최근연구동향을이해할수있도록몇편논문을요약하여하나주제로소개합니다 GF- 신호전달경로새로운조절기전 Watanabe Y Itoh S Goto Ohnishi E Inamitsu M Itoh F Satoh K Wiercinska E Yang W Shi L anaka A Nakano N Mommaas AM Shibuya H en Dijke P Kato M 2010) MEPAI a transmembrane GF-betainducible protein sequesters proteins from active participation in GF-beta Mol Cell 371):123-34 Moustakas A Heldin CH he regulation of GFbeta signal transduction 2009) Development 13622):3699-714 Review Shukla A Malik M Cataisson C Ho Y Friesen Suh KS Yuspa SH 2009) GF-beta signalling is regulated by Schnurri-2-dependent nuclear translocation of CLIC4 and consequent stabilization of phospho-2 and 3 Nat Cell Biol 116):777-84 Gao S Alarcón C Sapkota G Rahman S Chen PY Goerner N Macias MJ Erdjument-Bromage H empst P Massagué 2009) Ubiquitin ligase targets activated 2/3 to limit GF-beta Mol Cell 363):457-68 GF- 는 transforming growth factor-family member 중하나로 activin bone morphogenetic factor BMPs) 와함께세포활성중요한 ligand 로작용한다 GF- 신호전달은 metazoan development 단계서부터 성숙한세포증식 분화 그리고세포이동 세포사멸과같 은다양한세포반응을조절하는사이토카으로알려져있 다 따라서이러한 GF- 신호전달은세포항상성및다양한체질환과밀접하게연관되어있다 GF-family 속한 ligand serine/threonine kinase 활성을가진 type II type I 수용체와 intracellular proteins Receptor activated-: Common-: Co-) 을통해전달된다 와 Co- 결합체 oligomeric complexes 가유전자전사를조절하며이를통해 GF-signal 한세포내반응이결정된다 그림 1) 최근몇년간연구결과는 GF- 신호전달이 GF- 신호전달특이적 단백질해매개되는것이외 -independent 한신호전달경로가존재함을제시하고있다 예를들면 serine-threonine kinase 활성을가지고있는 GF-type II receptor 해 PAR6 단백질이산화되고이로해 mammalian cell tight junction 을 control 하는 RhoA small GP protein 분해가유도된다고보고되었다 Ozdamar et al 2005) 이러한연구결과는발생단계와 EM epithelial-mesenchymal transition) 과정서 단백질비존적 GF- 신호전달분자적기전한예이다 최근는 Innate immune system Interleukin-1 recpetor/oll-like receptor 관여하는 downstream molecule RAF6 단백질이 GF-type I receptor cytoplasmic domain recruit 되어 GF?activated kinase 1 AK1) 단백질 ubiquitylation 및활성화를유도한다는사실이보고되었다 Sorrentino et al 2008; Yamashita et al 2008) 이러한연구결과들을종합하여보면 GF- 신호전달경로는 canonical -dependent 와더불어여 1 분자세포생물학뉴스
2 1 GF- and BMP Aristidis Moustakas et al Development 3699-3714 Oct 23 2009) 러 다른 단백질을 매개로 한 가 존재함은 분명한 사실 것으로 보다 그림 그러나 경우 특이적 현상을 보임으로 해 연구자들사이논란이여전히존재한다 다양한 세포 활성을 조절하는 기능과 세포 항 상성이라는 관점서 바라볼 때 신호전달이 과하게 일어나거나 혹은 지속되거나 혹은 신호전달이 지나 치게 억제 되어지는 경우 이는 체 질환 발병 중요한 원일것으로예측할수있다 그러므로 신호전달이 어떻게 조절되는가 대한 연구가 예전부터 지금까지 활발 히진행되고있다 가장 대표적 신호전달 기전은 단백질 해 매개되는 를 통한 조절이다 결합하여 단백질과 effector noncanonical -independent 1) -independent cell-type GF- GF- ) GF- GF- GF- I- Inhibitory ) back loop type I receptor negative feed I- R-mad GF- 2 GF- receptor smoylation & endocytosisaristidis Moustakas et al Development 3699-3714 Oct 23 2009) 을유도하거나 단백질을 하여 competitive inhibition 진 Smurf recruiting E3 ligase 웹진 1월 2011 및 활성을가 receptor 2
Nuclear CLIC4 associates with and stabillzesp-2 and 3Anjali Shukla et al Nat Cell Biol 777-84 May 17 2009) 선택적분해를유도한다 그림 1) Smurf 단백질이외도여러 E3 ligase Arkadia WWP1 Nedd4-2 Itch) 한 component 단백질들 ubiquitylation 및 proteosomal degradation 이보고되었으며 최근는 ype I Receptor sumoylation 이 GF- 신호전달중요하다는것이보고되었다 Kang et al 2008) 그림 2) 이러한연구결과는 GF- component R- /Co- 단백질 또는 Receptor 수준서조절이 GF- 신호전달활성을결정하는데중요한타겟이됨을시사하고있다 최근 Kwang S Suh & Stuart H Yuspa 그룹서는 CLIC4 단백질 nuclear location이 phospho-2/3 단백질핵내서 stabilization 을유도하고이로해 GF- 을지속시킬수있다는새로운 positive regulation 기전을제시하였다 그림 3) 이전까지연구하면 CLIC4 metabolic stress growth arrest apoptosis DNA damage 상황서 cytosol 서 nucleus 로이동한다는것이알려져있었고 이러한 CLIC4 단백질 nuclear residence 가 keratinocyte 서 apoptosis 및 growth-arrest 중요 하다는보고되었다 반면 다른암세포들서는 CLIC4 단 백질이 cytosol 더많이분포하며 또한과발현되어있다는보고되었다 이처럼 CLIC4 는세포 growth control 이 나 tissue remodeling 중요한것으로알려져있었지만 어떠한 를통해서이러한역할을하는지 는밝혀지지않았다 이연구진은 CLIC4 단백질이핵내 부산화된 phospho-2/3 와결합하여 nuclear phosphatase 로부터이들을보호하여신호전달을 지속시킨다는것을규명하였다 그림 3) 이러한 CLIC4 nuclear localization 은 Schnurri-2 단백질존적이라 는것을규명하였으며 CLIC4 는 GF- 해유도됨을증명하였다 결론적으로연구진들은 GF- 이 CLIC4해 positive feedback mechanism 을통해조절될수있음을제시하였다 일본 Mitsuyasu Kato 그룹서는 GF- 해유도되는 MEPAI 이라불리는막단백질이 GF- 활성필요한 단백질들을 sequestering 함으로서 GF- 신호전달을 negative regulation 할수있음을최근 3 분자세포생물학뉴스
4 4 EMEPAI mediated Negative Regulation of GF- / SignalingYukihide Watanabe et al Molecular Cell 123-134 January 15 2010) 보고하였다 그림 앞서기술한 단백질과는반대 로이 해 유도되어 존재하는 를 이용하여 단백질과 직접 결합하게 된다 와 직접적 결합은 한 을 저해하게 됨으로써 신 호전달을 억제하게 된다 이는 기존 억제 기전과 유사한 것으로 보이지만 한 조절이라는 관점서 미가 있다 또한 단백질과 경쟁적으로 결합하 는 사실도 규명하였다 단백질 존재하는 각종 와 상호작용하는 으로 신호전달 억 제 중요한 으로 보고됨 를 가지고 있으나 4) CLIC4 MEPAI GF- MEPAI interaction motif MEPAI GF- type I receptor R- R- GF- Inhibitory membrane anchored protein MEPAI regulator GF- SARA positive 2 MEPAI Inhibitory PY motif ligase domain domain E3 ubiquitin GF) 결과 가 아닌 아미노산 서열이 억제 중요한 부분이라는 사실을 규명하였다 그림 흥미로운 점은 한 억제 효과는 와 특이적으로 신호전달경로는억제하지않 는 것으로 보고되었다 그러나 서 이러한 억제 조절기전과 신호전달 한 조절기전특이성과 차별성대해서는더많은연구가필요할것으로판단된다 마지막으로 그룹은 최근 라불 리는 을 조절하는 새로운 단백 질을 보고하였다 그림 앞서 기술한 바와 같이 해 부분 산화가 이루어지고 산화된 는 와 를 형성한 후 핵으로 이동하게 된다 이렇게 활성화 domain analysis PY motif PPNRPro- GF- Pro-Asn-Arg) MEPAI 4) GF- activin BMP physiological condition GF- regulator intrinsic inhibitory Joan Massague GF- receptor E3 ligase 5) type I C-terminal complex Co- 4 웹진 1월 2011 4
된 는 5 5 GF- Induces 2/3 Linker Phosphorylation and Leads to InteractionSheng Gao et al Molecular Cell 457-468 November 13 2009) 과 같은 단백질 해 추가적으로 이 일어나며 이러한 산화는 전사기능 중요한 것으로 알 려져 있었다 이전까지 조절기 전 연구서 활성을 가진 단백질이 활성 화된 단백질 부분 존재하는 을 식하여 단백질 을 유도한다는 보고가 있었지만 중요한 부위 존재하는 을 식하는 는 보고된 바가 없었다 그룹은 이 자신 을 통하여 부위 을 지하여 결합한 뒤 을 유발하여 을 하게 조절한다는 것을 규명하 였다 또한 이라는 을 CDK8/9 region BMP/1 E3 ligase Smurf1 1 1 degradation GF- downstream component E3 ligase Joan Massague 2/3 WW domain 2/3 polyubiquitination-mediated degradation GF- SGK1 negative Kinase 5 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 시켜 와 결합을 억제한다는결과를보고하였다 그림 지금까지 살펴본 최근 조절 기전들 을 보면 활성화 및 안정화를 통해 신호 전달 양성적 음성적 조절이 이루어짐 을 알 수 있다 앞서도 언급했듯이 신호전달은 세 포신호 전달 경로들 중서도 가 하여 매우 다양하게 나타나며 따라서는서로상반된 을보여주기도하는가장복 잡한 신호전달 경로중 하나이다 따라서 양성적 음성적 조절 사이 균형이 깨지게 된다면 이는 곧 다양한 질병과 직결될 수 있다 앞으로도 이 조절 관한 연구는 지속될 전망이며 뿐 아니라 조절 관한연구도활발해질전망이다 phosphor-2/3 5) GF- GF- positive)/ negative) GF- physiological effect context-specific cell type phenotype GF- / GF- -independent 정수명 박석희/성균관대학교