untitled

Size: px

Start display at page:

Download "untitled"

하늘 맹
6 years ago
Views:

1 REVIEW ARTICLE pissn: eissn: Korean J Clin Geri 2018;19(1):1-8 노화와내분비계 노정현 인제대학교일산백병원내분비내과 Aging and Endocrine System Junghyun Noh Department of Internal Medicine, Inje University Ilsan Paik Hospital, Goyang, Korea The endocrine system is known to be involved to an aging process by gene mutations of endocrine signaling pathways. Complex changes multiple hormones within the endocrine system also occur in aging individuals. Changes in the concentration of hormones cause clinical symptoms and also impact health and disease. Hormone deficiencies with aging, result in vasomotor sypmptoms, fatigue, psychological symptoms, poor libido, decreased bone mass and lean body mass, and increased fat mass and insulin resistance. Many studies have been carried out to evaluate the effects of hormonal supplements on reversing or slowing down the aging process. This review explores the role of the endocrine system during this aging process and the changes of various hormones and resulting clinical significances in aging individuals. Key Words: Endocrine system, Hormones, Aging 서론 노인에서수명이늘어나고사회적혹은건강웰빙도개선되고있지만, 근육량이감소하고생체기능이감소하는문제는여전히지속된다. 1) 연령이증가하면서대사의항상성, 영양, 성장을조절하는호르몬들이복잡한변화를갖게되며, 노화가진행할수록호르몬변화에대한적응이떨어지게된다. 호르몬들의분비는노화가진행하면서대부분감소하게되는데, 조직에서호르몬에대한감수성이떨어지거나호르몬분비의정상적인 24 시간주기리듬이소실되는경우에호르몬감소의영향은더심해진다. 노화에따라생식기기능이떨어진경 우를폐경기 (menopause) 와남성갱년기 (andropause), 성장호르몬분비축에이상이발생한경우를성장호르몬부족기 (somatopause), 부신호르몬분비축에이상이발생한경우를부신피질호르몬부족기 (adrenopause) 라고부른다. 노화에따른호르몬들의분비변화는골밀도감소, 근육량과근력감소, 인슐린감수성감소, 비만, 면역체계이상등의여러가지임상변화를유발하게된다. 많은연구들이호르몬분비가감소되어있는노인들에서호르몬보충요법이노화를지연시키거나, 호르몬감소에따른임상증상을개선시키는지효과를보고자하였다. 본글에서는노화과정과내분비기능조절의상호작용, 그에따른임상변화를정리하고, 호르몬보충요법이노화 Received June 4, 2018; revised June 22, 2018; accepted June 26, Corresponding author: Junghyun Noh, Department of Internal Medicine, Inje University Ilsan Paik Hospital, 170 Juhwa-ro, Ilsanseo-gu, Goyang, 10380, Korea. jhnoh@paik.ac.kr Copyright C 2018 The Korean Academy of Clinical Geriatrics This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which perm its unrestricted non-comm ercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 2 Korean J Clin Geri 2018;19(1):1-8 에영향을줄수있을지현재까지진행된연구들을리뷰해보고자한다. 노화및수명에대한내분비계조절 내분비계신호전달체계에관여하는몇몇유전자의변이는수명을연장시킨다고알려져있다. 동물실험에서영양결핍이없을정도의식이제한이나칼로리제한은수명을연장시키며, 노화와관련된질환의발생을지연시키거나예방하는것으로알려져있다. 2) 식이제한을할경우수명과관련된생체표지자의변화를초래하는데, 이는노화에관여하는뇌하수체와그하부경로의변화를초래할것으로생각되며 2,3), 특히성장호르몬 / 인슐린유사성장인자-1 (insulin-like growth factor-1) 경로에대한연구가많이이루어져있다. Caenorhabditis elegans를이용한연구에서인슐린과인슐린유사성장인자수용체의상동부분인 DAF2의돌연변이는인슐린유사성장인자-1/ 인슐린의신호전달체계기능을저하시키는데, 이모델에서수명이증가하는것으로나타났다. 4) 이러한현상은쥐를이용한실험에서도유사하여, 인슐린유사성장인자수용체의돌연변이가있는 Igf1r +/ 동물모델에서수명이증가하는결과를보인다. 5) 뇌하수체발생에필요한전사인자인 PROP1에돌연변이가있는 Ames dwarf 마우스의경우성장호르몬이분비되지않고, 인슐린유사성장인자-1 수치가매우낮은데, 이동물모델이돌연변이가없는야생형 (wild-type) 에비하여수명이더길다. 6) 이동물모델에서는유즙분비호르몬과갑상선자극호르몬역시결핍되어있다. 그러나또다른뇌하수체발생에필요한전사인자인 PIT1에돌연변이가있는 Snell dwarf 마우스에서도 Ames dwarf 마우스와유사하게수명이연장되는데, 이때갑상선기능저하증을갑상선호르몬보충으로치료하여도수명연장에는변화가없다. 7) 이는성장호르몬 / 인슐린유사성장인자-1 경로가수명과밀접한관련이있음을나타낸다. 또한성장호르몬수용체와성장호르몬분비호르몬수용체의결핍이있는동물모델에서도성장호르몬과인슐린유사성장인자-1 결핍이있으며, 이동물모델에서도수명이연장되는것으로나타났다. 8) 성장호르몬 / 인슐린유사성장인자-1 경로가노화에관여하는기전은인슐린유사성장인자-1의하부신호전달체계의유전자제거생쥐 (knockout mouse) 모델을통해일부 알려져있다. 표적조직에서인슐린 / 인슐린유사성장인자 -1 의신호전달이감소함에따라하부신호전달의표적인 AKT/PKB 및 SGK의활성화가감소하게되고, 이는하부시그널인 FOXO1의활성화를증가시키게된다. FOXO1은주로인슐린의기능을억제한다고알려져있다. FOXO1의활성화는수명유전자의전사를유발하고, 노화관련유전자는억제할것으로생각된다 (Figure 1). 9,10) 직접적으로표적세포에작용하는기전외에도, 지방세포에서인슐린유사성장인자-1/ 인슐린신호전달을억제하는것역시 FOXO1을매개로하는수명연장의또다른기전으로밝혀졌다. 지방세포에서인슐린유사성장인자-1/ 인슐린신호가억제되면 FOXO1이억제되지않으면서 FOXO1에의해지방조직내에서체액성인자가생산되고, 이체액성인자가수명에영향을끼치는것으로생각된다. 11) 장수유전자로알려진 SIRTs 중 SIRT1은표적 Figure 1. Insulin/IGF-1 signaling pathway in the regulation of aging. The activation of insulin receptor and IGF-1 receptor phosphorylates phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) via insulin receptor substrate (IRS). The phosphorylation of PI3K activates 3 phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1). PDK1 then phosphorylates and activates AKT and the serum/glucocorticoid-regulated kinase (SGK). These kinases target FOXO1 and block their transcriptional activity. Inhibition of the insulin/ IGF-1 pathways allows FOXO1 to positively regulate the expression of anti-aging genes. SIRT1 is also known to activate FOXO1.

3 노정현 : 노화와내분비계 3 조직에서 FOXO1을활성화시키는효과, SIRT2는지방세포에서 FOXO1을억제하는인슐린시그널을막는효과를통해역시수명에작용할것으로생각되고있다. 3) 단독막도메인 (transmembrane domain) 과세포외도메인 (KL1, KL2) 의유전자인 Klotho의과발현은인슐린과인슐린유사성장인자-1 신호전달을억제하고수명을연장하는것으로나타난다. 12) 그러나 Klotho의작용기전은아직명확하게밝혀져있지않다. 시상하부-뇌하수체-생식기축 1. 갱년기 여성은 30대후반에서 40대부터생식기기능의저하가발생하면서 50대중반까지는모든여성이폐경을경험하게된다. 여성의생식기기능이저하되는시기에는혈중에스트로겐은감소, 난포자극호르몬 (follicle-stimulating hormone) 은증가하고, 황체형성호르몬 (luteinizing hormone) 은변화하지않는다. 결국난포활동이멈추게되면폐경기수준으로에스트로겐은떨어지고난포자극호르몬과황체형성호르몬은상승하게된다. 그러나소량의에스트로겐은지방이나피부에서방향화효소 (aromatase) 발현에의해생성되고일부부신피질과난소간질에서도생산된다. 이와같은폐경기의호르몬변화는심혈관질환위험증가, 골다공증, 혈관운동 (vasomotor) 증상, 심리적변화등임상양상의변화를함께초래한다. 13) 여성은폐경기전에는심혈관질환의위험이남성보다낮지만, 폐경기동안심혈관질환의위험이증가하여, 폐경후에는남성과동일해진다. 혈중지질농도도유사하게변화하여, 폐경기동안 LDL-콜레스테롤과총콜레스테롤이증가하고 HDL-콜레스테롤은감소한다. 호르몬보충요법은심혈관질환의생화학표지자는개선하지만실제로심혈관질환위험을개선시키지는못한다. 14,15) 연령이증가함에따라 30대부터골소실이일어나고, 폐경기에는급격한골소실이이루어진다. 폐경기에는약 5 15% 의골량이감소하는데이중대부분이해면뼈 (trabecular bone) 이다. 이는에스트로겐결핍에의한골재형성 (bone remodeling) 과정의이상에의해발생한다. 16) 에스트로겐은칼슘흡수에도영향을미치는데, 폐경기에는장에서의칼슘흡수와신장에서칼슘의재흡수가감소하게된다. 칼슘흡수의감소는골재흡수의증가를유발하는데, 부갑상선호르몬은정상이면서골재흡수가증 가된상태는뼈에서부갑상선호르몬에대한감수성이증가했을가능성을시사한다. 17) 에스트로겐보충요법은특히폐경기초기에골소실이빠르게일어날때골소실을줄이고골절의위험도감소시킨다. 18) 혈관운동증상은시상하부에서열발생체계를재설정하면서발생한다. 안면홍조는보통황체형성호르몬의급상승에의해발생한다고알려져있으나, 뇌하수체저하증환자에서도갱년기안면홍조가발생하므로다른기전도관여할것으로생각되며, 뇌내의노르에피네프린증가가갱년기안면홍조의또다른기전중하나로생각된다. 19) 호르몬보충은안면홍조를줄이지만증상이완전히소실되지는않는다. 그밖에폐경후인지장애도증가하는데, 폐경여성에서지속적으로난포자극호르몬치가증가된것이알츠하이머병과관련이있다는연구결과도있다. 20) 그러나관찰연구나임상연구들에서에스트로겐보충치료가인지장애나기억력을개선시키는지는결과가일관되게나타나지않는다. 21) 호르몬보충요법을통해에스트로겐감소를완화하는것이이로운지에대해서는논란이있다. 게다가장기간의호르몬보충요법은일부암의발생과혈관질환을증가시키는것으로알려져있다. Women s Health Initiative (WHI) 연구는폐경기여성에서여성호르몬치료가심혈관질환의위험을줄이는지보고자한연구로, 이전자궁적출술을받은여성에서는에스트로겐단독, 자궁적출술을받지않은여성에서는에스트로겐과프로게스틴을복합투여하여대조군과비교하였다. 그런데연구진행중에스트로겐과프로게스틴을복합투여한군에서유방암의위험이증가하여이군에대해서는연구가조기에종료되었다. 연구가종료된시점에서관상동맥질환, 뇌졸중, 폐색전증의위험이에스트로겐과프로게스틴복합투여군에서높았으나, 대장암과고관절골절위험은낮았으며, 사망률은차이가없었다. 에스트로겐단독군은연구가그대로진행되었는데, 심장질환, 뇌졸중, 혈전색전질환 (thromboembolic event) 발생은복합투여군과비슷한결과를보였다. 에스트로겐단독군에서유방암위험은감소하는경향을보였으나, 통계적인의미는없었다. WHI 연구에서는에스트로겐단독이나에스트로겐과프로게스틴복합투여군모두에서치매와경한인지장애의위험도증가시키는것으로나타났다. 14) 또다른임상연구에서는심혈관질환이있는폐경후여성에서에스트로겐과프로게스틴복합치료가심장질환의이차예방에

4 4 Korean J Clin Geri 2018;19(1):1-8 효과가없는것으로나타났다. 15) 호르몬보충요법의효과를본 13개연구에대한메타분석에서도호르몬보충요법은뇌졸중, 정맥혈전색전질환과폐색전증의위험을증가시켰다. 22) 여성호르몬보충치료는폐경과관련된혈관운동, 비뇨생식기, 정신증상을개선시키는것은확실하다. 그러나치료의위험을최소화하기위해서는심한폐경증상의완화를위해서만단기간사용하고, 사용시약제를복용하는여성에게위험을충분히설명하는것이중요하다. 수치와골밀도가양의상관관계가있고, 노년남성에서테스토스테론보충치료가골밀도감소를예방하는효과가있음이알려졌다. 그러나테스토스테론보충치료가골절의위험을감소시키는지는알려져있지않다. 29) 노년남성에서테스토스테론을보충하는것이이로운가에대한소규모연구들이진행되었고여러가지지표들의변화를관찰하였으나, 아직결론이명확하지않으며, 이에대한합의된의견은없다. 또한장기간사용에대한안전성도입증되지않았다. 2. 남성갱년기노화가진행하면서남성에서도여성과마찬가지로생식스테로이드생산이감소한다. 노년인구가증가하면서남성에서안드로겐보충치료가노화를지연시키는지에대한관심이높아졌으며, 이에대한연구도여럿진행되었다. 건강한노년남성에서혈중테스토스테론이감소하는것이노화에관여를하는가에대해서는논란이있어왔다. 그러나최근연구들에서건강한노년남성에서테스토스테론수치감소가완만하지만꾸준히진행됨이알려졌고, 이를남성갱년기로명명하고있다. 23) 연령이증가할수록성호르몬결합글로불린 (sex hormone-binding globulin) 이증가하므로유리테스토스테론의감소는더뚜렷하게나타난다. 24) 테스토스테론이감소하는시점은여성과달리명확하지않고, 떨어지는정도도개인차가심하다. 25) 노년남성에서테스토스테론의감소는주로생산속도의감소때문에일어나는데, 이는시상하부-뇌하수체- 고환축의모든단계에서나타난다. 종단연구에서혈중황체형성호르몬과난포자극호르몬은연령이증가함에따라상승하지만, 혈중황체형성호르몬이혈중테스토스테론의감소에반응하지않는경우도있는데 26), 이는생식선자극호르몬분비호르몬 (gonadotrophin-releasing hormone) 의분비기능저하와생식스테로이드피드백의변화에의한것으로생각된다. 27) 노년남성에서황체형성호르몬에대한테스토스테론의반응도떨어지고혈중테스토스테론의 24시간주기리듬도소실된다. 28) 테스토스테론의감소는지방량증가, 근육및골소실, 피로, 우울증, 수면장애, 성욕감퇴, 발기기능저하, 여성형유방등여러임상증상을유발하고, 인슐린저항성과심혈관질환의위험증가와도관련이있다. 29) 남성에서는골다공증의빈도가여성에서보다낮지만, 테스토스테론 성장호르몬 - 인슐린유사성장인자 -1 축 성장호르몬은간에서생산되는인슐린유사성장인자-1 을통해서말초장기에서동화작용과지질분해작용을모두가진다. 성장호르몬의분비는사춘기이전에상대적으로낮고, 청소년기에크게증가하여성장을촉진한다. 노화가진행함에따라성장호르몬의분비와혈중수치는기저치와자극에대한반응이모두감소하게된다. 30) 점진적인성장호르몬의감소는성장호르몬부족기라고불린다. 노인에서성장호르몬의감소는단백질합성을감소시키고, 지방제외체중 (lean body mass) 과골량을감소시키고, 면역작용도떨어뜨리게된다. 30) 성장호르몬부족기가발생하는기전은잘알려져있지않다. 노인에서뇌하수체의성장호르몬분비세포수가감소하지않고 31), 성장호르몬분비호르몬주입이성장호르몬이나인슐린유사성장인자-1을충분히상승시키는것으로나타나 32), 뇌하수체의노화에의한것은아닐것으로생각된다. 또한성장호르몬분비호르몬을주입하였을때젊은성인이나노인에서인슐린유사성장인자-1 증가반응이유사한것으로나타나 32), 노인에서인슐린유사성장인자-1의감소는간의성장호르몬에대한반응저하보다는성장호르몬자체의분비저하에의한것으로보인다. 연령이증가할수록시상하부의성장호르몬분비호르몬분비가감소하는것으로나타나, 이에의해성장호르몬분비가감소할가능성이있다. 33) 활동량이떨어지고지방량이증가하는것도성장호르몬분비저하에한역할을할것으로생각된다. 34) 성장호르몬결핍이있는젊은성인에서장기간성장호르몬을투여하면신체능력, 정신적웰빙등이개선되는것으로보아 35), 성장호르몬이결핍된노인에서도성장호르몬치료가이로운점이있을것으로추측되지만

5 노정현 : 노화와내분비계 5 아직효과나안전성이잘알려져있지않다. 일부연구에서는인슐린유사성장인자-1이떨어져있는노인에서성장호르몬치료가지방제외체중을증가시키고, 지방조직을감소시키지만, 근력이나운동중최대산소섭취량에는변화가없는것으로나타났다. 36) 노인남성에서성장호르몬과테스토스테론을함께투여한연구에서는신체능력이나유산소능력을개선시킨다는결과를보이기도했다. 37) 그러나성장호르몬치료는관절통, 손목터널증후군 (carpal tunnel syndrome), 부종, 고혈당등우려되는부작용이있다. 또한정상인구에서성장호르몬-인슐린유사성장인자-1 축이암발생과관련이있다는우려가있어 36), 노인에서장기간사용시암발생등에대한안전성확보가필요하다. 현재까지성장호르몬치료는항노화효과가입증되지않았으며, 성장호르몬결핍이없이생리적으로성장호르몬이감소되어있는노인에서장기간의효과와안전성에대한연구가필요하겠다. 시상하부 - 뇌하수체 - 갑상선축 노화가진행되면서시상하부-뇌하수체-갑상선축의생리적변화가발생한다. 그러나노년에서는갑상선질환도더많이발생하고, 비갑상선질환에의한갑상선기능변화도더빈번하므로, 노화에의한생리적변화와잘감별해야한다. 38) 연령이증가함에따라갑상선호르몬의분비와제거가모두감소하여티록신 (thyroxine, T4) 수치에는변화가없지만, 삼요오드티로닌 (triiodothyronine, T3) 수치는감소하게된다. T3의감소는말초에서 T4에서 T3로의전환감소에의한것으로생각된다. 38) National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III의자료에서연령이증가하면서평균갑상선자극호르몬수치는상승되었고, 장수한노인들의평균갑상선자극호르몬수치는참고범위보다높았다. 39) 노인에서갑상선자극호르몬상승이심혈관질환발생과유의한상관관계를보인연구는없었다. 이러한상황에서과연노인에서갑상선자극호르몬을참고범위로낮춰주는것이최선일지여부는명확하지않다. 갑상선질환의유병률은연령이증가함에따라증가하며특히자가면역갑상선질환이많이발생한다. 노인에서갑상선질환의증상은젊은성인에서나타나는증상과다르게나타나기도한다. 갑상선기능항진증은심혈관증상이나부정맥이흔히나타나고, 중독성결절갑상선종 (toxic nodular goiter) 에의한갑상선기능항진증이젊은사람들에서보다더흔하다. 40) 무증상갑상선기능항진증은심계항진, 열불내성, 떨림, 발한등의증상을동반할수있고, 장기적으로는심혈관질환이나인지장애의위험을높일것으로우려되지만, 연구들에서일관적인결과를보이지는않는다. 한메타분석연구에서는경한갑상선기능항진증이다른동반질환이있는경우에만심혈관질환에의한사망률을높이는것으로나타나서, 비갑상선질환에의한갑상선수치변화가연구결과에영향을주었을가능성을보여주었다. 41) 또한갑상선자극호르몬의감소는골감소와인지기능장애의위험을증가시키는것으로알려졌다. 42,43) 그러나인지기능장애유발기전은명확하지않다. 갑상선기능저하증은우울증증상으로잘나타나며, 그외입맛감소, 무력감, 위약감등을많이호소한다. 노인에서하시모토갑상선염이갑상선기능저하증의가장흔한원인이지만, 방사선치료, 수술, 요오드, 티로신키나아제억제제사용등에의해발생이증가한다. 44) 무증상갑상선기능저하증은노인에서빈도가증가하며, 특히여성에서더많이발생한다. 국내자료에따르면무증상갑상선기능저하증은우리나라 65세이상인구에서유병률이 17.3% 로보고되었다. 45) 진단은일반적으로갑상선자극호르몬이 IU/mL인경우를경한무증상갑상선기능저하증, 10 IU/mL 초과인경우를심한무증상갑상선기능저하증으로분류한다. 최근연구들에서무증상갑상선기능저하증이심부전위험증가와관련이있다는결과를보였으나 46), 한연구에서는전체연령에서는갑상선자극호르몬이 10 IU/mL 초과한것이관상동맥질환에의한사망률증가와관련이있었으나, 85세이상대상자에서는오히려심혈관질환에의한사망률을감소시키는것으로나타났다. 43) 노인에서나타나는생리적인시상하부-뇌하수체-갑상선축의변화가죽상경화증, 관상동맥질환, 신경질환등과같은노년에서증가하는질환들의병태생리에어떠한역할을하는지는밝혀져야할문제이다. 시상하부 - 뇌하수체 - 부신축 시상하부-뇌하수체-부신축은스트레스에대한적응조절역할을하여항상성유지에관여한다. 다른호르몬과달리노인에서혈중코티솔이나코티솔결합글로불린은변화가없다. 47) 그러나노화가진행함에따라시상하

6 6 Korean J Clin Geri 2018;19(1):1-8 부-뇌하수체-부신축의음성피드백반응은떨어진다는보고들이있다. 노인에서는젊은성인에비해 24시간동안분비되는혈중코티솔농도의변동이커서, 20대에비해서 80대에서 20 50% 더증가되어있다고보고된바있고 48), 야간에혈중코티솔수치는노인에서더빠르게감소하지만감소정도는덜한것으로알려져있다. 48) 덱사메타손에의한부신피질자극호르몬과코티솔의분비억제정도는젊은성인과차이가없으나, 억제시작시간은더늦다. 49) 스트레스에대한코티솔의반응정도는노인과젊은성인이비슷하지만, 노인에서더오래지속된다. 50) 노년에서시상하부-뇌하수체-부신축의변화는몇몇임상증상과관련이있다는연구들이있다. 만성적으로혈중코티솔이과다한경우뇌의해마위축이나인지장애가발생한다는연구결과들이있다. 48) 또한코티솔분비의일중진폭과박동정도의변화는노인에서수면장애의원인이될수있다. 48) 건강한노인남성에서혈중코티솔은골밀도와역상관관계가있는것으로나타나서, 골소실이시상하부-뇌하수체-부신축의영향을받을것으로생각된다. 51) 24시간코티솔생산과체지방증가가상관관계가있음을보여주는연구결과도있다. 52) 노인에서시상하부-뇌하수체-부신축의활성변화는체구성과지방분포를변화시키는역할을할것으로추측된다. 부신스테로이드호르몬중의하나인디히드로에피안드로스테론 (dehydroepiandrosterone, DHEA) 은항노화호르몬으로큰주목을받아왔으나그효과에대해서는논란이많다. DHEA와디히드로에피안드로스테론황산염 (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S) 은가장많이분비되는스테로이드호르몬이지만생리기능은명확히알려져있지않다. DHEA의생산은연령이증가하면서감소하여, 10대에서가장많고, 그이후로매년 2 3% 씩감소한다. 53) 노화에따른 DHEA의감소가생리적으로어떠한효과가있는지는잘알려져있지않다. 단면연구들에서심혈관질환, 우울증, 당뇨병, 알츠하이머병등의유병과 DHEA-S 치의감소가상관관계가있는것으로나타났다. 54) 그러나이러한결과는 DHEA가노년에서의질환을증가시키는것보다는노화에따른현상자체를나타낸것일수있다. DHEA 보충치료에대한무작위대조실험에서는여성에서성욕이증가하고, 골교체가개선되어파골활동이감소하고, 피부상태도좋아진다고하였으나, 남성에서는임상증상이개선되지않았고, 웰빙 이나인지기능에는변화가없는것으로나타났다. 55) 현재까지의임상연구에서 DHEA가노화와관련된질환발생과관련이있거나, 노인에서 DHEA의보충이이점이있다는증거는미약하다. 결 론 내분비계가노화의진행을조절하는데관여하며, 노화과정에서내분비기관의복잡한변화가생리적으로발생한다. 노화가진행하면서에스트로겐, 테스토스테론, 성장호르몬, 인슐린유사성장인자-1, DHEA 등은감소하고, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 성호르몬결합글로불린등은증가하며, 혈중변동이크게일어나지않는갑상선호르몬, 부신피질호르몬등도자극에대한시상하부-뇌하수체축의반응변화가발생한다. 노화에따른호르몬들의변화가초래하는임상적의미와, 부족한호르몬의보충치료효과를알아내고자많은연구들이있어왔다. 호르몬보충치료의효능과부작용이에스트로겐과같이비교적잘알려져있기도하고, 성장호르몬이나테스토스테론과같이잘밝혀져있지않은경우도있다. 현재까지항노화효과가잘입증된호르몬치료는없다. 앞으로노화를조절하는기전에대한이해가더깊어진다면이를항노화치료로발전시킬수있을것이라고기대한다. CONFLICTS OF INTEREST No potential conflict of interest relevant to this article was reported. REFERENCES 1. Christensen K, Doblhammer G, Rau R, Vaulpel JW. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 2009;374: Masoro EJ. Overview of caloric restriction and ageing. Mech. Ageing Dev 2005;126: Russell SJ, Kahn CR. Endocrine regulation of ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8: Kimura KD, Tissenbaum HA, Liu Y. Ruvkun G. daf-2, an insulin receptor-like gene that regulates longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. Science 1997;277: Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC, et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature 2003;421:182-7.

7 노정현 : 노화와내분비계 7 6. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature 1996;384: Katic M, Kennedy AR, Leykin I, Norris A, McGettrick A, Gesta S, et al. Mitochondrial gene expression and increased oxidative metabolism: role in increased lifespan of fat-specific insulin receptor knock-out mice. Aging Cell 2007;6: Batrinos ML. The aging of the endocrine hypothalamus and its dependent endocrine glands. Hormones 2012;11: Lee SS, Kennedy S, Tolonen AC, Ruvkun G. DAF 16 target genes that control C. elegans life-span and metabolism. Science 2003;300: Oh SW, Mukhopadhyay A, Dixit BL, Raha T, Green MR, Tissenbaum HA. Identification of direct DAF-16 targets controlling longevity, metabolism and diapause by chromatin immunoprecipitation. Nature Genet 2006;38: Giannakou ME, Goss M, Jünger MA, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Long-lived Drosophila with overexpressed dfoxo in adult fat body. Science 2004;305: Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005;309: El Khoudary SR, McClure CK, VoPham T, Karvonen- Gutierrez CA, Sternfeld B, Cauley JA, et al. Longitudinal assessment of the menopausal transition, endogenous sex hormones, and perception of physical functioning: the Study of Women s Health Across the Nation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014;69: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;17: Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J Am Med Assoc 1998;280: Riggs BL, Melton LJI. Involutional osteoporosis. N Engl J Med 1986;314: Nordin BE, Wishart JM, Clifton PM, McArthur R, Scopacasa F, Need AG, et al. A longitudinal study of bone-related biochemical changes at the menopause. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61: Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, Wilson PW, Moskowitz MA. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women. The Framingham Study. N Engl J Med 1987;317: Freedman RR. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment. J Steroid Biochem Mol Biol 2014;142: Janicki SC, Schupf N. Hormonal influences on cognition and risk for Alzheimer s disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, Fulbright RK, Skudlarski P, Mencl WE, et al. Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. J Am Med Assoc 1999;281: Marioribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2017;1: CD Morley JE, Kaiser FE, Perry HMI, Patrick P, Morley PM, Stauber PM, et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997;46: Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Vermeulen A. Androgen replacement therapy in the aging male a critical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Veldhuis JD, Zwart A, Mulligan T, Iranmanesh A. Muting of androgen negative feedback unveils impoverished gonadotropin releasing hormone/luteinizing hormone secretory reactivity in healthy older men. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Harman SM, Tsitouras PD. Reproductive hormones in aging men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotropin. J Clin Endocrinol Metab 1980;51: Bremner WJ, Vitiello MV, Prinz PN. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1983;56: Araujo AB, Wittert GA. Endocrinology of the Aging Male. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25: Corpas E, Harman SM, Blackman MR. Human growth hormone and human aging. Endocr Rev 1993;14: Dobado-Berrios PM, Ruiz-Navarro A, Almaden Y, Malagon MM, Garrido JC, Ramirez-Gutierrez JL, et al. Heterogeneity of growth hormone (GH)-producing cells in aging male rats: ultrastructure and GH gene expression in somatotrope subpopulations. Mol Cell Endocrinol 1996;118: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Continuous subcutaneous infusions of growth hormone (GH) releasing hormone 1-44 for 14 days increase GH and insulin-like growth factor-i levels in old men. J Clin Endocrinol Metab 1993;76: Russell-Aulet M, Jaffe CA, Mott-Friberg R, Barkan AL. In vivo semiquantification of hypothalamic growth hormone-releasing hormone (GHRH) output in humans: evidence for relative GHRH deficiency in aging. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Vahl N, Jorgensen JO, Jurik AG, Christiansen JS. Abdominal adiposity and physical fitness are major determinants of the age associated decline in stimulated GH secretion in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA, Carlsson L, Christiansen JS, Clemmons D, et al. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone re-

8 8 Korean J Clin Geri 2018;19(1):1-8 placement: a review. Growth Hormone Research Society Scientific Committee. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Blackman MR, Sorkin JD, Munzer T, Bellantoni MF, Busby-Whitehead J, Stevens TE, et al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288: Giannoulis MG, Sonksen PH, Umpleby M, Breen L, Pentecost C, Whyte M, et al. The effects of growth hormone and/or testosterone in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Mariotti S, Franceschi C, Cossarizza A, Pinchera A. The aging thyroid. Endocr Rev 1995;16: Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Boelaert K. Thyroid dysfunction in the elderly. Nat Rev Endocrinol 2013;9: Yang LB, Jiang DQ, Qi WB, Zhang T, Feng YL, Gao L, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality: an updated meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol 2012;167: Boelaert K, Torlinska B, Holder RL, Franklyn JA: Older subjects with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and signs: a large cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE, Frolich M, Westendorp RG: Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA 2004;292: Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004; 363: Choi HS, Park YJ, Kim HK, Choi SH, Lim S, Park DJ, et al. Prevalence of subclinical hypothyroidism in two population based-cohort: Ansung and KLoSHA cohort in Korea. J Korean Thyroid Assoc 2010;3: Franklyn JA: The thyroid - too much and too little across the ages. The consequences of subclinical thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78: Parker CR Jr, Slayden SM, Azziz R, Crabbe SL, Hines GA, Boots LR, et al. Effects of aging on adrenal function in the human: responsiveness and sensitivity of adrenal androgens and cortisol to adrenocorticotropin in premenopausal and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Van CE, Leproult R, Kupfer DJ. Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Seeman TE, Robbins RJ. Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in humans. Endocr Rev 1994;15: Bergendahl M, Iranmanesh A, Mulligan T, Veldhuis JD. Impact of age on cortisol secretory dynamics basally and as driven by nutrient-withdrawal stress. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Dennison E, Hindmarsh P, Fall C, Kellingray S, Barker D, Phillips D, et al. Profiles of endogenous circulating cortisol and bone mineral density in healthy elderly men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH. Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Perrini S, Laviola L, Natalicchio A, Giorgino F. Associated hormonal declines in aging: DHEAS. J Endocrinol Invest. 2005;28(3 Suppl): Gurnell EM, Chatterjee VK. Dehydroepiandrosterone replacement therapy. Eur J Endocrinol 2001;145: Baulieu EE, Thomas G, Legrain S, Lahlou N, Roger M, Debuire B, et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:

Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy

Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy Treatment and Role of Hormone Replacement Therapy Chung-Ang University Hospital Chee Jeong Kim 7.2 5.3 6.4 5.6 7.3 5.5 1 1 2 3 4 10 11 7 34 49 122 123 1.0 - - 10. 2001 1998 1998 Improvement of postmenopausal