Korean J Fam Pract. 2013;3:245-254 남성갱년기 Primary Care Practice 김광민 * 아주대학교의과대학가정의학교실 Late-Onset Hypogonadism Kwang-Min Kim* Department of Family Practice and Community Health, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea The diagnosis of androgen deficiency should be made only in men with consistent symptoms and unequivocally low serum testosterone levels. Low libido, erectile dysfunction and hot flushes, as well as less specific symptoms such as fatigue and loss of vigor, irritability and depressed mood, poor concentration, reduced physical performance and sleep disturbance were associated with low testosterone levels. For most symptoms, the average testosterone threshold corresponded to the lower limit of the normal range for young men, i.e., approximately 300 ng/dl (10.4 nmol/l), with a greater likelihood of having symptoms below this threshold than above it. Testosterone therapy for men with symptomatic androgen deficiency induces and maintains secondary sex characteristics, and improves their sexual function, sense of well-being, muscle mass and strength, and bone mineral density. When testosterone therapy is instituted, we suggest maintaining testosterone levels during treatment in the mid-to-normal range with any of the approved formulations, chosen on the basis of the patient s preference, and with consideration of pharmacokinetics, treatment burden, and cost. Men receiving testosterone therapy should be monitored using a standardized plan. Keywords: Androgen Deficiency; Testosterone; Hypogonadism; Anopause 서론 남성은여성과달리노화가진행됨에따라혈중테스토스테론이서서히감소한다. 즉다시말해서, 여성은 40대후반에서 50대초반에폐경이라는호르몬의급격한변화를일으키는시기가있는데반하여, 남성은급격한호르몬변화를가져오는시기는없지만 40세이후에혈중테스토스테론이점차로감소하는추세를보인다. 남성에서성선의기능은노화과정의일부로서점진적으로감소하며, 이는혈중의테스토스 Received: August 5, 2013, Accepted: September 12, 2013 *Corresponding Author: Kwang-Min Kim Tel: 031-219-5959, Fax: 031-219-7109 E-mail: gaksi@ajou.ac.kr Korean Journal of Family Practice Copyright 2013 by The Korean Academy of Family Medicine 테론수치의감소와관련이있다. 2002년에후기발현저성선증 (late-onset hypogonadism, LOH) 의진단및치료와추적조사에대한권고안이국제남성갱년기학회 (International society for the study of the aging male, ISSAM) 에의해발표된후, 2005년에국제남성과학회 (International society of andrology, ISA), 유럽비뇨기과학회 (European association of urology, EAU) 에서도 LOH의진단및치료, 추적조사에대한권고를하였다. 또한 2008년도에는 EAU, ISSAM, 유럽비뇨기과학회, 유럽남성과학회, 미국남성과학회에서각각선출된전문가들이모임을갖고여기서도출된의견을바탕으로권고안을수정보완하여발표하였다. 1) 그리고최근 2010년에미국내분비학회 (Endocrine Society) 에서 LOH 혹은노화남성에서남성호르몬결핍증후군 (testosterone deficiency syndrome in aging male) 에대한실제임상지침이발표되었다. 2) 저성선증을임상적인증상만으로진단하는것은대단히 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 245
Kwang-Min Kim: Late-Onset Hypogonadism 어렵다. 왜냐하면남성은변화가서서히일어나며개인차가커서본인스스로갱년기증상을알지못하는경우가많기때문이다. 저성선증의가능성이크거나의심되는경우에는대표적인혈액학적검사로오전 7 11시에혈중테스토스테론을측정할수있다. 남성호르몬보충은남성호르몬수치가떨어져있으면서저성선증의임상적증상이있는경우에이루어져야한다. 그러나남성호르몬수치가아주많이떨어져있다면증상에관계없이도남성호르몬보충치료가필요할수있으며, 역으로저성선증의증상, 징후가있다면남성호르몬이거의정상이거나경도의감소만보이더라도남성호르몬보충치료를고려해볼수있다. 의테스토스테론이분비된다. 뇌하수체에서성선자극호르몬은맥박성으로분비되고혈중에는 24시간주기로밤 22시경최저농도 ( 약 15 nmol/l) 를보이며, 아침 8시경최고의농도 ( 약 25 nmol/l) 를보인다. 이호르몬은표적기관에있는남성호르몬수용체에직접작용하거나 5-알파-디하이드로테스토스테론 (5-alpha-dehydrotestosterone, DHT) 이나에스트라디올 (estradiol) 로전환되어효과를나타낸다. 근육, 뼈, 고환에서는남성호르몬이수용체에직접작용하지만음경과같은외부생식기, 전립선과같은부속생식기, 피부등에서는테스토스테론이직접 DHT로전환되어작용하게된다. 지방세포와일부뇌세포에서는테스토스테론이에스트라디올로방향화되어에스트로겐수용체를통해그효과를나타낸다. 테스토스테론의조절과생리 1. 시상하부-뇌하수체-성선축인체에서남성호르몬의분비조절은시상하부이상의중추신경계, 시상하부, 뇌하수체, 고환, 그리고성선호르몬에반응하는말단장기로구성되는큰축을통해이루어진다 (Figure 1). 뇌하수체에서분비된황체호르몬 (luteinizing hormone) 은레이디히세포 (Leydig cell) 로부터남성호르몬의분비를자극하고여포자극호르몬 (follicular stimulating hormone) 은세정관에서정자생성을촉진한다. 2. 남성호르몬생리남성에서가장중요하고풍부한테스토스테론은황체호르몬의작용에의하여고환의레이디히세포에서생성된다. 정상성인남자에서는고환과부신을통하여하루에약 5 mg 남성에서의나이에따른테스토스테론분비의변화 1. 성호르몬의분비와성호르몬의생물학적효능의감소 15년에걸쳐호르몬의변화를살핀한연구에서는혈중의테스토스테론이노화에따라감소한다는결과를보였다 (Figure 2). 3) 구체적으로살펴보자면 75세에이르면아침총테스트스테론 (total testosterone) 수치가 20 30세의평균수치의약 2/3 정도로떨어진다. 또한유리테스토스테론 (free testosterone) 과생화학적활성이있는테스토스테론 ( 유리테스토스테론 + 알부민결합테스토스테론 [albumin-conjugated testosterone]) 은젊은이의 40% 정도까지감소한다. 더군다나노인에서는저녁보다아침에높은테스토스테론의 24시간주 Figure 1. Hypothalamic-pituitary-gonadal axis. CNS: central nervous system, GnRH: gonadotropin-releasing hormone, LH: luteinizing hormone, FSH: follicular-stimulating hormone, T: testosterone. Figure 2. Longitudinal changes in testosterone in healthy older men. From Araujo AB, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: 3007-19, with permission from the Endocrine Society. 10) 246 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
김광민 : 남성갱년기 기변화마저없어지는경우가많다. 하지만이러한고형화에따른남성의테스토스테론변화는유전적요소, 체질량지수, 흡연, 음주등의사회적습관, 그리고스트레스등에따라서차이가있으며, 70세이상에서도약 20% 정도는 20 40세의상위 2/3 정도의테스토스테론수치를가지고있는경우도있다. 2. 메사추세츠남성고령화연구 (Masschusetts Male Aging Study, 1991) 미국메사추세츠주에서 1991년도에 39세에서 70세까지 1,706명을대상으로하여정상인과한가지이상의이상소견 ( 비만, 알코올중독자, 전립선질환자, 약물사용자및만성질환자 : 고혈압, 당뇨, 암, 관상동맥등 ) 을가진두그룹으로나누어수행한연구에의하면, 유리형테스토스테론은매년 1.2%, 알부민결합테스토스테론은매년 1.0% 씩감소하고, 성호르몬결합단백질 (sex-hormone binding globulib, SHBG) 은매년 1.3% 씩증가되어결과적으로총테스토스테론은매년 0.4% 씩감소하는것으로나타났다. 그러나여포자극호르몬은매년 1.9%, 황체화호르몬은매년 1.3% 씩증가했고, 프로락틴은매년 0,4% 씩감소하였으나두그룹간에는통계학적차이가없었다. 그리고노화에따라혈중의남성호르몬의감소는유리형테스토스테론기준으로하면그감소가뚜렷하며많은개인차가있다고보고되었다. 4) 남성호르몬의수용체 (androgen receptor) 는남성생식기의기능과관계되는 ligand-activated transcription factor이다. 노화는성호르몬이작용하는여러조직의목표세포에서남성호르몬의수용체에변화를야기시켜궁극적으로남성호르몬에대한예민도를떨어뜨린다. 그리하여남성호르몬이제대로작용하지못하여남성호르몬의효과를감소시키는결과를초래할수있다. 고환의크기도감소된다. 또입과눈가에잔주름이나타나고수염도줄어들어전형적인성선기능저하얼굴모양을나타내게된다. 2. 대사증후군, 제2형당뇨병, 인슐린저항성과남성호르몬결핍과의관련성낮은남성호르몬은대사증후군의위험인자로여겨지고있다. 남성에서총테스토스테론과생체이용가능한 (bioavailable) 테스토스테론의낮은수치는대사증후군요소들과관련이있을뿐만아니라, 체질량지수와무관하게또한대사증후군과관련이있다. 저성선증에서는복부지방조직의침착이증가되어서, 테스토스테론으로부터 17 β-oestradiol을형성하게하는전환효소 (aromatase) 활성도를증가시키게된다. 결과적으로이는혈중과조직내테스토스테론의농도를더감소시키게되며, 복부지방침착과점진적인저성선증의증가를일으키게된다. 복부혹은중심성비만은총테스토스테론과유리테스토스테론농도와역의상관관계가있다. 인슐린저항성, 비만과테스토스테론은서로연결되어있으며, 비만과인슐린저항성에대해테스토스테론요법이이점이있다는점에대해서는많은증거들이제시되고있다. 5,6) 한단면연구에서는남성에서총테스토스테론과생체이용가능한테스토스테론이저하되어있을경우에제2형당뇨병, 내장비만, 인슐린저항성, 고인슐린혈증, 지질이상과관련이있었다. 메사추세츠남성고령화연구의전향적분석에서나중에당뇨로진행된사람들에서총남성호르몬과유리남성호르몬 남성갱년기의임상소견과진단 1. 테스토스테론결핍의임상소견노화에따른남성호르몬의감소는여성에서의경우와는달리성기능의급격한감소나소실은나타나지않고수년에걸쳐점진적으로기능이감소되는양상을보이는경우가많다. 즉성욕감퇴, 성행위장애, 행동변화, 감정불안정, 자극과민성, 의욕상실, 피로, 집중력감퇴및빈맥증, 안면홍조, 발한및전신동통등의혈관운동실조증상을나타낸다. 안드로겐결핍이경미하거나최근에발생된경우에는안면모발과체모의성장장애가뚜렷하게나타나지않으나, 장기간지속된경우에는안면모발과체모가감소되고면도회수도줄어들며, Figure 3. Postulated relationship among androgen deficiency, diabetes, insulin resistance, metabolic syndrome, and erectile dysfunction. From Fernandez-Balsells MM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2560-75, with permission from the Endocrine Society. 11) 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 247
Kwang-Min Kim: Late-Onset Hypogonadism 이유의하게낮았다. 또한다인자위험요소조절연구 (Multiple Risk Factor Intervention Trial) 에서는 5년동안의추적연구하는동안나중에당뇨병으로진전된남성은기저치에서생체이용가능한남성호르몬이유의하게낮았다. 실제임상에서전립선암환자에게치료과정중에수술적혹은내과적거세를하게된다면인슐린저항성과당조절이악화되는것을보게되는데, 이를토대로남성호르몬결핍과당뇨병및인슐린저항성이관련이있다는것을유추할수있다. 따라서역으로저성선증남성에서남성호르몬치료가인슐린민감성, 공복혈당, 당화혈색소를호전시킬수있다. 구체적으로살펴보자면남성호르몬결핍은인슐린저항성, 제2형당뇨병, 대사증후군과관련이있으며, 이는내장지방의증가를일으켜, 염증인자분비를증가시키며, 결국혈관내피부전및혈관질환발생을촉진한다 (Figure 3). 7) 몬의측정을권고한다. 이차성저성선증에서는뇌하수체혹은시상하부의원인을찾기위한검사로서혈중프로락틴, 철분포화도, 뇌하수체기능검사와터기안장자기공명영상 (sella turcica magnetic resonance imaging) 등을더진행해야할수도있다. 미상의원인으로일차성정소부전증이있는경우에는특히정소부피가 6 ml보다작은경우에는클라이네펠터증후군을배제하기위하여핵형 (kayotype) 검사를권고한다. 심한남성호르몬결핍혹은저손상골절이있는경우에는 dual-energy X-ray absorptiometry를이용한골밀도측정을권고한다. 남성호르몬수치가 150 ng/dl 이하이면서뇌하수체기능저하증, 지속적고프로락틴혈증, 종양종괴효과에의한증상 ( 두통, 시력저하, 시야손상 ) 등이있는경우에는뇌하수체혹은시상하부종양을배제하기위한뇌하수체영상검사를하는것이좋다. 3. 남성갱년기가의심되는남성에서진단과평가남성에서저성선증은시상하부-뇌하수체-정소축의이상으로인하여정소가남성호르몬을생리적수준까지만들어내지못하고 ( 남성갱년기, late onset hypogonadism 혹은 testosterone deficiency syndrome), 정상숫자의정자를만들어내지못하는정소부전으로부터기인하는임상적증후군이다. 1) 저성선증의분류정소수준에서시상하부-뇌하수체-정소축의이상은일차성정소부전을일으키며, 시상하부혹은뇌하수체의중추성결손은이차성정소부전을일으킨다. 저성선증은정소와뇌하수체모두를반영하는양측결손으로부터생길수있다. 일차성정소부전은낮은남성호르몬, 정자생성손상, 성선자극호르몬상승을일으킨다. 이차성정소부전은낮은남성호르몬, 정자생성손상, 그리고낮거나혹은낮은정상의성선자극호르몬수치를일으킨다. 혼합성일차및이차정소부전은낮은남성호르몬, 정자생성손상그리고일차성혹은일차성정소부전어느쪽이더크냐에따라서성선자극호르몬수치의다양성을일으킨다. 여러단면적혹은종적연구에서증명된, 노화와관련된남성호르몬의감소는정소와시상하부-뇌하수체기능모두의결손으로부터기인한다. 남성에서노화에따른혈중남성호르몬의감소는일년에 1 2% 정도이다. 실제로중년이후남성에서일정수이상은건강한젊은남성의정상테스토스테론수치아래로떨어져있는것을보게된다. 일차성 ( 정소 ) 저성선증과이차성 ( 시상하부-뇌하수체 ) 저성선증을구별하기위하여혈중황체호르몬과여포자극호르 2) 남성갱년기의진단남성갱년기의진단은혈중남성호르몬이정상이하로감소되어있으면서일치하는증상과징후가있는경우에한다. 초기진단검사로신뢰성있는검사방법으로아침에총남성호르몬을측정해야하며, 확진하기위해서는총남성호르몬을반복측정해야한다. 총남성호르몬이정상범위의낮은하한치에있으면서 SHBG의이상이의심되는경우에는유리남성호르몬혹은생체이용가능한남성호르몬의측정을고려한다. 급성혹은아급성질환이있는경우에는남성호르몬결핍을평가하지않도록한다. 남성갱년기를확진하는데있어서일반적으로인정되는혈중테스토스테론의명확한절단점수치 (cut-off value) 는없지만, 대한남성갱년기학회지침으로는총남성호르몬수치가 350 ng/dl 이하인경우로하고있다. ISSAM에서는일반적으로총테스토스테론이 12 nmol/l (346 ng/dl) 이상이거나유리남성호르몬이 250 pmol/l (72 pg/ ml) 이상인경우남성호르몬치료를권장하지않는다. 또한총테스토스테론이 8 nmol/l (231 ng/dl) 이하거나, 유리남성호르몬이 180 pmol/l (52 pg/ml) 이하인경우치료가필요하다고권고하고있으며, 총테스토스테론이 8 12 nmol/l사이인경우는호르몬결핍에의한증상이확연하다면치료를고려해볼수있다고제시하고있다. 3) 남성갱년기증상지역사회에기반을둔중년이후의남성을대상으로한연구들에서, 성욕감소, 안면홍조, 피로혹은활력감소, 안절부절혹은우울감, 집중력저하, 신체기능저하, 수면장애등이낮은 248 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
김광민 : 남성갱년기 남성호르몬과연관이있다고보고하고있다. 또한증상이있는남성갱년기의유병률은중년이상의남성에서 6% 정도로보고되고있으며, 연령, 허리둘레, 좋지않은건강상태에대한자기보고등에따라서증가하지만, 인종혹은민족간차이가없는것으로보인다. 증상에관계없이낮은남성호르몬만으로유병률조사에서는연령, 비만, 당뇨, 동반질환혹은건강상태와관련이있는것으로보인다. 하지만일반인구집단에서증상의발현과향후의부정적인건강상태와함께남성호르몬투여로결과가호전될수있는남성호르몬수치에대한역치값에대해서는아직밝혀져있지않다. 실제로남성호르몬결핍의증상과목표기관, 개인에따라서남성호르몬의역치는다양하게나타난다. 일반적으로대부분의증상, 젊은사람의정상범위아래로떨어지는남성호르몬역치, 대략 300 ng/dl 이하에서나타나는경우가많다. 4) 남성호르몬측정혈중남성호르몬수치는일중변동과연중변동, 일회성분비, 그리고측정방법에따라서다양하게차이가난다. 남성호르몬농도는질환, 약물 ( 예 : opioid, glucocorticoid 등 ) 에의해영향을받을수도있다. 총남성호르몬농도는또한 SHBG의변화에의해또한영향을받는다. 혈중남성호르몬은아침에최고조에도달하는일중변동을나타낸다. 남성호르몬의일중변동과혈중남성호르몬에대한정상범위가아침에측정한수치를기준으로했기때문에남성호르몬결핍진단을위한남성호르몬측정은아침에해야한다. 노인에서는일중변동이손상되었기때문에아침에남성호르몬측정이필요치않다는의견이있을수있다. 실제로 65세이상의노인에서는오후에낮은남성호르몬수치를나타내지만아침에는정상호르몬수치를나타내는경우가많다. 경미하게저성선증범위로초기남성호르몬수치가떨어져있는경우에약 30% 정도에서재측정에서정상범위로나오기때문에확진을위해서는재측정이필요하다. 또한중년이상의남성에서일간변동 (day-to-day variation) 이충분히크게나타나기때문에남성호르몬한번의측정만으로개인의수치를특징짓기는어렵기때문에적어도두번의측정이남성호르몬결핍진단의신뢰성을높이기위해필요하다. 총남성호르몬은혈액에서유리형과단백질결합테스토스테론의합을나타낸다. 대부분의혈중남성호르몬은 SHBG와알부민에결합되어있으며, 단지 0.5 3% 만이유리형이다. 생체이용가능한테스토스테론은유리형테스토스테론과알부민에느슨 하게결합되어있는테스토스테론을합한것이다. 총남성호르몬수치가정상범위의하한경계에있으면서, SHBG 수치가높을것으로의심되는경우들, 예를들어노인, 비만, 당뇨병, 만성질환혹은갑상선질환등이있는경우에는유리형혹은생체이용가능한테스토스테론농도검사를시행해야한다. 유리남성호르몬은평형투석법 (equilibrium dialysis) 으로정확하게측정하거나, 총남성호르몬, SHBG, 그리고알부민으로부터계산될수있다. 또한생체이용가능한남성호르몬은암모니아황산침전법으로측정하거나, 총남성호르몬과 SHBG로부터계산될수있다. 5) 선별검사일반인구집단에서남성호르몬결핍에대한선별검사를권하지않는다. 최근의역학연구들에서낮은남성호르몬이모든원인에의한사망률과관련이있으며, 특히심혈관질환에의한사망률과관련이있다는것이보고되고있지만, 증상이없는남성갱년기가의심되는집단에서중요결과에대한장기간치료효과가이득이되는지나쁜결과가되는지는아직까지는연구결과자료가빈약하다. 그러므로남성갱년기에대한선별검사는아직까지권고되고있지는않다. Androgen deficiency in aging males 질문서, Aging Males Symptoms Rating Scale, 그리고 Massachusetts Male Aging Study questionnaire 등을이용하여남성호르몬을측정하는경우에비용효율적인지는아직까지알려져있지않으며, 특이도가낮아서선별검사로권고되지않는다. 6) 남성갱년기유병률이높은조건들남성호르몬이낮을가능성이높은질환이거나치료를통해서이점을얻을수있는경우로서이질환들이있는남성에서남성호르몬의측정을하도록하는것을권고한다. 낮은남성호르몬가능성이높은만성질환에는면역결핍바이러스관련체중감소, 투석중인만성신장질환, 만성폐쇄성폐질환, 골다공증혹은젊은나이에경미한손상에도골절이발생한경우, 당뇨병, 만성적으로글루코코티코이드혹은마약성진통제 (opioid) 를복용하는남자등이다. 그리고스스로건강하지못하다고인지하는경우, 스트레스가많거나, 흡연, 음주등의나쁜생활습관이있거나복부비만이있는경우도남성갱년기일가능성이높아진다. 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 249
Kwang-Min Kim: Late-Onset Hypogonadism 남성호르몬보충요법 1. 남성호르몬의보충을고려할수있는경우와이에대한이론적배경 1) 정상혈중테스토스테론농도를보이면서갱년기증상이있는경우갱년기증상, 즉성기능장애나골밀도감소, 근력약화, 복부비만, 집중력감소, 우울, 초조감등이있는경우에테스토스테론을보충하면증상의개선과함께 well-being sense를느끼는경우가임상에서흔히볼수있다. 이에대한가능성이있는설명은호르몬수용체, 조직내의호르몬농도의차이, 조직의예민도변화, 호르몬자체의변성등으로설명한다. 2) 혈중의테스토스테론농도가완전히감소되지않은경우혈중남성호르몬의농도자체가바로인체에작용하는호르몬의양을말하는것은아니다. 실제로혈중남성호르몬의수치는정상이나그작용에문제가있어증상이나타났을가능성도있다. 이점은혈중테스토스테론의농도가심하게감소하지않는경우에도남성호르몬보충요법은도움이될수있다는임상적근거가될수있다. (1) 노화에따라성호르몬결합글로불린이증가한다. 따라서어떤의미에서는정확하게중노년기의호르몬상태를나타내지못한다. 그러므로생물학적활성화된테스토스테론의부분을측정해야한다. (2) 전체테스토스테론농도는노화에따른남성호르몬의작용감소를대변하지못한다. 남성호르몬의수용체의발현이감소한다든가목표세포에서의호르몬의예민도가노화에의하여일어날수가있기때문에남성호르몬의효과가떨어진다고할수있다. 이런경우에는혈중의남성호르몬수치는절대치는높더라도실제로세포내의호르몬작용은미미하게그칠수있다. 2. 남성호르몬보충요법의효과 호르몬결핍을제시하는임상적증상이있으면서호르몬수치가떨어져있는경우에만호르몬보충요법을시작하여야한다. 그리고호르몬수치를떨어뜨리는일차적원인들은호르몬치료시작전에적절하게치료되어야한다. 8) 치료의목표는젊은사람의정상수치까지호르몬수치를회복시키는것이며, 더중요한것은호르몬결핍의증상들을해소하는것이다. 그러나가장중요한것은높은삶의질을유지하거나회복하는것과불구를감소시키며, 질환에걸리 지않도록하며, 수명을연장하는것이다. 중노년기에서도테스토스테론의보충요법이성욕과성기능에유익하며, 골절을방지하는골밀도의증가, 근육의증가와강도향상, 적혈구의숫자, 컨디션과기분을좋게하며, 에너지 (energy level) 를증진시킬수있다는것이공통된의견이다. 중노년기남성에서의호르몬결핍은부분적현상이다. 그러므로보충은많은양이아닌부분적으로적게시행되어야하며, 이에대한이유는인체내에유지되고있는시상하부-뇌하수체-성선축을억압하지않고자체내의성선기능을유지하는것이중요하다. 노화과정에있는남성에서테스토스테론을공급하는실질적인목표는노화에따른여러과정을환원하거나방지하는것이다. 이를위하여혈중의테스토스테론농도가정상 (400 700) 이되어야하며, 테스토스테론이인체에서완전히작용하는데필요한생리적인 DHT와 estradiol의농도가유지되어야한다. 1) 기분및인지기능에대한효과낮은테스토스테론수치는우울과관련이있으나, 대부분의연구에서테스토스테론보충이우울을개선시켜주지는않는다. 45세이후에시작된우울증에서 6주간의테스토스테론보충요법이효과가있었다는보고가있다. 생체이용가능한테스토스테론수치가높을경우인지기능에서수행능이높았다는보고가있으며, 최근연구에서 6주정도테스토스테론치료한경우언어기억및공간기억에서향상이있었다는보고가있다. 2) 근육과뼈에대한효과테스토스테론은젊은사람과중년남성에서동화효과가있으나, 노인에서테스토스테론보충요법이동화효과가있다는것을보여주는것은힘들었었다. 근력강화효과에대해서는논란의여지가많으나, 저성선증환자를대상으로한연구에서고용량의장기간투여에서는효과가있었다. 골밀도를증가시키는데있어서테스토스테론의농도가중요하다. 적정용량의테스토스테론투여가골밀도를증가시키기는하지만, 골절예방의효과에대한연구는거의없다. 3) 심장에대한효과테스토스테론이심장보호효과가있다는증거들이나타나고있다. 혈중테스토스테론수치가낮은사람들에서심근경색증발병이높았다는연구가있으며, 저성선증남성에서테스토스테론보충요법이운동능력을향상시키며, 테스토스테론이저하되어있거나, 약간낮은남성에서테스토스테론보충요법이운동과관련된허혈을향상시켰다. 9) 이러한보호 250 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
김광민 : 남성갱년기 효과는혈관확장효과및통증역치가높아지는것에기인하는것으로보인다. 또한테스토스테론보충요법이염증인자인 tumor necrosis factor-α, interleukin-1 β를감소시키는것도관련이있는것으로보인다. 지질에대한효과는연구자마다조금씩다르게보고하고있으나, 메타분석에의하면 high density lipoprotein, low density lipoprotein 콜레스테롤을약간감소시키는것으로보인다. 10) 4) 성기능테스토스테론의발기 (erection) 에대한효과는기저치의남성호르몬수치에따라달리나타나고있는데, 테스토스테론이정상이하로감소되어있는발기부전환자에서는도움이되지만, 테스토스테론이정상인남성에서는발기능에대한효과가없었다. 건강한남성을대상으로한연구에서피로개선, 성활동의빈도증가등의효과가있었다. 5) 체구성에대한효과남성호르몬저하가있는건강한남성은상대적으로제지방이적고, 체지방이많았으며, 테스토스테론보충요법에의해제지방이증가하고, 체지방이감소하였다. 3. 남성호르몬보충요법부작용테스토스테론보충요법을시행할때정기적으로추적하여합병증이생기는것을살피는것이중요하다. 남성호르몬보충요법의가장큰위험인자는전립선과헤마토크릿 (hematocrit) 에미칠수있는나쁜영향이며, 그외의주의사항은수분의체내축적, 혈액량의증가, 수면중무호흡악화, 여성형유방이생기는것과같은여성화현상이다. 또한임상의사들은이러한남성호르몬보충요법의금기증에대해서는정확히알아둘필요가있다 (Table 1). 11) 2010년도에발표된미국내분비학회임상지침서 (Endocrine Table 1. Contraindications of testosterone replacement Absolute Prostatic cancer Breast cancer Relative polycythemia Obstructive benign prostatic hyperplasia Untreated sleep apnea Uncontrolled congestive heart failure Society clinical practice guideline) 에서는전립선특이항원이정상보다높으면보충요법을하지말아야하며, 치료도중 1.4 ng/ ml/y 증가하거나 2년동안에 0.4 ng/ml/y의상승이있거나, 전립선수지검사에서이상소견이있거나, 국제전립선증상지수 (International Prostate Symptom Score, IPSS) 수치가 19 이상인경우치료를중단해야한다는권고안을제시하였다. 치료동안에부작용발생가능성에대한조사시행을위해 6개월마다전립선직장수지검사, 전립선특이항원 (prostate-specific antigen, PSA), 적혈구용적률, 혈중지질을검사하여야한다. 4. 남성호르몬제제종류치료의목표는정상생리적남성호르몬수치를유지하며, 남성호르몬결핍에따른증상들을호전시켜주는것이다. 테스토스테론의 24시간주기의패턴 (diurnal pattern) 유지나테스토스테론박동성 (pulses) 을따라가는것이필요하다고하는지침은없다. 1) 경구투여 Testosterone undecanoate (TU) 는테스토스테론의불포화지방산으로서, 지방친화성때문에장의임파계를통해흡수된다. 최대혈중농도는 2 3시간내에이루어지며, 6 8시간이후에는투여전수준으로감소한다. 그러므로 TU는하루 2 3 차례, 음식과함께투여되어야한다. 흡수율은사람에따라, 또약제에따라다소의변이가있으므로용량은혈중수치와임상효과에준하여조절되어야한다. 2) 근육주사 2주에 200 250 mg 용량으로 T-enanthate 혹은 cypionate 를투여하는제제의경우투여후처음 2 3일간은생리적수준이상으로호르몬상승이있게되며, 다음주사치료전까지일정하게생리적수준이하까지감소하게된다. 그러나최근 T-enanthate 제제로서 1,000 mg을처음, 1.5개월주사후 3개월마다주사하는제제가나와서사용상편리함을제공하고있다. 3) 피하매몰법 3개월주기의주사제제가나오면서이방법의사용이많이줄어들었다. 테스토스테론압착결정 (pellet) 과테스토스테론에스터를사용하는것으로국소마취하에트로카 (trochar) 나캐뉼라 (cannula) 를이용한소수술적술기로봉합하지않고서하부복벽에삽입 (implant) 할수있다. 삽입후에약 5% 에서입착결정이삐져나오는것이결점이며이러한이유로널리쓰이고있지않다. 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 251
Kwang-Min Kim: Late-Onset Hypogonadism 4) 설하투여생체분해성 (bio-degradable) 의 T-microspheres 혹은 cyclodextrin 혼합설하제제가개발되어있다. 하지만이제제는장기간환자에게투여시에는적합하지않다. 5) 경피흡수피부에붙임으로써피부를통하여체내로테스토스테론을투여하는방법이개발되었다. 그러나피부에자극증상을나타내는단점이있어서최근에는거의사용되고있지못하다. 6) Gel제제 (1) DHT gel: DHT gel은하루 125 250 mg의용량 (25 50 mg DHT/g) 으로사용될수있는데, 생리적혈중테스토스테론수치에해당되는 DHT 수준에도달한다. (2) 1% hydro-alcoholic T gel: 피부의 reservoir 에서테스토스테론이혈액으로수시간에걸쳐천천히분비되며, steady state 에도달하게된다. 처음적용후최고치는 18 24시간후에일어나며, 7 14일정도 gel 적용후에안드로겐의 steady state가이루어지게된다. 투여된테스토스테론의 9 14% 에서생물학적활성이있으며, 10 g의 gel 투여시 100 mg의테스토스테론함량이포함되어있으며, 혈중테스토스테론은상위 1/4 정도의정상수준에있게된다. DHT 수치는단지약간상승한다. 적용부위에따라서는혈중테스테스테론의호전이경미할수있으므로연고를도포하는부위에도세심한배려가필요하다. Gel형은개인의필요용량에쉽게맞출수있게되어있다는장점을가지고있다. 5. 추적검사지침남성호르몬치료의목표는혈중남성호르몬수치를건강한젊은사람의중간 정상범위까지올리는것이다. 테스토스테론에난쎄이트혹은싸이피오네이트근주치료하는경우에는 400 700 ng/dl 정도유지하는것을권고한다. 40세이상에서 PSA( 전립선암표지자 ) 가 0.6 ng/ml 이상일경우치료시작전, 시작후 3 6개월에수지전립선진찰및전립선암표지자검사를시행하며, 그이후에는환자의연령에따라전립선암선별검사에대한증거에바탕을둔지침에따라시행하면된다. 남성호르몬치료를시작한후 3 6개월에관련증상들의호전정도, 환자의순응도, 치료관련부작용등을파악하는것이중요하며더불어테스토스테론수치, 헤마토크릿등을추적검사한다. 헤마토크릿이 54% 이상인경우에는헤마토크릿이안전한수치까지떨어질때까지치료를중단하며, 저산소증, 수면무호흡증등을평가하며, 감소된용량으로치료를다 시시작한다. 골다공증혹은저손상골절이있었던저성선증남자에서남성호르몬치료후 1 2년후골밀도검사를권유한다. 6. 비뇨기과의뢰가필요한경우일차의료에서남성호르몬치료도중비뇨기과의뢰를해야하는경우는흔하지않지만다음에경우에는의뢰를고려해야한다. 1) 혈중전립선암표지자 (PSA) 가테스토스테론치료 1년이내에 1.4 ng/ml 초과해서증가한경우 2) 전립선암표지자속도가 2년이상측정한경우에 0.4 ng/ ml/y 증가한경우 3) 전립선수지진찰 (digital prostate examination, DPE) 에서전립선이상소견이있는경우 4) 국제전립선증상지수 (International Prostate Symptom Score, IPSS) 가 19점이상인경우 7. 실제적용사례 1) 증례 56세남자가약 2년동안의피로감, 집중력및기억력감소, 의욕및성욕감소를주소로내원하였다. 1년전종합병원의종합검진 ( 위내시경, 복부초음파, 빈혈, 간기능, 갑상선기능검사, 흉부 X선촬영, 소변검사, 전해질, 혈액화학검사등 ) 에서위염, 경도의지방간이외의특이소견은없었다. 환자는주변에서일처리를잘한다고평가받았으나, 2년전부터 social performance가떨어졌으며, 머리가맑지못하고, 전신쇠약감이있었다. 과거력상특이질병력은없었으며, 10년전담배를끊었다고하며, 술은한달에 1 2회정도로잘안마신다고하였다. 내원당시혈압은 130/80 mm Hg, 맥박은 64회 / 분, 신장은 176 cm, 체중은 75 kg이었다. 신체진찰에서특이소견은없었다. 검사소견에서테스토스테론 2.2 ng/ml, 유리테스토스테론 5.6 pg/ml, 황체호르몬 3 U/L, 헤모글로빈 13.5 g/dl, 헤마토크릿 46.3%, PSA 0.65 ng/ml이었다. 2) 처방예시와경과 (1) 처방 : Nebido 100 mg sig intramuscular injection (IM) (2) 경과 : 6주후추적관찰에서머리가맑지않은느낌이없어졌으며, 의욕및성욕이호전되었으며, 전신쇠약감및피로감이약간호전되었다. 4개월후에는업무사회능력 (social performance) 및집중력, 피로감, 전신쇠약감도많이호전되었다. 252 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 Korean J Fam Pract
김광민 : 남성갱년기 3) 해설남성갱년기는피로, 무기력, 근력저하, 안면홍조등의육체적증상, 집중력저하, 우울, 기억력저하, 자신감저하등의정신심리적증상, 성욕감소의성적인증상등이나타나면서남성호르몬수치가낮은정상이하로떨어져있을때치료를시도한다. 남성호르몬보충에의해의욕의개선, 성욕증가등의증상은투여 1 2주이내에차이를보이지만, 근육량증가및근력강화효과는약 4개월이상지나야확연한차이가나타나기때문에, 실제로피로와전신쇠약감은남성호르몬보충요법후점진적으로좋아지다가약 4개월정도지나야확연한차이를느낄수있다. 결론 2010년도에미국내분비학회에서발표한주요지침을정리하면다음과같다. 확실하게낮은남성호르몬과그에일치하는증상, 징후가있는경우에남성갱년기라정의하며, 초기진단검사로가장신뢰도가높은검사방법으로는아침에총남성호르몬측정을권고한다. 총남성호르몬을반복측정하기를권고하며, 총남성호르몬이정상수치의하한에있거나, SHBG 비정상이의심될때는신뢰성있는검사방법으로생체이용가능한남성호르몬측정을권고한다. 이차성징을유도하고유지하기위하고, 성기능, 건강함 (sense of well-being), 근육량및근력, 그리고골밀도를개선시키기위하여증상이있는남성갱년기환자에서남성호르몬치료를권고한다. 하지만환자가 1) 유방암혹은전립선암의과거력, 2) 직장수지검사에서촉진되는전립선결절혹은종괴를가진경우, 3) PSA 가 4 ng/ml 이상, 4) 아프리카계미국인인경우, 5) 전립선암고위험군 ( 직계가족의전립선암병력 ) 에서정밀한비뇨기과적진찰없이 PSA가 3 ng/ml 이상인경우, 6) 헤마토크릿이 50% 이상, 7) 치료받지않은심한폐쇄성수면무호흡증, 8) IPSS가 19 이상인경우, 9) 비대상성심부전증인경우에는남성호르몬치료를하지않기를권고하고있다. 또한남성호르몬치료를시작한경우에는호르몬수치가중간정도의정상범위에도달하는것을목표로하며, 환자의선호도나치료부담과비용을고려하여공인된약제선택을할필요가있다. 이러한남성호르몬치료를받고있는환자의경우에는표준화된계획에따라서추적관리되어져야할것이다. 요약 남성갱년기는관련증상과혈중테스토스테론의감소를 종합하여진단이내려질수있다. 이러한남성갱년기와관련된증상으로는성욕감퇴, 발기부전, 안면홍조등의성선관련증상들도대표적이나만성피로, 집중력감퇴, 불안감, 우울증, 신체활동저하, 수면불균형등의비특이적증상도있을수있다. 남성갱년기관련증상들은남성호르몬수치가정상참고범위의하한치 ( 대략 300 ng/dl [10.4 nmol/l]) 보다높은경우보다낮은경우에주로발생한다. 남성갱년기가진단된환자에게있어서테스토스테론호르몬치료는증상의호전을가져올수있는데, 대개의경우치료의목표는증상의호전과더불어테스토스테론의수치는정상참고범위의중간정도를유지하는것을목표로한다. 이때치료에사용되는테스토스테론보충요법의종류로는주사, 경구투여약제, 설하투여약제, 연고, 패치등다양한제재들이있는데이러한제재의사용은환자의상황과선호도, 비용, 효과, 약물학적작용등을고려하여결정할필요가있으며, 치료를시작한환자들은반드시적절한계획에따라치료가진행되며향후의발생할수있는부작용에대해서적절히감시관찰이이루어져야할것이다. 중심단어 : 안드로겐결핍 ; 테스토스테론 ; 저성선증 ; 남성갱년기 REFERENCES 1. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff RS, Behre H, Hellstrom WJ, Gooren LJ, et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Aging Male 2009;12:5-12. 2. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536-59. 3. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM 3rd, Patrick P, Morley PM, Stauber PM, et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997;46:410-3. 4. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:68-75. 5. Traish AM, Saad F, Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl 2009;30:23-32. 6. Grossmann M. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: 가정의학 Vol. 3, No. 3 Sep 2013 253
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