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ORIGINAL ARTICLE Korean Circ J 28;38:11-19 Print ISSN 1738-552 / On-line ISSN 1738-5555 Copyright c 28 The Korean Society of Cardiology 심부전증환자에서 과 의임상적효과비교 전남대학교병원심장센터, 1 원광대학교의과대학순환기내과학교실, 2 군산의료원내과, 3 전주예수병원순환기내과, 4 서남대학교의과대학내과학교실, 5 광주기독병원순환기내과 6 이기홍 1 정명호 1 안영근 1 이우석 1 정대호 1 조정관 1 박종춘 1 강정채 1 오석규 2 김남호 2 윤경호 2 유남진 3 문용 4 류제영 4 임지현 4 전성희 4 박옥영 5 이승욱 6 강동구 6 The Comparative Clinical Effects of and in Patients With Heart Failure Ki Hong Lee, MD 1, Myung Ho Jeong, MD 1, Young Keun Ahn, MD 1, Woo Seok Lee, MD 1, Dae Ho Jung, MD 1, Jeong Gwan Cho, MD 1, Jong Chun Park, MD 1, Jung Chaee Kang, MD 1, Seok Kyu Oh, MD 2, Nam Ho Kim, MD 2, Kyung Ho Yun, MD 2, Nam Jin Yoo, MD 3, Yong Moon, MD 4, Jay Young Rhew, MD 4, Ji Hyun Lim, MD 4, Seong Hee Jeon, MD 4, Ok Young Park, MD 5, Seung Uk Lee, MD 6 and Dong Goo Kang, MD 6 1 The Heart Center of Chonnam National University Hospital, Gwangju, 2 Department of Cardiovascular Medicine, Wonkwang University School of Medicine, Iksan, 3 Department of Internal Medicine, Gunsan Medical Center, Gunsan, 4 Department of Cardiovascular Medicine, Presbyterian Medical Center, Jeonju, 5 Department of Internal Medicine, College of Seonam University, Namwon, 6 Department of Cardiovascular Medicine, Gwangju Christian Hospital, Gwangju, Korea ABSTRACT Background and Objectives: Angiotensin II receptor blocker (ARB) has emerged as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) for the treatment of heart failure. This study aimed at comparing the effectiveness and safety of valsartan with ramipril in patients with heart failure, and these patients were hospitalized at Chonnam National University Hospital, Wonkwang University Hospital, Gunsan Medical Center, Presbyterian Medical Center, Seonam University Hospital and Gwangju Christian Hospital. Subjects and Methods: Between March 25 and March 27, 82 patients (6.5±12.4 years, 59 males) who complained of class II to IV dyspnea, according to the New York Heart Association (NYHA) classification, and who had low left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 5% were randomly allocated to valsartan or ramipril. After 6 months, the clinical symptoms, vital signs, biochemical tests and echocardiography were compared between the two groups. Results: The NYHA class was improved in both groups (the valsartan group: 2.31±.51 vs. 1.46±.58, p<.1; the ramipril group: 2.21±.55 vs. 1.61±.5, p<.1). The incidence of cough, as measured by the cough index, was significantly lower in the valsartan group than in the ramipril group (p=.45). The LVEF was improved in both groups (the valsartan group: 36.4±8.5% vs. 46.9±12.9%, p<.1; the ramipril group: 35.1±8.5% vs. 45.3±11.2%, p<.1). The improvements of the left ventricular end-systolic dimension (p=.754) and end-diastolic dimension (p=.998) were not different between the two groups. N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide level was improved in both groups (the valsartan group: 2619.6±4213.5 vs. 995.4±2186. pg/ml, p=.12; the ramipril group: 3267.9±432. vs. 828.1±1232.8 pg/ml, p=.9), and there was no difference between the groups (p=.877). Conclusion: Both valsartan and ramipril were effective treatments, with relatively low adverse events, in patients with heart failure. (Korean Circ J 28;38:11-19) KEY WORDS: Heart failure; Angiotensin; Ventricular remodeling. Received: July 4, 27 Revision Received: August 16, 27 Accepted: October 1, 27 Correspondence: Myung Ho Jeong, MD, The Heart Center of Chonnam National University Hospital, 8 Hak-dong, Dong-gu, Gwangju 51-757, Korea Tel: 82-62-22-6243, Fax: 82-62-228-7174 E-mail: myungho@chollian.net 11

12 in Heart Failure 서 론 심부전증에대한병태생리가단순한심근세포의기능저하에서신경내분비계의활성화와연관되어있음으로바뀌고있으며, 안지오텐신전환효소억제제 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 는레닌-안지오텐신계 (renin-angiotensin system, RAS) 를차단함으로써고혈압의치료와심근경색증후허혈성심질환의치료에있어효과적임이알려져있다. 1) ACEI 에대한많은무작위위약대조임상시험의결과는심부전증환자의치료와장기예후를개선시키는치료법으로인정받게하였고, 심근경색증에서심근질량을감소시키고심근의확장을억제하며, 혈관내막의기능을개선시켜심실수축력과생존율을증가시키는것으로알려져있다. 2) 그러나 ACEI 는 bradykinin, substance P 등의상승으로마른기침, 혈관부종등의부작용을일으키고, 마른기침의경우한국인에서는 3~4% 이상발생한다고보고된다. 안지오텐신 II 수용체차단제 (angiotensin II receptor blocker, ARB) 는선택적으로 AT1 수용체와길항하여 RAS 를차단함으로써심부전증의치료에효과적일뿐만아니라 ACEI 의부작용은감소시킬수있다. ARB 의심부전증에대한대규모연구 3-5) 에서 ACEI 와비슷한임상효과를보여장기적예후를개선시킨다고보고되었으나, 아직 ACEI 만큼많은임상연구결과는보고되지않았다. 본연구는우리나라에서허혈성심부전증환자를포함하는심부전증환자에서 ACEI 인 ramipril 과 ARB 인 valsartan 을비교연구함으로써, valsartan 의효과와안정성을알아보고자하였다. 대상및방법 대상 25 년 3월부터 27 년 3월까지전남대학교병원심장센터, 원광대학교병원순환기내과, 군산의료원내과, 전주예수병원순환기내과, 서남대학교의과대학내과학교실, 광주기독병원순환기내과에서입원치료한심부전증환자 143 명을대상으로하였으며, 급성심근경색증후발생한허혈성심부전증환자를포함하였다. 대상환자중 ramipril 투여군 62 명, valsartan 투여군 51명등, 113 명이추적관찰되었고이들중에서임상시험조기종료된 13 명 (ramipril 투여군 12 명 : 2주째심부전의악화로사망한 1명, 3개월째심한저혈압으로 1명, 심한기침으로 1명등, valsartan 투여군 1명 : 3개월째심부전으로사망 ), 심한기침으로인한교체투여된 18명 (ramipril 에서 valsartan 으로 17명, valsartan에서 ramipril 로 1명 ) 등을제외한 ramipril 투여군 33 명, valsartan 투여군 49명등 82 명 ( 평균나이 : 6.5±12.4 세, 남성 59명 ) 을최종분석대상으로하였다. 이들은시험참여에대한서면동의를제출한 18 세이상이어야하며, 여성은 1년간폐경이거나, 수술적불임이 거나, 효과적인형태의피임을하여야하며, 시험기간동안임신검사에서음성이어야한다. 또한 New York Heart Association (NYHA) class II~IV 증상을보이는심부전증혹은심근경색증환자이어야하며, 심초음파도에서좌심실구혈률 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 이 5% 이하인환자를대상으로하였다. 대상에서제외된환자는임신혹은수유중인여성, 폐질환으로인한우측심부전증, 분만후의심근병증, 급속하게악화되는심부전증, 심장이식의병력이있는환자또는이식리스트에있는환자, 치료를하지않은지난 3개월이내에실신사건이있는지속적인심실부정맥이있는환자, 혈역학적으로유의한승모판협착증또는승모판폐쇄부전이있는환자, 혈역학적으로유의한대동맥판협착증이나죄심실유출로폐쇄성병변이있는환자, 기립수축기혈압이지속적으로 9 mmhg 미만인환자, 지난 3개월이내에뇌졸중이있었던환자, 생명을위협하는것으로판단되는주요간질환이있는환자, 혈청크레아티닌이 2.5 mg/dl 이상인환자, 5년간생존을제한할가능성이있는악성종양, 5년미만의수명이예상되는기타모든병리적사건의과거력또는현재의병력, ACEI 혹은 ARB 사용이금기인환자, 임상시험시작 2주이내 flecanide 및 propafenone 과같은 class IC 항부정맥약물, valsartan 을포함한 ARB 또는 ACEI 를사용한환자이다. 방법본연구는 ACEI 인 (Tritace ) 과 ARB 인 (Diovan ) 제제의유효성및안정성을비교평가하기위한다기관, 무작위배정, 공개, 제4상임상시험으로서, 임상윤리시험위원회의승인을받은후시행하였다. 일차결과변수로서마른기침발생률과심초음파도에 LVEF 의변화, 좌심실이완기말내경 (left ventricular end diastolic dimension, LVEDD) 의변화를보고자하였다. 이차결과변수로서 NYHA class 에의한임상증상의호전, N-terminal pro-b-type natriuretic peptide (NT-proBNP) 의변화를보고자하였다. 심부전의원인은협심증, 심근경색증등으로인한허혈성심부전증, 고혈압으로발생한고혈압성심부전증, 다른기저심질환없이발생한빈맥, 심방세동, 심방조동등에의한부정맥성심부전증, 심근질환에의한심근병증성심부전증등으로분류하였다. 약제의투여피험자는임상시험기준에적합하였을때, 임상시험참여에대한서면동의서를제출한후엄격하게무작위배정되었다. 피험자가임상시험선별기준에적합할때각임상시험센터로미리보내진밀봉된개별피험자봉투를순서대로부여받게되고, 연구자는 2주후밀봉된봉투를개봉하여투여군을배정한후임상시험을시작하였다. 피험자가임상시험을중단하면이미부여받은피험자번호는다시사용하지않

Ki Hong Lee, et al. 13 았다. 은임상시험시작때 1.25 mg을하루 2회복용하다가시험 2주째 2.5 mg 하루 2회복용, 4주째 5 mg 하루 2회복용까지증량하였으며이후에는환자상태에따라 2.5 mg 하루 2회복용까지조절하였다. 은임상시험시작때 4 mg 을하루 2회복용하다가시험 2주째 8 mg 하루 2회복용, 4주째 16 mg 하루 2회복용까지증량하였으며이후에는환자상태에따라 8 mg 하루 2회복용까지조절하였다. 환자의기립수축기혈압이지속적으로 8 mmhg 미만이거나, 저혈압의증상 ( 기절, 실신, 기립성현기증 ) 이있을경우, 또는혈청크레아티닌이기저치에서 5% 이상증가하는경우이전용량으로감량하며최저용량을사용하고있을경우는시험약물의투여를중지하였다. 용량조절에도불구하고지속되는마른기침등의부작용으로투약을계속할수없을때 ramipril 은 valsartan 으로, valsartan 은 ramipril 로교체하여투약하거나임상시험을종료시켰다. 교체투약한환자는 6개월까지추적관찰하였으나비교분석에서는제외시켰다. 추적관찰임상시험은임상시험시작, 시작후 2주째, 4주째, 3개월째, 6개월째추적관찰하였으며, 문진과일반적인신체검사, 활력징후, 심전도, 흉부 X선촬영, 혈액생화학검사, 심초음파도검사등을검사하였다. 마른기침발생률마른기침은 cough score 를이용하여 cough index 를산출하여표시하였다. Cough score 는기침이전혀없으면 점, 경증인경우 1점, 중등도인경우 2점, 중증의경우 3점, 중중증의경우 4점으로하였다. Cough index 는각방문시호소하였던 cough score 의총계를기침을호소한환자의수로나누어산출하였다. 혈중 NT-proBNP 의측정 NT-proBNP 는모든기관에서 Elecsys NT-proBNP kit (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 를이용하여측정하였다. 전남대학교병원에서는 Elecsys 21 analyzer (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany), 전남대학교병원을제외한모든기관에서는 MODULAR E17 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 를이용하여전기화학발광면역측정법 (Eletrochemiluminescence sandwich immunoassay) 으로측정하였다. NT-proBNP 측정범위는 5에서 35, ng/l 이다. 참고치는나이와성별에따라다르며, 45세이하의남성은 62.9 pg/ml 이하, 여성은 116 pg/ml 이하이고, 45 세에서 54세남성은 83.9 pg/ml 이하, 여성은 169 pg/ml 이하이고, 55세에서 64 세남성은 161 pg/ml 이하, 여성은 247 pg/ml 이하이고, 65 세에서 74 세남성은 241 pg/ml 이하, 여성은 285 pg/ml 이하이고, 75세이상남성은 486 pg/ml 이하, 여성은 738 pg/ml 이하이다. 통계분석두약제간의기침발생률의차이를알기위해비열등성검사를시행하였다. 동양인에서 ACEI 에의한기침발생률은약 3~4%, ARB 에의한기침발생률은약 1% 로보고되고있어두약제간의기침발생률의차이를최소 2% 로보고이를검증하였고탈락률 2% 를고려하여각군에 62명이상의환자를대상군으로하였다. 연속변수의차이는 student s t-test 와일원배치분산분석 (one-way analysis of variance, ANOVA) 를이용하여분석하였으며, 모집단의표본수가작은경우 Mann-Whitney U- test 로분석하였다. 불연속변수의차이는 χ 2 검정을이용하여분석하였다. 연속변수는평균 ± 표준편차로표시하였다. 연속변수가추적기간동안반복되는경우반복측정분산분석 (Repeated measures ANOVA) 를이용하여분석하였다. 통계분석은 SPSS-PC 15. (Statistical package for the social sciences, SPSS-PC Inc. Chicago, IL, U.S.A) 을이용하였다. P값은.5 미만에서통계적으로유의한것으로간주하였다. 결과 임상적특징대상환자는 82명이었고이들의평균나이는 6.5±12.4 세, 남성은 59명이었다. 양군간의나이, 성별, 비만지수 (body mass index, BMI), 고혈압, 당뇨, 허혈성심질환의과거력은차이가없었다. 심부전증의원인으로서허혈성심부전증이양군에서모두가장많았다. 임상시험당시 NYHA functional class 는양군간의차이를보이지않았고, NT-prBNP 와 glucose 역시양군간의차이를보이지않았다. 심초음파도에서좌심실구혈률, 좌심실수축기말내경, 좌심실이완기말내경모두양군간의차이를보이지않았다. 병용약물로서칼슘차단제, 베타수용체차단제, 스타틴, 이뇨제, 아스피린, 클로피도그렐, 와파린등은양군간의차이가없었으나, 디곡신은 valsartan 그룹에서많이사용하였다 (Table 1). 혈압및심박동수의변화 투여군은임상시험시작당시수축기와이완기혈압이각각 125.8±2.7 mmhg, 75.8±13.2 mmhg 에서 6 개월후 124.3±19.1 mmhg, 74.9±11. mmhg 로변하였고수축기와이완기혈압모두통계적의의는없었다 (p=.148 vs. p=.363). 투여군은임상시험시작당시수축기와이완기혈압이각각 121.2±16.2 mmhg, 74.7±1.5 mmhg 에서 6개월후 126.6±17. mmhg, 76.2±1.1 mmhg 로변하였고수축기와이완기혈압모두통계적의의는없었다 (p=.347 vs. p=.337). 두그룹간의수축기혈압의변화와이완기혈압의변화를비교하였을때차이는없었다 (p=.922 vs. p=.95).

14 in Heart Failure 심박동수는 valsartan 투여군에서임상시험시작당시 76/ min에서투약 6개월후 75/min 으로변하였고 ramipril 투여군에서는 75/min 에서 76/min 으로변하였으나양군모 Table 1. Baseline clinical characteristics (N=49) (N=33) Age (years) 6.4±11.4 6.6±13.9.941 Male, n (%) 33 (67.3) 26 (78.8).258 Body mass index (kg/m 2 ) 24.±3.5 23.9±2.9.832 Hypertension (%) 19 (4.4) 9 (27.3).225 Diabetes (%) 8 (17.4) 8 (24.2).455 Ischemic heart disease (%) 19 (41.3) 14 (42.4).921 NYHA class, n (%) I 3 (6.1) 2 (6.1).683 II 28 (57.1) 22 (66.7).386 III, IV 18 (36.7) 9 (27.3).479 NT-proBNP (pg/ml) 2619.6±4213.5 3267.9±432..761 Glucose (mg/dl) 126.1±43.7 143.8±7.4.198 LVEF (%) 36.4±8.5 35.1±8.5.625 LVESD (mm) 49.6±8.5 46.8±11..245 LVEDD (mm) 6.4±7. 59.1±6.5.462 Causes of heart Failure, n (%) Ischemic 29 (6.4) 21 (63.6).77 Hypertensive 3 (6.3) 3 (9.1).631 Arrhythmic 13 (27.1) 8 (24.2).774 Cardiomyopathy 3 (6.3) ()..143 Co-medications, n (%) Calcium channel blocker 3 (6.1) 5 (14.7).193 β-blocker 19 (38.8) 14 (41.2).826 Statin 15 (3.) 9 (26.5).725 Diuretics 23 (46.) 9 (26.5).7 Aspirin 24 (48.) 19 (55.9).478 Clopidogrel 19 (38.) 11 (32.4).596 Warfarin (). 1 (2.9).222 Digoxin 8 (16.) ()..14 NYHA: New York Heart Association, NT-proBNP: N-terminal pro- B-type natriuretic peptide, LVEF: left ventricular ejection fraction, LVESD: left ventricular end systolic dimension, LVEDD: left ventricular end diastolic dimension p 두통계적유의성은없었다 (p=.39 vs. p=.138). 두그룹간의심박동수의변화를비교하였을때의미있는차이는없었다 (p=.493) (Table 2). 임상증상의변화치료시작과비교하여 6개월후에호흡곤란은 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 NYHA class 2.31±.51, 2.21±.55 에서 6개월후각각 1.46±.58, 1.61 ±.5 로서양군모두유의하게호전되었으나양군간에통계적유의성은없었다 (p=.584). Cough index 는 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 1.75±.96, 1.±.에서 6개월후각각 2.±1.41, 1.33±.58로변하였으며 valsartan 투여군의 cough index 가 ramipril 투여군에비교하여유의하게작았다 (p=.45) (Fig. 1). 심초음파도에의한심장기능의변화치료시작과비교하여 6개월후에심장초음파도를추적검사하였다. LVEF 는 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 36.4±8.5%, 35.1±8.5% 에서 6개월후각각 46.9±12.9%, 45.3±11.2% 로양군모두유의하게호전되었으나양군간의차이는없었다 (p=.471). M형심초음파검사로측정한좌심실수축기말내경은 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 49.6±8.5 mm, 46.8 ±11. mm에서 6개월후각각 43.5±8.5 mm, 45.2±8.7 mm로감소하였으며, valsartan 투여군에서만유의하게감소하였고 (p<.1), 양군간의차이는없었다 (p=.754). 좌심실이완기말내경은 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 6.4±7. mm, 59.1±6.5 mm 에서 6개월후각각 56.9±8.2 mm, 58.2±7.4 mm로감소하였으며 valsartan 투여군에서만유의하게감소하였고 (p=.13), 양군간의차이는없었다 (p=.998) (Fig. 2). NT-proBNP 와혈당치의변화치료시작과비교하여 1개월, 6개월째 NT-proBNP 와혈당치를추적검사하였다. NT-proBNP 치는 valsartan 투여군과 Table 2. Changes of vital sign Baseline 2 weeks 4 weeks 3 months 6 months p Systolic BP (mmhg).922 125.8±2.7 118.5±17.5 122.4±18.4 122.7±16.9 124.3±19.1* 121.2±16.2 119.7±14.4 121.8±14.8 123.1±19.7 126.6±17.* Diastolic BP (mmhg).95 75.8±13.2 71.8±11.8 74.5±11.5 73.8±13. 74.9±11.* 74.7±1.5 73.±11.1 72.2±9.1 75.6±12.4 76.2±1.1* Pulse rate (/min).493 74 79 71 75 75* 77 75 7 73 72* *p=ns, basal state vs. 6 months analyzed by repeated measures ANOVA, p group vs. group. BP: blood pressure, NS: not significant, ANOVA: analysis of variance

Ki Hong Lee, et al. 15 2.5 3 2.31 p=.584 2.5 p=.45 2 2.21 2 1.75 2 NYHA class 1.5 1.61* 1.46* Cough index 1.5 1.5 1 1.33 A 1 Basal state 2 week 4 week 3 month 6 month Time Time Fig. 1. Changes of clinical symptoms. A: changes of New York Heart Association functional class. B: changes of cough index. Cough index is the sum of cough score for each visit divided by the number of patients who complained cough. Cough score is defined as: =none, 1=mild, 2=moderate, 3=severe, 4=very severe. *p<.1 basal state vs. 6 month analyzed by repeated measures ANOVA, p valsartan vs. ramipril group. ANOVA: analysis of variance. B Basal state 2 week 4 week 3 month 6 month p=.471 p=.754 p=.998 % mm mm 55 p<.1 p<.1 65 p<.1 p=.571 65 p=.13 p=.444 5 6 6 45 4 46.9 45.3 55 55 6.4 56.9 59.1 58.2 35 3 25 36.4 35.1 5 45 4 49.6 46.8 43.5 Fig. 2. Changes of echocardiographic findings between valsartan and ramipril groups. A: left ventricular ejection fraction. B: left ventricular end systolic dimension. C: left ventricular end diastolic dimension. 5 45 4 A Basal state 6 month B Basal state 6 month C Basal state 6 month 45.2 ramipril 투여군에서각각시작당시 2619.6±4213.5 pg/ml, 3267.9±432. pg/ml에서 6개월후각각 995.4±2186. pg/ml, 828.1±1232.8 pg/ml 로서양군모두유의하게호전되었으나양군간에차이는없었다 (p=.877). 혈당치는 valsartan 투여군과 ramipril 투여군에서각각시작당시 126.1± 43.7 mg/dl, 143.8±7.4 mg/dl 에서 6개월후각각 114.3± 41.7 mg/dl, 111.7±44.3 mg/dl 로서양군모두유의하게호전되었으나양군간에유의한차이는없었다 (p=.361) (Fig. 3). NYHA class 에의한 NT-proBNP 치는 valsartan 투여군에서 NYHA class I은 139.6±66.7 pg/ml, NYHA class II은 2651.9±3934.7 pg/ml, NYHA class III, IV는 342.6± 45.7 pg/ml 이었고, ramipril 투여군에서 NYHA class I은 435.3±597.4 pg/ml, NYHA class II은 316.9±4434.4 pg/ml, NYHA class III, IV는 3443.9±1946.3 pg/ml 이었 으나, 양군모두에서 NYHA class 에따른 NT-proBNP 의차이는없었다 (Fig. 4). 임상부작용추적관찰된 ramipril 투여군 62명중, 2주째심부전의악화로사망한 1명 (1.6%), 3개월째심한저혈압으로 1명 (1.6%), 심한기침으로 1명 (16.1%) 에서임상시험이조기종료되었으며, 심한기침으로인해 17명 (27.4%) 이 ramipril 에서 valsartan 으로교체투여하였고이후 6개월추적관찰동안다른부작용은발생하지않았다. 안면부종을호소한환자가 1명 (1.6%) 있었으나투약을중지할정도는아니었다. 추적관찰된 valsartan 투여군 51명중, 3개월째심부전으로 1명 (2.%) 에서임상시험조기종료되었고, 심한기침으로인해 1명 (2.%) 에서 valsartan 에서 ramipril 로교체투

16 in Heart Failure p=.877 p=.361 35 p=.12 p=.9 15 p=.36 p=.21 3 3267.9 14 143.8 NT-proBNP level (pg/ml) 25 2 15 1 5 2619.6 1313.7 995.4 1111.8 828.1 Glucose level (mg/dl) 13 12 11 1 9 8 7 126.1 114.3 18.8 118.8 111.7 111. A Basal state 4 week 6 month Fig. 3. Changes of laboratory findings between valsartan and ramipril groups. A: changes of N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide (NTproBNP). B: changes of serum glucose. B 6 Basal state 4 week 6 month NT-proBNP (pg/ml) 35 3 25 2 15 1 5 p=.135 p=.749 342.6 2651.9 139.6 p=.8 p=.821 3443.9 316.9 435.3 Table 3. Clinical adverse events Drop-out (n, %) group group Exacerbation of heart failure 1 (2.) 1 (1.6) Intolerable hypotension (). 1 (1.6) Severe cough (). 1 (16.1) Change to alternative drug (n, %) 1 (2.) 17 (27.4) Admission due to aggravated dyspnea (n, %) 1 (2.) (). Dizziness (n, %) 1 (2.) (). Angioedema (n, %) (). 1 (1.6) NYHA I NYHA II NYHA III, IV Fig. 4. N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) according to NYHA class. NYHA: New York Heart Association. 여하였고이후 6개월추적관찰동안다른부작용은발생하지않았다. 1명 (2.%) 에서어지럼증을호소한환자가 1명 (2.%) 있었으나다른치료나용량감량없이호전을보였고, 호흡곤란을호소하여입원후호전을보였던환자가 1명 (2.%) 있었다 (Table 3). 고 찰 심부전증의치료약제로서 ACEI 의효과에대해가장널리알려져있으나, 마른기침, 혈관부종, 두통, 신기능장애등은 ACEI 의사용을제한하는어려움으로작용하며, 이러한부작용으로인해 ACEI 를사용할수없는환자들에게새로운약제의필요성이대두되었다. 또한 ACEI 는안지오텐신 I에서 II 로의전환을억제하지만 cardiac chymase, cathepsin G 등에의한비안지오텐신변환효소경로 (non-ace pathway) 를통해생산되는안지오텐신 II의생산을억제시킬수없었다. 6) 최근에안지오텐신 type II 수용체에직접선택적으로작용하는약제가개발되었다. 이러한안지오텐신 II 수용체차단 제 (ARB) 는전구염증펩타이드의농도를증가시키지않으므로마른기침, 혈관부종등의부작용이적게일어나고, 7) 혈중칼륨, 요산농도에영향을미치지않으며, bradykinin 에의한혈중 norepinephrine 의유리를방지하여부정맥의유발도감소시킬수있는장점이있다. 8-11) 이러한이론적근거를바탕으로 ARB의효능과안정성에대해대규모연구가진행되었다. ARB 의장기예후에관하여 ELITE-1 연구가제일먼저시행되어 losartan 이 captopril 만큼효과적일수있음을제시하였고, 3) 이후 ARB와 ACEI 간의비교연구가대규모로진행되었다. 심부전증환자들을대상으로한 Val-HeFT 연구에서 valsartan 은심부전증환자들의사망률, 이환율 ( 소생술을시행한심정지, 심부전증으로인한입원, 입원하지않고 4시간이상의강심제및혈관확장제의투여 ) 의복합결과변수에서 13% 의상대적위험도감소를보였다. 4) 또한급성심근경색증환자들을대상으로한 VALIANT 연구에서 valsartan 은 captopril 과비슷한정도의사망률의감소와심혈관계질환을감소시킬수있음을보였다. 12) 본연구에서는 ARB인 valsartan 과 ACEI 인 ramipril 의효능과안정성에대해비교연구하였다. 은 Val-HeFT, VALIANT 연구에서효과가입증된 16 mg을하루 2회투

Ki Hong Lee, et al. 17 약하였다. 또한임상시험시작당시심부전증환자들을대상으로하였으나, 급성심근경색증이후의효능에대해알아보기위하여급성심근경색증이후발생한허혈성심부전증이발생한환자까지대상으로하였다. 혈압및심박동수의변화에있어서는 valsartan 투약군과 ramipril 투약군모두임상시험시작과 6개월후의변화에있어유의한차이를보이지못했으며양군간의비교에서도유의한차이를보이지않았다. 그러나호흡곤란의정도는 valsartan 투약군과 ramipril 투약군모두에서유의하게호전되었고, 호전되는정도는양군간에차이를보이지않았다. 즉, 임상증상의호전에있어서 valsartan 과 ramipril 모두효과가있었다. Cough index 로표시한마른기침발생률은 valsartan 투여군이 ramipril 투여군에비해유의하게낮았다. 또한 valsartan 투여군에서는마른기침으로인한임상시험을종료한환자가한명도없었으나, ramipril 투여군에서는 1명 (16.1%) 이마른기침으로인해임상시험을종료하였다. 이외에 valsartan 투여군에서는어지러움증을호소하였던환자 1명, 호흡곤란악화로입원치료받았던환자 1명의부작용이있었고, ramipril 투여군에서는 ACEI 의부작용중하나인혈관부종이 1명발생하였으며, 그외에알려진 ACEI 의부작용은본연구에서는발생하지않았다. 투여군에서발생한어지러움증은다른치료나용량의감량없이호전되었으며, 호흡곤란의악화는입원치료후호전되었다. 이상의결과에서 valsartan 은마른기침이나혈관부종등의부작용없이안전하게사용될수있음을알수있었다. 심부전증이진행할수록심실은점차확장되며수축기기능부전을가지는심실재형성 (ventricular remodeling) 이이루어진다. 13) 특히심근경색증후에는낮은구혈률로심박출량을유지하기위해좌심실의이완기말및수축기말의용적이증가하고, 경색된부위의심근은지속적인확장을보이는반면혈류가유지되는심근은비대해지는심실재형성이이루어진다. 14) 이러한심실재형성은초기에는심근경색증에대한보상으로작용하지만결국좌심실기능부전을초래한다. 15) 심근경색증후좌심실재형성은예후에영향을미치게되고 Taylor 등 16) 은 LVEF 가좌심실기능을평가하는인자라고하였으나, White 등 17) 은 LVEF 가 5% 이하로낮고수축기말용적이클경우에는수축기말용적이예후를예측할수있는주된인자라고하였다. 결국좌심실재형성을억제하는것이심부전증악화를억제하며증상을호전시키는주된방법이다. 국내에서 Kim 등 18) 과 Rhew 등 19) 은허혈성심부전증환자에서 losartan 이심실재형성에효과적임을보고하였고, Park 등 2) 은 cilazapril 이심실재형성에효과적임을보고하였다. 또한 Lim 등 21) 은 ACEI 의사용이급성심근경색증후좌심실기능개선의가장중요한인자라고하였다. 본연구에서좌심실구혈률은 valsartan 투여군과 ramipril 투여군모두에서호전되었다. 좌심실수축기말내경과좌심실이완기말내경은 valsartan 투 여군에서의미있는호전을보였으나 ramipril 투여군과호전되는정도는차이가없었다. 이결과는 valsartan, ramipril 모두좌심실재형성예방에효과가있음을의미한다. 그러나본연구는좌심실재형성평가에있어좌심실수축기말내경, 이완기말내경, 구혈률등을이용하였다. 이와함께좌심실용적을함께측정했다면좌심실재형성평가를더욱정확히할수있었을것으로사료된다. 또한허혈성심부전환자가가장많았으므로재관류등의치료가좌심실기능향상과재형성예방에작용하는인자로작용했을수있다. 따라서본연구에서포함하지않았으나재관류요법, 재관류까지시간, 허혈성심질환에대해사용한약제등까지포함하여분석했다면더욱정확한분석이되었을것으로사료된다. BNP 는심부전증환자의임상증상과연관되어예후예측인자로이용된다. 22) 또한 BNP 는좌심실용적, 좌심실구혈률과연관되어있고좌심실부전을알수있는지표로이용될수있으며, 23) BNP치의변화정도는심부전증환자에서좌심실재형성과예후를예측할수있다. 24) 급성심근경색증환자에서역시 BNP 는좌심실재형성과예후를예측할수있는인자가될수있다고알려져있다. 25) 본연구에서 NT-proBNP 는 valsartan 투여군과 ramipril 투여군모두에서의미있는호전을보였다. 이는 valsartan 과 ramipril 모두심부전증환자와급성심근경색증후발생한허혈성심부전증환자에서예후개선에효과적임을시사한다. RESOLVD 연구 24) 에서 BNP 의증가정도가좌심실재형성을예측할수있는인자임을설명하였음을감안할때, 본연구에서 NT-proBNP 의감소는 valsartan 과 ramipril 모두좌심실재형성을억제할수있다고할수있겠다. 그러나기저치 NT-proBNP 가양군간에차이가없었지만, NYHA class 에따라 NT-proBNP 치를비교했을때, 양군모두에서차이를보이지않았다. 이는 NYHA class 에따라환자수가적절히분포하지않고, NYHA class I과 III, IV의환자수가너무적었기때문이다. 이로인하여 NT-pro- BNP 의오차범위에서벗어나는소수의값이환자군전체를대표하는값이되는오류가발생할수있다. 따라서향후환자군이적절히분포하고, 각군의특성이거의완벽하게일치하는더욱많은환자를대상으로연구를시행함으로써, 본연구결과를뒷받침할필요가있다. 최근 ACEI 와 ARB가대사증후군환자와 2형당뇨병환자에서혈당조절을향상시킨다는보고가있다. 26) LIFE 연구 27) 와 VALUE 연구 28) 에서각각 lorsartan 과 valsartan 이고위험군환자에서당뇨병의예방에효과가있음을보고하였다. CHARM preserved 연구와 CHARM alternative 연구에서 candersartan 은새로운당뇨병의발생을억제한다고보고하였다. 5) 이러한 ACEI 와 ARB의작용은인슐린신호전달과정, 29) 조직으로의혈류, 26) 지질합성을개선시킴으로써혈당조절을향상시키고, 안지오텐신 II 를억제함으로써교감신경계작용을감소시키고, 3) 항산화작용을촉진시키게된다. 본연구에서혈당치는 valsartan 투여군과 ramipril 투여군모두에서의미있

18 in Heart Failure 는호전을보였다. 비록 valsartan 과 ramipril 의당뇨병발생억제효과를평가할수는없었지만, 두약제모두혈당조절을향상시킴을알수있었다. 향후인슐린과인슐린저항성지표 (insulin resistance index) 를분석하여인슐린분비와인슐린감수성에대한연구를시행한다면 valsartan 에서당뇨병발생의억제효과를평가할수있을것으로기대한다. 본연구는 valsartan 이심부전증임상증상의개선과좌심실재형성억제에있어효과적임을보여주었다. 또한 ACEI 에서보일수있는부작용없이안전하게사용될수있음을보여주었다. 은이미대규모연구에서심부전증치료의효과적인약제로인정받고있지만실제우리나라심부전증환자에서의효과에대해서는거의알려지지않았으므로본연구결과가우리나라심부전증환자치료에있어도움이되기를기대한다. 요약 배경및목적안지오텐신 II 수용체차단제는심부전증의치료에있어안지오텐신전환효소억제제의대체약제로서각광받고있다. 의한국인심부전증환자에서의효능과안정성을연구하기위해 25 년 3월부터전남대학교병원을포함한호남지역에서 valsartan 과 ramipril 의심부전증에서의효과에대해비교연구하였다. 방법 25 년 3월부터 27 년 3월까지입원치료한심부전증환자중 NYHA class II에서 IV의호흡곤란과좌심실구혈률 5% 미만인 82명 (6.5±12.4 세, 남성 59명 ) 을대상으로하였고, valsartan 과 ramipril 를공개적으로무작위배정하여투약하였다. 환자상태에따라 valsartan 은하루 8 mg 2회투여까지감량하였다. 6개월후임상증상, 활력징후, 심초음파도, 혈액생화학검사를 valsartan 투여군과 ramipril 투여군간, 그리고각투여군에서임상시험시작과비교한변화를추적분석하였다. 결과 NYHA class (valsartan 투여군 : 2.31±.51 vs. 1.46±.58, p<.1, ramipril 투여군 : 2.21±.55 vs. 1.61±.5, p<.1) 는양군모두에서유의한호전을보였으며, 기침발생률은 valsartan 투여군에서유의하게낮았다 (p=.45). 좌심실구혈률은양군모두에서의미있는호전을보였다 (valsartan 투여군 : 36.4±8.5% vs. 46.9±12.9%, p<.1, ramipril 투여군 : 35.1±8.5% vs. 45.3±11.2%, p<.1). 좌심실수축기말내경 (p=.754) 과좌심실이완기말내경 (p=.998) 의호전은양군간에차이를보이지않았다. NT-pro- BNP 와혈당치는양군모두에서의미있는호전을보였고 (valsartan 투여군 : 2619.6±4213.5 vs. 995.4±2186. pg/ml, p=.12, ramipril 투여군 : 3267.9±432. vs. 828.1± 1232.8 pg/ml, p=.9), 양군간에차이를보이지않았다 (p=.877). 결론한국인심부전증치료에있어 valsartan 과 ramipril 모두효과적이며, valsartan 은기침등의부작용이적었다. 중심단어 : 심부전증 ; Angiotensin; 좌심실재형성. REFERENCES 1) Ryu WS, Kim SW, Kim CJ. Overview of the renin-angiotensin system. Korean Circ J 27;37:91-6. 2) Pfeffer MA, Braundwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement (SAVE) trial. N Engl J Med 1992;327: 669-77. 3) Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet 1997;349:747-52. 4) Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 21;345:1667-75. 5) Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC, et al. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 25;112:48-53. 6) Urata H, Boehm KD, Philip A, et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993;91:1269-81. 7) Morice AH, Lowry R, Brouwn MJ, Higinbotam T. Angiotensinconverting enzyme and the cough reflex. Lancet 1987;2:1116-8. 8) Minisi AJ, Thames MD. Distribution of left ventricular sympathetic afferent demonstrated by reflex responses to transmural myocardial ischemia and to intracoronary and epicardial bradykinin. Circulation 1993;87:24-6. 9) Critchley JAJH, Gilchrist N, Ikeda L, et al. A randomized, doublemasked comparison of the antihypertensive efficacy and safety of combination therapy with losartan and hydrochlorothiazide versus captopril and hydrochlorothiazide in elderly and younger patients. Curr Ther Res 1996;57:392-47. 1) Anderson GH Jr, Streeten DH, Dalakos TG. Pressure response to 1-sar-8-ala-angiotensin II (saralasin) in hypertensive subjects. Circ Res 1977;4:243-5. 11) Kang PM, Landau AJ, Eberhardt RT, Frishman WH. Angiotensin II receptor antagonists: a new approach to blockade of the renninangiotensin system. Am Heart J 1994;127:1388-41. 12) Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al., captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 23;349: 1893-96. 13) Bristow MR. Why does the myocardium fail?: insights from basic science. Lancet 1998;352(Suppl I):SI8-14. 14) Swan HJ. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction in the acute phases of myocardial ischaemia and infarction and in the later phases of recovery: function follows morphology. Eur Heart J 1993;14:48-56. 15) Mitchell GF, Pfeffer MA. The role of geometry in left ventricular remodeling after myocardial infarction. Cardiol Rev 1995;3:71-8. 16) Taylor GJ, Humphries JO, Mellits ED, et al. Predictors of clinical course, coronary anatomy and left ventricular function after recovery from acute myocardial infarction. Circulation 198;62:96-7. 17) White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PW, Whitlock RM,

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