대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 2009 증례 09-147 신이식후발생한거대세포바이러스위장관염 : 단일기관경험 7예 경북대학교의학전문대학원내과학교실 전주현 현승혜 최지영 조지형 박선희 김찬덕 김용림 Cytomegalovirus gastrointestinal infection after kidney transplantation: A single-center experience Joo Hyun Chun, M.D., Seung Hyea Hyun, M.D., Ji Young Choi, M.D., Ji Hyung Cho, M.D., Sun Hee Park, M.D., Chan Duck Kim, M.D., and Yong Lim Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Here we present 7 cases of Cytomegalovirus (CMV) gastrointestinal infection following renal transplantation. s visited the clinic with variable symptoms, such as epigastric pain, fever, and melena. Detection of CMV early antigenemia and endoscopic biopsies were performed to diagnose CMV gastrointestinal infection. After diagnosis, patients were treated with Ganciclovir and their symptoms improved. We confirmed the negative conversion of CMV early antigenemia prior to discharge. (Korean J Med 77:S1263-S1267, 2009) Key Words: Cytomegalovirus; Gastrointestinal infection; Kidney; Transplantation 서론 Herpes virus군에속하는거대세포바이러스 (cytomegalovirus, 이하 CMV) 는면역기능이정상인사람에게서흔히임상증상없이잠복상태로존재한다. 정상인에서 CMV IgG 항체의양성률은 40~100% 에이르는것으로보고되어있다 1). 하지만장기이식후면역억제제를복용하거나후천성면역결핍증, 악성종양환자등면역저하자에서의 CMV 감염은치명적인경과를보일수있다. CMV 가침범하는장기는위 장관, 폐, 간, 중추신경, 망막등으로다양한데위장관침범의경우에위, 대장에호발하지만어느부위에도발생할수있는것으로알려져있다 2). 본논문에서는최근 10년간단일기관에서신이식을받은환자중총 7예의 CMV 위장관염을경험하였기에이를소개하고자한다. 증례 1999년 1월부터 2008년 12월까지경북대학교병원에서신 Received: 2009. 5. 25 Accepted: 2009. 7. 2 Correspondence to Yong-Lim Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Kyungpook National University, Graduate School of Medicine, 50 Samduck-2ga, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea E-mail: ylkim@knu.ac.kr * This study was supported by a grant of the Korea Healthcare Technology R&D Project, Ministry for Health, Welfare & Family Affairs, Republic of Korea (A084001). - S 1263 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, Suppl. 5, 2009 - Table 1. Baseline characteristics and final patient diagnoses Sex Age * Underlying disease Chief complaint Final Diagnosis 1 Male 45 CGN Melena CMV esophagitis 2 Male 26 IgA Fever CMV gastritis 3 Male 35 CGN Epigastric pain CMV gastritis 4 Male 27 IgA Epigastric pain CMV gastritis 5 Female 49 CGN Fever CMV colitis 6 Male 25 CGN Melena CMV colitis 7 Male 52 HTN Abdominal pain CMV colitis * Age at onset of CMV gastrointestinal infection. Defined as over 38. Table 2. Immunosuppression regimens Donor Interval * Induction therapy Maintenance Immunosuppression Regimens 1 Cadaveric 3 months Basiliximab CyA, Pd 2 Cadaveric 2.5 months Basiliximab Tac, MMF, Pd 3 Cadaveric 1.5 months Basiliximab CyA, MMF, Pd 4 Living 4 months No Tac, MMF, Pd 5 Cadaveric 2.5 months Basiliximab Tac, Mzb, Pd 6 Living 60 months No CyA, MMF, Pd 7 Cadaveric 3 months Basiliximab Tac, MMF, Pd * The time interval from transplantation to CMV gastrointestinal infection diagnosis CyA, Cyclosporine; Pd, Prednisolone; Tac, Tacrolimus; MMF, Mycophenolate mofetil; Mzb, Mizoribine. 이식수술을받은환자를대상으로후향적으로조사하였다. 이기간동안신이식은총 298건이었고, 이중생체이식이 216건 (72%), 사체이식이 82건 (28%) 이었다. 298명의신이식환자중 CMV 감염을진단받은위장관염환자는 7명 ( 생체 2 명, 사체 5명 ) 이었다. 이에신이식후 CMV 위장관염을경험한환자의특징과치료경과를보고하는바이다. 7명의환자중남자가 6명 (85%), 여자가한명 (15%) 이었다. 신이식당시평균연령은 36±12세였고, CMV 위장관염발병당시평균연령은 37±11세였다. 환자들이병원을내원하게된주증상은세명에서복통, 두명에서위장관출혈, 두명에서발열이있었다. 부증상으로세명에게서위장관출혈이세명에게서발열이관찰되었다. 복통은모두에게서호소하였는데네명에서상복부통증을세명에서하복부통증을호소하였다. 신이식을받게된기저신질환은만성사구체신염 ( 조직학적진단미실시 ) 이네명, IgA 신증이두명, 고혈압이한명이었다 ( 표 1). 신이식후 CMV 감염까지의기간은 6명의환자에서는이식 3개월후 CMV 감염이발생하였으나한명의환자에서는 신이식후 1개월이지난시기에 CMV 감염을경험하였다. 전체환자의감염까지의평균기간은 12±23개월이었다. 신기증자는사체신이식이 5명, 생체신이식이두명이었다. 신이식당시유도요법으로는 5명의환자에서 Basiliximab 을사용하였고, 두명에서는 Basiliximab 을사용하지않았다. CMV 감염당시복용중인면역억제제는 Tacrolimus+Mycophenolate mofetil+steroid 가 5명, Tacrolimus+Mizoribine+Steroid가한명, Cyclosporin+Steroid가한명이었다 ( 표 2). 신이식당시의 CMV serology status는 Donor serum CMV IgG/IgM의경우 7명의기증자모두에게서 CMV IgG는양성이었고, CMV IgM은음성이었다. Recipient serum CMV IgG/ IgM의경우신이식당시 5명의환자에서 CMV IgG는양성이었고, 두명의환자에서는 CMV IgG가음성이었다. CMV IgM은모두에게서음성이었다. CMV IgG 음성인환자는이식당시 CMV 감염에대한예방적목적으로신이식수술 1 주전부터경구 valganciclovir 를사용하였다 ( 표 3). CMV early Antigenemia는 5명에서 CMV 위장관염진단시 CMV early antigenemia가양성 (221±335개/20만 WBC) 이었 - S 1264 -
- Joo Hyun Chun, et al. Cytomegalovirus gastrointestinal infection after kidney transplantation: A single-center experience - Table 3. CMV serology status at the time of transplantation Donor CMV IgG Donor CMV IgM Recipient CMV IgG Recipient CMV IgM 1 + - + - 2 + - + - 3 + - - - 4 + - - - 5 + - + - 6 + - + - 7 + - + - Table 5. Endoscopic findings Endoscopic Finding Biopsy Immunochemistry Biopsy PCR 1 Esophageal Ulcer Positive Positive 2 Gastric Ulcer Positive Positive 3 Flat erosive gastritis Positive Not made 4 Gastric Ulcer Positive Positive 5 Colon Ulcer Positive Positive 6 Colon Ulcer Negative Positive 7 Colon Ulcer Negative Positive Table 4. CMV early antigenemia CMV early Antigenemia CMV early antigenemia (Admission) * (Discharge) 1 Not made Not made 2 152 0 3 1 0 4 71 0 5 813 0 6 69 0 7 0 0 * Per 200,000 White blood cells. 과가호전되고 CMV early antigenemia가음성으로확인되어퇴원하였다. 이식전 CMV IgG 음성으로확인된두명의환자들중한명에서는퇴원후 7개월이지난현재까지 valganciclovir 를복용중이고, 한명에서는 valganciclovir 를퇴원후 1주일간추가적으로복용후중단하였다. 2009년 5월현재 6 명의환자는평균 Cr 1.19 mg/dl (0.9~1.5 mg/dl: 정상 ) 을유지중이나한명의환자는 chronic cyclosporine toxicity 로 Cr 4.35 mg/dl로신기능이악화되어있다. 고찰 다. 한명은음성이었으며 1명은 CMV early antigenemia 가시행되지않았다. 진단당시 CMV early antigenemia 양성이던환자들은 ganciclovir 사용후퇴원전추적한 CMV early antigenemia가음성으로확인되었다 ( 표 4). 내원하여시행한상부내시경검사상한명에서식도궤양소견이두명에서위궤양소견이한명에서는위궤양없이평편미란성위염 (flat erosive gastritis) 소견을보였다. 하부내시경검사상세명에서대장귀양소견이보였다. 궤양부위에내시경하조직검사를시행하였고, 조직을이용한 CMV immunochemistry에서 5명이 CMV의특징적인소견을보였으며 CMV-PCR 은 6명환자에서양성이었다 ( 표 5, 그림 1). 모든환자에서 ganciclovir 5 mg/kg bid 정주로치료하였다. ganciclovir를사용하며 6명의환자에서부작용이관찰되지않았으나한명의환자에서백혈구감소증 (WBC 1,400/µL, ANC 710/µL) 가발생하여 ganciclovir를 3 mg/kg bid로감량하였다. Ganciclovir 감량후백혈구감소증은호전되었다. 치료기간은 7명의 ganciclovir 평균 22±7일이었다 ( 표 6). 치료경과는 7명의환자모두 ganciclovir 사용후임상경 신이식후면역억제제사용은이식신의기능유지에필수적인것이나면역억제제복용으로인한숙주의면역저하는여러가지기회감염의위험성을높인다. 이러한기회감염중에서 CMV 감염은드물게정상면역자에게서도보고가 Figure 1. Immunohistologic staining of the specimen shows a positive-staining inclusion body in the glandular epithelial cells ( 400) - S 1265 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 2009 - Table 6. Treatment regimens Regimen Duration * Side effect during Treatment Drugs 1 Ganciclovir 21 None None 2 Ganciclovir 21 Leukopenia None 3 Ganciclovir 16 None Valganciclovir 4 Ganciclovir 29 None Valganciclovir 5 Ganciclovir 21 None None 6 Ganciclovir 37 None None 7 Ganciclovir 14 None None * Duration of parenteral Ganciclovir treatment. Prescription when discharged. White blood cell 1,400/μL, Absolute neutrophil count 710/μL. 되나대부분신이식환자와같은면역저하자에게서이환율, 사망률및이식신의생존율에큰영향을미친다 3). CMV 감염을진단하는방법은최근크게발전하였다. 이에는 serology, virus culture, antigenemia assay, CMV PCR 등이있다. Serology는환자의혈청에특이적인 IgG와 IgM 항체의존재를주로 ELISA법을이용하여확인하는방법이다. IgM CMV 항체가양성이거나 IgG 항체역가가 2~4주전에비하여 4배이상상승하면 CMV의최근감염또는 CMV disease를의심할수있다. 그러나 IgM 항체가감염후수개월간지속적으로존재할수있고 IgG 항체의경우에도 2~4 주이전의혈청이필요하므로진단에용이치못하다. 이러한이유로 CMV serology는주로이식전기증자와수여자의 CMV serology 상태에따른신이식후 CMV 감염에대한위험성을평가하는데쓰이고있다. CMV virus culture 방법은검사결과를확인하기까지수주가소요되므로실제적이용도가낮다. CMV antigenemia assay는말초혈액백혈구의 CMV 단백질을측정하는방법이다. 이는 CMV late gene 에의하여생성된 pp65 항원에특이적인단클론항체를이용하여말초혈액백혈구에서 pp65 항원의발현을조사하는방법으로결과를 24시간내에알수있고, 정량적인장점이있다 4). 환자의혈장, 전혈또는백혈구에서 CMV의 DNA를검출하는 PCR은매우예민하고신뢰할수있어많이이용되고있는방법이다. CMV 질환의임상증상은다양하여발열, 백혈구감소증외침범장기에따른다양한증상을나타낼수있다. CMV 가침범하는장기는위장관, 폐, 간, 중추신경, 망막등으로다양하다. CMV 위장관염의증상은매우다양해서식욕부진, 오심부터출혈, 천공까지생길수있다. 그러나임상양상은 비특이적인경우가많으므로거대세포바이러스성위장관염이의심되면주로내시경을통한조직검사를시행하게된다. 내시경소견은특이적이지않은경우가많은데 25% 가량에서는육안적으로정상내시경소견을보일수도있다. 하지만조직검사를하면 H&E (Hematoxylin and Eosin) 염색상특징적으로핵내에호산구로구성된거대세포봉합체를발견할수있다. 면역저하자에서의 CMV 위장관염은치명적인경과를보일수있으므로진단즉시신속한치료가필요한데장기침범을동반한 CMV disease의치료에효과적인약제로 ganciclovir, foscarnet 그리고 cidofovir가있다. Ganciclovir가임상정보가가장풍부하므로 1차적치료약제로사용된다. 신기능이정상일때초치료로는 ganciclovir를체중당 5 mg을 12 시간간격으로 2~3주간투여한다 5). 치료경과는 pp65 antigenemia test 나 CMV DNA 정량검사에의하여추적하며상기검사에서 CMV가검출되지않은시점에서 1주간더약제를투여하고치료를종료한다. 임상적으로 ganciclovir 내성은 1 주이상의약제투여에도 CMV load 가감소되지않으면의심한다. Ganciclovir가효과가없거나부작용이발생하면 foscarnet 의투여가권장된다 6). Foscarnet 은 calcineurin inhibitor 와병용시신독성을일으킬수있으므로주의를요한다. 본원에서경험한신이식후 CMV 위장관염을관찰해보면위장관출혈로내원하여바로내시경및조직검사를시행한환자들도있었으나대부분의환자들은내원당시에는 CMV 위장관염을의심하지못하였다. 이는환자들의위장관통증이비특이적이었기때문이었는데한명의환자에서만일어서거나걸으면악화되고누운자세에서호전되는비교적 CMV 위장관염에특징적인상복부통증을호소하였다 7). - S 1266 -
- 전주현외 6 인. 신이식후발생한거대세포바이러스위장관염 - 그외의환자에서는위장관통증이비교적경미하여진통제등보존적치료로도통증이잘조절되었다. 또한발열을주소로내원한환자들도수액요법등보전적치료후 38 이상의고열이지속되지않는경우가많았다. 또한모든환자에서신기능이정상으로유지되어보전적치료를지속하며 CMV early antigenemia 가양성으로나온후통증부위의내시경적조직검사를시행하고 ganciclovir를정주하여치료한경우가많았다. 이처럼 CMV 위장관염은근육통, 발열, 설사, 복통, 오심, 구토등다양한증상으로일어날수있으므로비특이적인증상을호소하는환자라도 CMV 위장관염의가능성이있다는것을항시염두에두고 CMV 위장관염의가능성이있다고생각되면내시경적조직검사및 CMV early antigenemia 등을시행하여신속하게 CMV 위장관염을진단하여야겠다. CMV 혈청양성공여자에게서혈청음성수혜자로신이식을시행하는경우 CMV 일차감염발생의위험이매우높아 50~80% 에서 CMV disease가발생한다. 따라서예방적 ganciclovir 복용이필수적인데 Dmitrienko 등에의하면 14주간예방적 ganciclovir를복용후 CMV disease의발생이 13% 로감소하였고, 장기침범은 1% 로감소하였다 8). 예방적 ganciclovir 의사용기간에대해서는아직많은연구가진행중인데 CMV disease는신이식후 1~4개월후호발하므로통상적으로신이식후 90~100일동안복용한다. 그러나 Akalin 등에의하면 90일간의예방적 ganciclovir를복용함에도불구하고신이식후 1년이내에 14% 의환자에서 CMV disease가발생하였고, 최근에는 24주간 ganciclovir를복용후 CMV disease 발생빈도가더감소하였다는여러보고가있다 9). 본원의환자의경우에도신이식당시 CMV 혈청양성공여자에게서혈청음성수혜자가이식을받아 4개월간예방적 valganciclovir 를복용하였음에도 CMV 위장관염이발생하였고, 이식한지 7개월이지난현재까지복용중이다. 이처럼신이식환자에서 CMV 위장관염은빠른진단과치료뿐만아니라예방도중요하다고하겠다. 다양한증상으로내원하였고, CMV early antigenemia 및내시경을통해 CMV 위장관염을진단받았다. 진단후 ganciclovir 정주로치료하였으며이후증세호전을보이고 CMV early antigenemia 음성이확인되어퇴원하였다. 중심단어 : 거대세포바이러스 ; 위장관염 ; 신이식 REFERENCES 1) Goodgame RW. Gastrointestinal cytomegalovirus disease. Ann Intern Med 119:924-935, 1993 2) Hinnant KL, Rotterdam HZ, Bell ET, Tapper ML. Cytomegalovirus infection of the alimentary tract: a clinicopathological correlation. Am J Gastroenterol 81:944-950, 1986 3) 김갑현, 박병배, 백현정, 이준행, 백승운, 백경택, 장기택. 정상면역성인에서발생한거대세포바이러스위염 1 예. 대한내과학회지 66:326-330, 2004 4) van den Berg AP, van der Bij W, van Son WJ, Anema J, van der Giessen M, Schirm J, Tegzess AM, The TH. Cytomegalovirus antigenemia as a useful marker of symptomatic cytomegalovirus infection after renal transplantation: a report of 130 consecutive patients. Transplantation 48:991-995, 1989 5) Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 338:1741-1751, 1998 6) Brockmeyer NH, Hengge UR, Mertins L, Malessa R, Steinmetz R, Gooss M. Foscarnet treatment in various cytomegalovirus infections. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 31:204-207, 1993 7) Moustafellos P, Hadjianastasiou V, Gray D. Postural epigastric pain as a sign of CMV gastritis: a case report. Transplant Proc 38:1357-1358, 2006 8) Dmitrienko S, Yu A, Balshaw R, Shapiro RJ, Keown PA. The use of consensus gulidelines for the management of cytomegalovirus infection in adult renal transplantation. Kidney Int 72:1014-1022, 2007 9) Akalin E, Sehgal V, Ames S, Hossain S, Daly L, Barbara M, Bromberg JS. Cytomegalovirus disease in high-risk transplant recipients despite ganciclovir or valganciclovir prophylaxis. Am J Transplant 3:731-735, 2003 요 약 저자들은신이식후발생한 CMV 위장관염 7예를보고하는바이다. 환자들은신이식후위장관통증, 발열, 혈변등 - S 1267 -