병원약사회지 (2011), 제 28 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 28, No. 3, 262 ~ 273 (2011) 회원학술보고 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 서울대학교병원약제부, 서울대학교어린이병원소아청소년과 a Evaluation of the efficacy and safety of deferasirox in pediatric patients who changed iron chelating agent from deferoxamine to deferasirox Sung Hwan Kim, Mi Hye Choi, Sun Hoi Jung, In Ja Son, Hye Suk Lee, Hyo Seop Ahn a Department of Pharmacy, Department of Pediatrics a, Seoul National University Hospital, #28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea Abstract : Deferoxamine has for decades been the standard for iron chelation therapy, but requires administration as a slow continuous subcutaneous or intravenous infusions five to seven times per week, potentially leading to poor compliance, reduced effectiveness. Deferasirox was developed in response to the need for an oral iron chelating agent. Its convenient, once-daily, oral administration schedule offers the potential to improve compliance. However, long-term efficacy and safety remain to be established. This study evaluated the efficacy and safety of deferasirox in pediatric patients who were switched off deferoxamine iron chelating therapy and introduced to deferasirox. It was conducted by method of retrospective chart review. Patients were divided into two groups. Group A(n=22) was constituted of patients who were converted from deferoxamine to deferasirox for their iron chelating therapy. Group B(n=24) was constituted of patients starting iron chelating therapy directly on deferasirox and had never changed. We evaluated the efficacy and the safety of deferasirox through intra-group and inter-group comparisons. The patients in group A, those who were administered deferoxamine, showed a trend of decrease in ferritin levels one month after administration(-222±117.16 ng/ml, p=0.845). In contrast, when the same patients changed - 262 -
김성환 : 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 their chelating agent to deferasirox, there was a tendency for ferritin levels to increase(+40.67± 965.5 ng/ml, p=0.384). However, the ferritin level drop was not statistically different between the drugs (p=0.422). The use of deferasirox in group B decreased ferritin levels more than any other group, but was not statistically significant(-701.5±1687.5 ng/ml, p=0.053). Adverse events were more frequently observed with deferasirox than with deferoxamine in group A(59.1% vs 27.3%). The most common adverse events with deferasirox were gastrointestinal problems and LFT abnormality. On the other hand, skin problems were the most frequent adverse reactions to deferoxamine. Deferasirox showed similar efficacy to deferoxamine in terms of decreasing ferritin levels in pediatric patients. It might be suggested to initiate deferasirox as early as possible due to its efficacy profile and convenient administration regimen. A higher adverse event rate, however, may necessitate for careful monitoring of the patient's clinical status while using deferasirox. [Key words] iron chelation, deferasirox, deferoxamine, ferritin, pediatrics 투고일자 2011. 3. 4; 심사완료일자 2011. 6. 29; 게재확정일자 2011. 7. 6 연구배경및목적 β-thalassemia, sickle cell disease, myelodysplastic syndrome 등의질병으로인해만성적인빈혈을겪고있는환자에서지속적인적혈구수혈은생존에필수적이다. 적혈구 1 unit은 200~250mg의철분을함유하고있는데, 인체는과잉의철분을능동적으로배출할수없기때문에지속적으로수혈을받는환자들은 iron overload를피할수없다. 1) 과잉의철분은간, 비장, 심장과내분비기관에축적되는데, 이때 free iron(ntbi, nontransferrin-bound iron) 은 hydroxyl radical의생성을촉진하여이들장기에손상을주고, 결국환자의이환율과사망률에악영향을끼치게된다. 2) 또한, 소아백혈병치료나조혈모세포이식 (HSCT, hematopoietic stem cell transplant) 의전처치요법으로항암화학요법을받는환자들에서도항암제의골수독성으로인하여빈혈이유발되며, 적혈구의 수혈이반복적으로이루어진다. 이로인해암환자나조혈모세포이식환자에서도 iron overload가관찰되며, 심부전등장기손상으로인한사망위험이증가되는것으로보고되어있다. 3,4) Iron overload로인한장기손상을막기위해과잉의철분을체외로배출시키는 iron chelating agent 를투여할수있으며, deferoxamine(desferal, DFO) 이 standard iron chelating agent로인정되고있다. Deferoxamine은 iron atom 1개와 1:1 대응으로결합하여소변과대변으로철분을배설시키는 hexadentate chelator로, 장기간의임상경험을통하여그유효성과안전성이입증되었다. 5,6) 하지만반감기가 20~30분으로짧기때문에 deferoxamine 투여가중단되면약물투여중감소되었던 NTBI 수치가곧증가하는것으로보고되어있고, 7) 분자크기가커서위장관흡수가어렵기때문에 deferoxamine은별도의 infusion pump (Electronic Microject Chrono, Medical Technology, - 263 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) Turin, Italy) 를이용하여일주일에 5~7일, 하루 8~12시간동안피하또는정맥주사로투여해야하는불편함이있다. 8) 이로인해 deferoxamine의순응도가 60~80% 수준으로낮은것으로나타났으며, 9) deferoxamine chelating therapy에순응도가낮았던 β-thalasemia 환자들의생존율은순응도가높았던환자들의 1/3에불과하였다. 10) 이러한단점을극복하기위하여경구로투여할수있는 chelating agent의개발이시도되었고, deferasirox(exjade ) 가 oral iron chelating agent로 2005년 FDA 승인을받아사용되고있다. Deferasirox는 tridentate chelator로 iron atom 1개와 1:2 대응으로결합하여대변을통해철분을배설시킨다. 분자크기가작아경구투여시생체이용률이 70% 정도로위장관에서흡수가잘되는편이고, 반감기가 8-16 시간으로 길기때문에 1일 1회경구투여할수있어복용법이간편하고순응도가뛰어나다는장점이있다. 그러나유효성및안전성에대한장기간의임상자료가부족하다는단점이있다 (Table 1). 11,12) 서울대학교어린이병원소아혈액종양병동에서는 deferasirox가원내도입된 2006년 11월부터보험급여기준 1 을만족하는경우 deferoxamine에서 deferasirox로변경투여하고있는데, 아직까지소아암환자를대상으로 deferasirox의효능을보고한임상결과들은부족한실정이다. 이에본연구에서는 deferoxamine에서 deferasirox로변경하였거나 deferasirox로 iron chelation therapy를시작한소아암환자들을대상으로 deferasirox 투여이후 ferritin 수치변화에미치는영향과부작용을평가하고자하였다. Table 1. Iron chelating agent 비교 8,11,12) 투여방법 반감기 특징 용량 Deferoxamine (Desferal, DFO) S.C. or I.V. over 8~12hr, 3~7 일 /1 주 (infusion pump 사용 ) 20~30 min Long term experience Ear, eye, bone toxicity Poor compliance 20~60mg/kg/day (SNUCH a guideline : 50mg/kg/day b ) Deferasirox (Exjade ) 1 일 1 회경구투여 8~16 hrs 경구투여 ( 생체이용률 : 약 70%) Limited long term data 신기능모니터링필요 20~30mg/kg/day (SNUCH a guideline : 30mg/kg/day b ) a. SNUCH : Seoul National University Children's Hospital. b. Elliott Vichinsky et al. 의연구에서 deferasirox 30mg/kg과 deferoxamine 50mg/kg 투여시대등한 ferritin 감소효과를나타내는것으로보고. 13) 연구방법 1. 연구대상및기간 2006년 11월부터 2008년 6월까지서울대학교어린이병원에서 deferasirox를사용한 2세이상 18세이하의소아환자를대상으로연구를진행하였다. 단, serum creatinine이 ULN(upper limit of normal) 이상으로상승하였거나, 심각한단백뇨 (urinary protein:creatinine ratio 0.5) 가있는환자, active hepatitis B, C 환자는연구대상에서제외하였다. 또한, 2nd & 3rd atrioventricular block이나, QT interval prolongation 등심장에문제가있거나 digoxin과같은심장약을복용하는환자와 chelation therapy 관련된 ocular toxicity 를경험한적이있는환자도제외하였다. 14) 이대상환자군을 deferoxamine의투여경험유무에따라 1. Deferasirox(Exjade ) 허가사항 : 정기적으로수혈 (1년에농축적혈구 8unit 초과 ) 을받는환자에서, 이약으로의치료는농축적혈구약 20unit(100mL/kg과동등 ) 수혈이후또는임상모니터링결과만성철분축적의임상증거가있을때 ( 혈청페리틴 > 1000μg/L 또는간내철분농도 > 2mg Fe/g dry weight) 시작하는것을추천한다. - 264 -
김성환 : 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 deferoxamine 투여후 deferasirox로전환한환자군 ( 전환군 ) 과 deferoxamine을투여한적없이처음부터 deferasirox를사용한환자군 ( 지속군 ) 으로분류하여후향적으로의무기록을분석하였다. 2. 연구방법 통증등 ) : Alanine transaminase/aspartate transaminase(alt/ast), 시력및청력검사결과평가신장부작용은 Scr이 baseline 보다 33% 이상증가한경우를, 15) 간독성은 ALT가정상범위의 5배이상증가한경우를의미있는부작용으로평가하였다. 14) 가. Efficacy 평가 (1) 전환군내에서 deferoxamine와 deferasirox 의 efficacy 비교 (2) 전환군과지속군에서 deferasirox 투여이후 efficacy 비교약물투여전 baseline ferritin 수치와투여 1개월후 ferritin 수치를비교하여 ferritin 수치변화를통하여약물의효과를평가하였고, 이때적혈구수혈양에따른 ferritin 변화정도를감안하기위해일일평균 iron intake를계산하였다. Iron intake(kin) 는총적혈구수혈량에 1.08을곱하고, 총적혈구수혈량은수혈된총혈액양 (ml) 에각혈액 unit의 hematocrit(hct) 백분율을곱하여계산하였다. 단, 개별 Hct(%) 값을알수없는경우65% 로가정하여계산하였다. 15) Iron intake(kin) = 총 RBC 수혈량 x 1.08 총적혈구수혈양 = 수혈된총혈액양 (ml) x hematocrit(hct) 백분율 ( 각혈액 unit의 Hct(%)/100) 나. Safety 평가 Deferoxamine 투여후 deferasirox로전환한환자군 ( 전환군 ) 내에서 deferoxamine 투여당시와 deferasirox로변경이후의부작용발생빈도를혈액학적검사수치와의무기록상부작용기록을토대로평가하였다. (1) 위장관계부작용 : 복통, 설사, 오심, 구토등증상발생유무 (2) 피부부작용 : 발진, 두드러기, 가려움증등증상발생유무 (3) 신장부작용 : blood urea nitrogen(bun), serum creatinine(scr), urinary albumin 평가 (4) 기타부작용 ( 간독성, 이독성, 시각장애, 발열, 다. 통계분석두군간의평균값비교는 student's t-test를, 동일군내에서의비교는 paired t-test를이용하여분석하였고, 부작용빈도비교는 chi-square test를적용하여유의성여부를검토하였다. 모든분석결과는 P값 0.05 이하일때통계학적으로유의성이있는것으로정의하였고, 자료분석을위하여 SPSS 12.0K program을사용하였다. 연구결과 1. 환자특성연구기간동안서울대학교어린이병원에서 deferasirox를처방받은환자중기준조건을충족시키는환자는총 46명으로, 이중 deferoxamine 을사용하다가 deferasirox로전환한환자군 ( 전환군 ) 은총 22명이었고, 처음부터 deferasirox를사용한환자군 ( 지속군 ) 은총 24명이었다. 성별비율 ( 남 : 여 ) 은전환군에서 18:4, 지속군에서는 10:14로두군간유의한차이가있었으나 (p<0.01), 그외의연령, 평균체중, baseline ferritin 수치, 진단명에서는유의한차이가없었다 (Table 2). Deferoxamine의평균투여용량은 44.1± 9.28mg/kg/day였고, deferasirox는전환군에서 29.9±3.1mg/kg/day, 지속군에서 28.5± 4.6mg/kg/day로서울대학교어린이병원소아혈액종양분과의 guideline에따라투여되고있었다. 약물투여기간동안의평균 Fe intake는 deferoxamine과 deferasirox 사용시모두유의한차이를보이지않았다 (Table 3). - 265 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 2. Efficacy 평가 (1) 전환군내에서 deferoxamine 와 deferasirox 의 efficacy 비교 Deferoxamine과 deferasirox 투여전의 baseline ferritin 수치는유의한차이를보이지않았으 나 (2,464.6±1,875.8 vs 2,360.2±1,107.2ng/ml, P=0.823), deferoxamine은투여 1개월후 ferritin 수치가감소경향을나타냈고 (-222±1,171.6 ng/ml), deferasirox 투여시에는오히려증가하는경향을나타냈다 (+40.67±965.5ng/ml). 그러나두약물모두 baseline ferritin 수치와비교해 1개월 Table 2. Patient's baseline characteristics (n=46) 약물대분류 Deferoxamine deferasirox 전환군 (n=22) Deferasirox 지속군 (n=24) p-value 연령, yrs (range) 11.1 ± 4.7 (2~16) 8.4 ± 4.7 (2~15) NS 성별, n ( 남 / 여 ) 18/4 10/14 0.005 평균체중, kg 36.0 ± 17.4 28.1 ± 15.8 NS Baseline ferritin, ng/ml 2360 ± 1107.2 2398.6 ± 1797.3 NS 진단명 Sarcoma 7 - NS Medulloblastoma 2 6 Neuroblastoma 3 2 Retinoblastoma - 2 Hepatoblastoma 3 1 Leukemia 2 6 Wilm's tumor - 2 기타 6 5 * NS : not significantly differences in statistical methods Table 3. Dosing details of iron chelating agents. Mean daily dose (range, mg/kg) Mean duration of expose (days) Mean Fe intake (mg/kg/day) Deferoxamine defersirox 전환군 (n=22) Deferoxamine Deferasirox 44.1 ± 9.28 29.9 ± 3.1 (27.8~50) (22.7~37.7) 47.3 ± 19.6 31.2 ± 12.3 p<0.01 0.526 ± 0.56 0.68 ± 0.65 p=0.406 Deferasirox 지속군 (n=24) 28.5 ± 4.6 (11.36~32.05) p=0.272 30.3 ± 7.8 p=0.768 0.562 ± 0.73 p=0.568-266 -
김성환 : 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 후 ferritin 수치가유의한변화를나타내지않았고, ferritin 변화량을비교했을때도통계적으로유의한차이는보이지않았다 (p=0.422)(table 4), (Fig. 1). 1,491ng/ml에서 1개월후 2,056.5±1042ng/ml로평균 346.5±1,425.1ng/ml 정도의감소경향을보였고, 통계적으로유의한차이는나타나지않았다 (2) 전환군과지속군에서 deferasirox 투여이후 efficacy 비교 Deferasirox 지속군에서투여 1개월후 ferritin 수치가평균 701.5±1,687.5ng/ml 감소하여세가지경우중가장큰변화를보였지만, baseline ferritin 수치와비교하였을때통계적으로유의한차이는보이지않았다 (p=0.053). 그리고 ferritin 변화량또한전환군과지속군간에유의성을나타내지않았다 (p=0.077)(table 5),(Fig. 1). 전환군과지속군에관계없이 deferasirox 를사용 한경우를통합하여총 46명의환자의 ferritin 수치변화를분석해보면, baseline ferritin 2,380.2± Fig. 1 1 개월후 ferritin 수치변화 Table 4. Ferritin 수치변화비교 : DFO deferasirox 전환군에서 deferoxamine vs deferasirox Baseline ferritin mean ± SD (ng/ml) 1개월후 ferritin mean ± SD (ng/ml) Ferritin 변화량 mean ± SD (ng/ml) p-value * Deferoxamine 2464.6±1875.8 2242.6±1554.8-222±1171.6 0.845 Deferasirox 2360.2±1107.2 2400.9±1045.9 40.67±965.5 0.384 p-value 0.823 0.694 0.422 * student t-test paired t-test Table 5. ferritin 수치변화비교 : DFO Deferasirox 전환군 (n=22) vs deferasirox 지속군 (n=24) Baseline ferritin mean ± SD (ng/ml) 1개월후 ferritin mean ± SD (ng/ml) Ferritin 변화량 mean ± SD (ng/ml) p-value * Deferasirox 전환 2360.2±1107.2 2400.9±1045.9 40.67±965.5 0.384 Deferasirox 지속 2398.5±1797.3 1697.1±945.6-701.5±1687.5 0.053 p-value 0.932 0.021 0.077 * student t-test paired t-test - 267 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) (p=0.130). Deferasirox를사용한환자들의시간경과에따른 ferritin 수치의변화추이를보면, ferritin 수치의편차가크고 Fe intake 양도기간별로차이가있긴했으나, 대체로 baseline ferritin 수치보다감소했음을확인할수있었다 (base line 2,380.2±1,491 ng/ml, 1개월후 2,056.5±1,042 ng/ml, P=0.231; 2개월후 2,034.3±1,138 ng/ml, P=0.289; 3개월후 1,983.7±1,264 ng/ml. P=0.323; 6개월후 2,272.2±1,491 ng/ml, P=0.839)(Fig. 2). 3. Safety 평가 Deferoxamine에서 deferasirox로전환한군에서 deferoxamine 사용시에는총 22명중 6명 (27.3%) 에서 8건의부작용이발생하였으며, 발진, 가려움증과같은피부부작용이 4건 (18.1%), 발열 2 건 (9.1%), 주사로인한통증 2건 (9.1%) 으로나타났다. Deferasirox를투여했을때는총 13명 (59.1%) 에서 18건의부작용이보고되었으며, 설사, 오심, 구토등의위장관계부작용이 7건 (31.8%) 으로가장많았으며, 간독성 4건 (18.2%), 청력이상 3건 (13.6%), 단백뇨 3건 (13.6%), 피부부작용 1건 (4.5%) 순으로, deferoxamine과다른부작용발생양상을보였다. 총부작용발생빈도는 deferasirox 투여시 59.1% 로 deferoxamine 투여시 27.3% 에비해유의하게높았으며 (p=0.033), 부작용으로인해용량감량또는투여중단한빈도또한 deferasirox에서더높게나타났다 (27.2% vs 43.7%)(Table 6). 전환군과지속군의 deferasirox 사용환자에서나타난부작용을종합해보면, 총 46명의환자중 20명 (43%) 에서모두 26건의부작용이발생하였으며, 위장관계부작용이 11건 (42%) 로가장많았고, 이어서간수치이상 6건 (23%), 단백뇨 4건 (15%), 청력이상 3건 (%), 피부부작용 2건 (8%) 순이었다 (Fig. 3). 고찰지속적으로수혈을받으면서 iron chelation therapy를하지않는경우, 보통 1~2년이내에철 Table 6. 부작용발생빈도 분류 Deferoxamine Deferasirox Fig. 2 Deferasirox 투여환자들의시간경과에따른 ferritin 수치변화 위장관계부작용 ( 설사, 오심, 구토 ) 간독성청력이상 ( 이명, 청력손실 ) 단백뇨피부부작용 ( 발진, 두드러기, 가려움증 ) 발열주사로인한통증용량감량투여중단총발생빈도 (-) 7 (31.8%) (-) 4 (18.2%) (-) 3 (13.6%) (-) 3 (13.6%) 4 (18.1%) 1 (4.5%) 2 (9.1%) (-) 2 (9.1%) (-) 2 (9.1%) 2 (8.7%) 4 (18.1%) 8 (35%) 6 / 22 (27.3%) 13 / 22 (59.1%) p=0.033-268 -
김성환 : 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 Fig. 3 Deferasirox를투여한전체환자에서부작용발생빈도 (n =46) 분이조직으로분포하기시작하며, 수혈을시작한지 10여년정도후에는임상적으로심장, 간등의장기손상이나타날수있다. 16) Olivieri NF 등이 97명의 β-thalassemia 환자들을대상으로한연구에서혈청 ferritin 수치가 2,500ng/ml 이상인횟수가총측정결과의 33% 이하인환자는 10년후 survival without cardiac disease가 100%, 15 년후에는 91% 였다. 반면, 그횟수가 33~67% 인환자는 10년및 15년후무병생존율이 48% 로낮아졌으며, 총측정결과의 67% 이상에서혈청 ferritin 수치가 2,500ng/ml을넘긴환자의 10년후무병생존율은 38%, 15년후는 18% 에불과했다. 17) Ferritin 수치를 2,500mg/L 이하로유지할경우심장합병증의위험이감소되는것으로알려져있지만, 18) 지속적으로수혈을받는골수형성이상증후군 (MDS, myelodysplastic syndrome) 환자에서혈청 ferritin 수치가 1,000mcg/L을넘긴이후부터는 ferritin 수치가 500zmcg/L 증가할때마다 hazard ratio 1.3으로 survival이감소하는것으로나타나 ferritin target value로는 1,000mg/L 가추천된다. 18,19) 반복적인수혈로인한 iron overload를치료하기위하여사용되는 iron chelating agents로는 deferoxamine(desferal ) 과 deferasirox(exjade ) 두약물이있다. Deferoxamine은오랜기간사 용되어그유효성과안전성이입증되었다는장점이있으나, 짧은반감기와큰분자량으로인하여장시간동안피하주사로투여해야하는불편함이있고, 이때문에복약순응도가낮은것으로보고되었다. 9) Arboetti 등의연구에따르면, deferoxamine의순응도는평균 77% 였고, 20) Gabutti와 Piga의연구에서도 73% 에머물러 21) deferoxamine은투여방법상의한계로인하여복약순응도측면에문제점을드러내었다. 또한, deferoxamine을주 5회씩적절하게투여한경우와평균순응도가 68% 에머문경우를비교했을때, 평생심장질환발생확률이각각 60%, 96%, 당뇨발생확률이 9%, 54% 로순응도가낮은경우 chelating agents의치료효과도현저히떨어지는것을확인할수있었다. 9) 그리고이전에 deferoxamine을투여했던환자들중 deferasirox 로변경한군과 deferoxamine을계속투여한군의두군으로나누어현재의투약편의성에대한만족도를설문조사한결과에서, 투약전 baseline에서는두군이비슷하였으나 (inconvenient/very inconvenient 68.5% vs 68.4%), 투약 24주후에는 deferasirox 군은 very convenient/convenient 가 91.7% 인반면, deferoxamine 군은 inconvenient/very inconvenient가 64.5% 를차지해두군간환자만족도측면에서극명한대조를나타내었다. 22) Rahav G 등의연구결과에서는 thalassemia 환자에서 deferoxamine 투여시순응도측면뿐아니라, 지속적인주사투여로인해심각한감염이발생할확률이증가하는것으로나타나 (p=0.046) 23) 항암화학요법치료를받는면역저하환자들의경우 deferoxamine 주사투여에더욱주의를기울일필요가있다. 이러한 deferoxamine의단점을극복하기위해개발된경구용 iron chelating agent가 deferasirox 로, 반감기가길어 1일 1회경구투여할수있어복용이간편하고순응도가뛰어나다는장점이있지만아직까지유효성및안전성에대한장기간의연구결과가부족하다는단점이있다. 8,11,12) 서울대학교어린이병원소아혈액종양병동에서는 deferasirox가원내도입된 2006년 11월부터복약편이성및주사투여로인한감염의위험성을고려하 - 269 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 여, 보험급여기준만족시 deferoxamine을사용하던환자들도 deferasirox로전환하여투여하고있다. 하지만, 아직까지소아암환자를대상으로 deferasirox의효능을보고한임상결과들은부족한실정이라본연구에서소아환자들을대상으로 deferasirox의유효성과안전성을평가해보았다. Iron overload의측정방법에는여러가지가있는데, 과잉철분의 90% 정도가간으로분포하기때문에 liver iron content(lic) 를측정하는것이가장정확한체내철분양측정방법이다. 하지만 LIC는생검으로간조직을떼어내야하는침습적인방법이기때문에규칙적으로자주시행하기어려운단점이있어, 비침습적이고비용도저렴한혈청 ferritin 수치측정방법이많이사용되고있다. 단, ferritin 수치는염증, 감염, 간염등의상태에영향을받을수있고, 매일수치에 variation이있을수있으므로, 여러번시행하여변화의흐름을확인하는것이좋은방법이다. 18) 서울대학교병원에서는 LIC를측정하지않고있어본연구에서도 ferritin 수치를통해약물의효능을평가하였다. 우선 deferoxamine과 deferasirox가 ferritin 수치에미치는영향을비교하기위하여 deferoxamine에서 deferasirox로전환한동일한환자군내에서 deferoxamine과 deferasirox 투여당시의 1개월후 ferritin 수치를평가하였다. 두가지약물의투여전 baseline ferritin 수치는유의한차이를보이지않았으나, 투여 1개월후 ferritin 수치가 deferoxamine에서는감소경향을 (-222±1,171.6 ng/ml), deferasirox 투여시에는오히려증가하는경향을나타냈다 (40.67±965.5ng/ml). 그러나모두 baseline ferritin 수치와비교해유의한차이는아니었고, 두약물의 ferritin 변화량또한통계적으로유의한차이를보이지않았다. Elliott Vichinsky 등의연구에서도 14개월동안 deferasirox를사용한경우, deferoxamine보다 ferritin 수치의감소폭이적었으나 (deferasirox - 183±1,651ng/ml vs deferoxamine -558±951 ng/ml) ferritin 수치의편차가커서통계적인유의성은없는것으로나타나본연구와유사한결과를나타내었다. 13) Patrick B. Walter 등의연구에서는 deferasirox 투여시 deferoxamine에비해 1년후 ferritin 수치의감소폭이유의하게작아 (deferasirox -148ng/ml/yr vs deferoxamine - 499ng/ml/yr, P=0.004) deferasirox가 deferoxamine에비해 ferritin 수치감소에미치는영향이적은것으로보고하였다. 24) 한편, deferasirox를처음부터사용한지속군과 deferoxamine에서 deferasirox로변경한전환군에서 deferasirox 투여시의 ferritin 수치를비교했을때는 deferasirox 지속군에서는투여 1개월후 ferritin 수치가평균 701.5±1,687.5ng/ml 감소하여전환군에서 ferritin 수치가 40.67±965.5 ng/ml 정도증가한것에비해큰폭의감소를보였지만, ferritin 변화량은두군간유의한차이를나타내지않았다. 전환군과지속군에관계없이 deferasirox를사용한경우를통합하여총 46명의환자의 ferritin 수치변화를분석했을때 1개월후평균 346.5± 1,425.1ng/ml 정도의감소경향을보인것으로보아 deferasirox 사용시에도 deferoxamine과유사한수준의 ferritin 수치감소를나타내는것으로추정할수있다. 이결과를바탕으로할때, deferoxamine에서 deferasirox로전환한환자군에서 deferasirox로변환 1개월후 ferritin 수치가소폭증가경향을나타낸것은 deferasirox의효능이낮아서라기보다는다른군에비하여약물투여기간동안의 Fe intake가더많았던것때문으로생각된다. 또한 deferasirox 지속군에서는가장큰폭의 ferritin 수치감소를보인점도감안할때, 이전 deferoxamine 투약력과수혈횟수가 deferasirox의효능에영향을미쳤을가능성을추정해볼수있다. Deferasirox의 phase III 임상시험 25) 에서는 baseline LIC 수치에따라서용량을다르게투여하였는데, baseline LIC 7~14mg Fe/g dry weight(dw) 인환자는 deferasirox 20mg/kg, deferoxamine 40mc/kg를복용하였다. 이때, deferasirox군은 ferritin 수치에별로변화가없었으나 (-36±721μg/L), 대응하는 deferoxamine 군은 ferritin 수치가감소하였다 (-364±614μg/L). - 270 -
김성환 : 소아환자에서 deferoxamine 에서 deferasirox 로변경이후 efficacy 와 safety 평가 baseline LIC 14mg Fe/g dw 초과인환자는 deferasirox 30mg/kg, deferoxamine 50mg/kg 를복용하였는데, 두약물투여시모두유사한정도로혈정 ferritin 수치가감소하였다 (-926±1,416μ g/l vs -1,003±1,428μg/L). Ferritin 수치의감소정도를고려할때, deferasirox 30mg/kg과 deferoxamine 50mg/kg을대등하게볼수있으며, 현재서울대학교병원에서사용되고있는용량은적절하다고볼수있다. Deferasirox 사용군에서 deferoxamine 군에비하여전체부작용발생율이더높게나타났는데, 가장흔하게나타난부작용은위장관계부작용 ( 설사, 오심, 구토 ), 간독성, 단백뇨, 청력이상순으로, deferoxamine 투여시피부부작용, 발열, 주사부위통증등의부작용이주로나타난것과는다른양상을보였다. Deferasirox의 phase II study 13,26) 에서도복통, 오심, 구토, 설사와같은위장관계부작용이 deferoxamine 보다많이나타났고, deferasirox 투여군에서만 ALT의상승이발생하는등본연구와유사한결과를확인할수있었다. Phase III study 25) 에서는 deferasirox 투여시가장흔한부작용이 15.2% 를차지한위장관계이상이었고, 피부발진이 10.8% 로두번째를차지했으며, deferasirox 20mg/kg/day과 30mg/kg/day 용량을투여한환자의 38% 에서는 ULN의 2배는넘지않는수준의 serum creatinine(scr) 상승이나타났고, deferoxamine 군의 14% 에서도유사한 Scr상승이관찰되었다. 또한청력이상의경우 deferasirox군과 deferoxamine군에서비슷하게나타났으나 (8명 vs 7명 ), 이중약물과관련된것으로생각된경우는 deferasirox 1명 (0.3%), deferoxamine 5명 (1.4%) 이라고보고하여, 본연구에서 deferasirox 군의청력이상발생빈도가더높았던것과는차이가있었다. 본연구결과를바탕으로할때, 소아환자에서 deferasirox 투여시에도 deferoxamine과유사한수준의 ferritin 수치감소를확인할수있었고, 통계학적으로유의한차이는아니었으나 deferoxamine 에서 deferasirox로전환한군에비해 deferasirox 로 iron chelation therapy를시작한환자군에서 ferritin 감소정도가크게나타났다. 이점과 deferoxamine의낮은순응도및면역력저하환자들에서감염의위험성을증가시킬수있음을고려할때, 소아암환자에서보험급여기준을만족하는경우가능한한빠른시기에 deferasirox를투여하는것이권장된다. 단, deferasirox 투여시 deferoxamine에비해전반적인부작용발생률이높았던점을고려하여철저한환자복약지도및지속적인부작용모니터링이필요할것이다. 본연구에서 ferritin 수치만으로 deferasirox의유효성을평가하였고, ferritin 수치의편차가크고대상환자수가적어통계적으로유의한차이를보이지못한한계점을감안하여, 향후보다대규모환자를대상으로한장기간의전향적인연구를통하여소아환자에서 deferasirox의효과및안전성에대한고찰이필요할것으로사료된다. 결론소아환자에서 deferoxamine에서 deferasirox로변경한군에서 deferoxamine 투여했을때와 deferasirox 지속군에서 1개월후 ferritin 수치가감소경향을보인반면, deferoxamine에서 deferasirox로변경이후에는 deferasirox를투여했음에도 1개월후 ferritin 수치가증가경향을보였다. 위의세가지경우모두약물투여기간동안의 Fe intake 양과 baseline ferritin 수치에차이가없었고, 1개월후 ferritin 수치변화량이통계적으로유의한차이를보이지않았던점으로보아 deferasirox와 deferoxamine이단기간 ferritin 수치에미치는영향은유사한것으로판단된다. 안전성측면에서 deferoxamine과 deferasirox 투여시발생하는부작용이다른양상을나타내긴했으나, deferasirox 투여시전체부작용발생빈도가더높았던점을감안하여 deferasirox 사용시주의깊은모니터링이필요할것으로생각된다. - 271 -
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