수용성보여야함. 용해도를높이기위해염또는수용성물질과복합체형성, 약물입자크기감소시킴 분배계수 : 약물이생체막을통과하기위해서는지용성필요 용출속도 : 약물이매질에녹아나오는속도로약물흡수에대한정보제공. 입자크기, 산성형, 염기형혹은염의형태에따라변화 물리적성상 : 결정, 무정형또는약물입자크기, 용출및흡수에영향 안정성 : 산화에약하면산화제, 가수분해된다면수분차단. 안정성시험은여러온도, 습도조건, 빛, 공기, 포장조건을달리하여시험. 안정성에대한정보를이용하여사용및보관에대한표시사항및제품의유효기간을설정제형연구및시제품생산 1상임상시험에서는부형제를포함하지않는캅셀을이용하여실시 2 상임상시험에서는부형제포함. 서로다른제제사용비교. 최종제제선정 2 상임상시험에서선정한제제 3 상임상시험에적용. 신약, 위약및비교약제를함께시험 186/304 제정 보건사회부고시 제86-41호 (1986. 8.22) 개정 보건사회부고시 제87-80호 (1987.10.29) 보건복지부고시 제1996-35호 (1996. 4. 8) 식품의약품안전청고시 제1998-57호 (1998. 4.29) 식품의약품안전청고시 제2000-7호 (2000. 1.31) 식품의약품안전청고시 제2006-64호 (2006.12.27) 식품의약품안전청고시 제2007-14호 (2007. 3.19) 식품의약품안전청고시 제2009-117호 (2009. 8.24) 제1조 ( 목적 ) 이규정은약사법제26조, 제34조및같은법시행규칙제27조제1항제3호의규정에따라제출되는의약품및의약외품 ( 이하 의약품등 이라한다 ) 의안정성시험에관한기준을정함을목적으로한다. 187/304

제 2 조 ( 정의 ) 이규정에서사용하는용어의정의는다음각호와같다 1 안정성시험 ( 이하 시험 이라한다 ) 이라함은의약품등의저장방법및사용기간등을설정하기위하여, 경시변화에따른품질의안정성을평가하는시험을말한다. 2 장기보존시험 이라함은의약품등의저장조건하에서사용기간 ( 또는유효기간 ) 을설정하기위하여장기간에걸쳐의약품의물리화학및생물학적안정성을확인하는시험을말한다. 3 가혹시험 이라함은가혹조건하에서의약품등의분해과정및분해산물등을확인하기위한시험을말한다. 4 가속시험 이라함은장기보존시험의저장조건을벗어난단기간의가속조건이의약품등의안정성에미치는영향을평가하기위한시험을말한다. 5 중간조건시험 이라함은가속시험에서유의성있는변화가있을때중간조건에서실시하는시험을말한다. 6 반투과용기 라함은용매는통과시키나용질은통과시키지않는용기를말한다 ( 반투과용기의예 : 대용량수액 (LVPs) 용의플라스틱백또는반고형저밀도폴리에틸렌백 (LDPE), 저밀도폴리에틸렌앰플, 병또는바이알등 ). 7 사용기간등 이라함은사용기간, 유효기간또는재시험기간을말한다. 8 생물학적제제등 이라함은생물학적제제, 재조합의약품및세포배양의약품, 세포치료제및유전자치료제를말한다. 188/304 장기보존시험기준 로트의선정시판할제품과동일한처방, 제형및포장용기를사용한다. 다만, 안정성에영향을미치지않을것으로판단되는경우에는예외로할수있다. 3 로트이상에대하여시험하는것을원칙으로한다. 보존조건 : 사용온도에따라다음의조건에서실험해야하며다만, 별도의저장온도가설정된경우에는그설정온도로할수있다. 실온보관의약품 : 25±2 / 상대습도 60±5% 또는 30±2 / 상대습도 65±5% 로한다. 다만, 반투과용기의경우 25±2 / 상대습도 40±5% 또는 30±2 / 상대습도 35±5% 로한다. 냉장보관의약품 : 5±3 로한다. 냉동보관의약품 : 20±5 로한다. 시험기간 : 신약은최소 12 개월, 자료제출의약품은최소 6개월이상시험한다. 다만, 의약품등의특성에따라시험기간을따로정할수있다. 측정시기 : 시험개시때와첫 1년간은 3개월마다, 그후2년까지는 6개월마다, 2년이후부터는 1년에 1회시험한다. 시험항목 : 기준및시험방법에설정한전항목을원칙으로한다. 다만, 시험항목을생략할경우에는그사유를명확히기재하여야한다. 189/304

가혹시험기준 시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3 조건을검체의특성을고려하여설정한다. 다만, 검체가원료인경우에는수용액상태에서의시험조건 ( 광선, 온도, ph) 을포함하여시험한다. 시험항목 : 품질관리상중요한항목및분해산물생성유무를확인및정량하여야하며, 중요한분해산물은그에대한물리화학적성질, 독성및약리시험자료등을제출하여야한다. 로트의선정, 시험기간등은검체의특성및시험조건에따라적절히정한다. 190/304 가속시험기준 로트의선정 : 장기보존시험기준을따른다. 보존조건 : 다음각목의조건으로한다. 실온보관의약품 : 40±2 / 상대습도 75±5% 또는온도에따른적절한상대습도를고려하여장기보존시험지정저장온도보다 15 이상높은온도로한다. 다만, 반투과용기의경우 40±2 / 상대습도 25% 이하로한다. 냉장보관의약품 : 25±2 / 상대습도 60±5% 로한다. 냉동보관의약품 : 개개의품목에따라별도로기준을정한다. 시험기간 : 6 개월이상시험한다. 측정시기 : 시험개시때를포함하여최소 3 번의시험이수행되어야하며, 약물의개발단계도중가속시험에서유의적인변화가관찰된경우에는최소 4 번의시험이수행되어야한다. 시험항목 : 장기보존시험기준에따른다. 191/304

중간조건시험기준 실온보관의약품의경우가속시험에서유의성있는변화가있을때중간조건시험을실시한다. 다만 30±2 / 상대습도 65±5% 에서장기보존시험을실시한경우 ( 반투과용기의경우, 30±2 / 상대습도 35±5%) 장기보존시험이중간조건시험을대신할수있다. 로트의선정 : 장기보존시험기준을따른다. 보존조건 : 30±2 / 상대습도 65±5% 로한다. 다만, 반투과용기의경우 30±2 / 상대습도 35±5% 로한다. 시험기간 : 중간조건시험결과로사용기간등을정하기위하여 12 개월이상의중간조건시험자료가있어야한다. 측정시기 : 시험개시때및종료시점을포함하여최소4번의시험이수행되어야한다. 192/304 가속시험및중간조건시험에서의유의성있는변화는다음과같다. 원료 : 규격에적합하지않는경우제제초기값보다 5% 이상의함량변화가있는경우분해생성물이기준값을초과한경우제형에따라 ph 또는용출시험결과가기준에적합하지않은경우성상, 물리적성질, 기능적시험 ( 예 : 색, 상분리, 재현탁정도, 케이킹, 경도, 1회분무량등 ) 에서기준에적합하지않은경우 193/304