저 12 부 ; 갱년기호르몬보충요법의새로운접근 여성호르몬의용량별효과와문제점 한앙의대산부인과 / 조수현 1. 서론 폐경여성에서호르몬대체요법의표준용량은하루 0. 625mg의접합에스트로겐으로간주되어왔다. 즉초기연구에서 (!) 골소설의예방효과가있는가장적은용량은 0.625mg이었기때문이었다그러나호르몬대체요법이골대사, 골밀도에미치는영향은시간과관계가있으며투여를중단하면그효과는곧바로소실되기때문에효과가있는최소용량의개념이애매하다. 한편호르몬투여에따른자궁출혈과같은부작용때문에대부분의폐경여성이장기간치료에순응하지못하기때문에단기간투여가결과적으로골대사에미치는영향은크지않다. 따라서부작용이적으면서효과가있는저용량의호르몬대체요법에대하여연구가시작되었다. Ettinger 등이 1987년하루 0.3mg의접합에스트로겐과칼슐을함께투여하면골소실을예방할수있다고보고 (2) 한이후저용량호르몬대체요법에대하여많은연구가되었다. 특히최근 Women s Health Initiative(WHI) 연구결과에서 0. 625mg의접합에스트로겐과 2. 5mg의 medro원rprogesterone acetate를투여한결과심혈관질환의위험을오히려증가시킨다고보고되었다.(3). 따라서저용량을투여하거나접합에스트로겐이아닌다른에스트로겐을투여하면어떤결과가초래될지에대하여많은관심을가지게되었다. 본란에서는저용량호르몬대체요법에대하여기술하고자한다. 2. 안면홍조와생식기위축에대한저용량에스트로겐효과 2673명의폐경여성 (40 65세, 평균 53.3±4.9세 ) 을대상으로접합에스트로겐 0.3mg, 0.45mg, 0.625mg 을단독투여하거나또는 medroxyprogesterone acetate 1. 5mg, 2. 5mg과복합적으로 2년간투여한후안면홍조, 질위축, 자궁내막에미치는영향과혈청지질농도및골밀도변화를전향적으로이중맹검방법으로연구한 Women s HOPE(Health Osteoporosis Progestin Estrogen)study 결과는ω (Figure 1) 과같다. 안명홍조의개선효과는에스트로겐의용량에비례하여 0.625mg 투여시 0.45mg, 0.3mg보다효과가더좋았다. 물론 0.3mg 투여도위약군보다효과가좋았다. 또한프로게스틴을복합투여하면상승효과가있어치료 3개월후안면홍조의개선효과는에스트로겐용량과관계없이동일하였다. 획휠
SI훌훌2002 대한임상노인의학회추계학술대회 c - 틀등 1() A Placebo - ().~mgfd"' II -- -0.A.5 mg1c:rtn 을F D.3 mgfd얘 II 훌c--E 홍B Placabo --0-0. $2 힐 :2. S mgld" -o- o 얼 n.smotd 에 -<>- 0.4511.5 mgtd -<>- 0.3 꺼.~mg/cf'"' 1e - 4. 0 1 2 J l! c 1 1 9 1e 11 1 1 Cy clo 0 23 5178 8 10 1 1 1l Cycl, i; :f= Difference fr m placeb. Difference between CEE 0. 않 5 and CEE 0.45. II Difference between CEE 0.625 and CEE 0.3. Difference between CEE 0.45 and CEE 0.45/MPA 2.5. #Difference between CEE 0.3 and CEE 0.3/MPA 1.5. Figure 1. Mean daily number of hot flushes by cycle. Feπ'ii Ster 2001;75: 1065-79 질위축에대한에스트로겐의효과를질상피세포성숙지수 (maturation index) 로판정하였을때 0.3mg 투여 시에는 0.625mg 투여보다효과는낮았으나위약투여군보다는좋았다. 3. 자궁에미치는영향 1 년간접합에스트로겐과 medroxyprogesterone acetate(mpa) 를투여하고자궁내막비후증의빈도를비교 한결과 CEE 0.625/MPA 2.5 투여군 CEE 0.45/MPA 2.5 투여군 CEE 0.3/MPA 1. 5 투여군모두위약군과 동일하게 0% 이었다. 에스트로겐만단독투여하였을때 0.625mg 투여시자궁내막비후증의위험은 13.04(9.15-17.83), 0.45mg 은 6.43(3.85-9.97) 에비하여 0.3mg 투여시 1.12 (0.23-3.22) 로매우낮았다. 호르몬대체요법후무월경의빈도도에스트로겐용량이낮을수록높았으며치료 1 3 개월후무월경의빈도는 CEE 0.625/MPA 2.5 군에서 75.5% CEE 0.45/MPA2.5 군에서 86.1% 인데비하여 CEE 0.3/MPA 1. 5 군은 88.9% 이었다꾀 웰
{ 뻐빼--=m5E그g 저 12 부 ; 갱년기호르몬보충요법의새로운접근 ---- c 쩌S -- 5E3u w A 2 Ea s S - s k Pia 빼 'bo -+-0. 없 8 m gl d... 0.45 n 밸 d 4-0.3 mgfd 1214511$. 1112.U C)de ga----@c밍{ 뻐 B g h}--stgat ---a @ 퇴 U m l)ld 양 0.45(2.S m 휠 d 4-0.4!11.5 m 뼈 0.311.! mgld -~ Pl 빼 ho & t i S 4 5 t J I I to 11 U i C)'Clt Figure 2. Cumulative rates of amenorrhea in the efficacy-evaluable popl lation 4. 골다공증에미치는영향 HOPE 연구하를포함하여여러무작위임상연구저용량에스트로겐이골밀도를증가시킨다는사실은확인되었다 (Tab le 1). 그러나아직골절에미치는영향은확실하지않다. 골절의위험은골대사와관계가있고저용량에스트로겐을투여하면골대사가개선되기때문에골절예방효과가있을것으로예측된다, 평균연령 75세인여성에서혈청에스트로겐농도가 lopg/ rnl이상인여성은 5pg/ rnl이하인여성보다골절의위험이 0.5배라는보고를m 감안하면저용량에스트로겐고골절예방효과가있을것으로사료되면앞으로이에대한많은연구가진행되어야할것이다. Table 1. Effects of low dose estrogen on spinal BMD Author(y r) n Age Duration Type, dose, BMD change( } Genant(1997) 406 50-53 2year Esterlfled estrogen 0.3mg 1.8 Recker(1999) 128 > 65 3.Syear CEE 0.3mgl MPA2. 힐 ng 3.5 Helkklnen (2 때이 419 4 둥셔 85 4year E21mg 6.2 Stevenson(2 야 1) 177 45-75 1 year E21mgl Dydrogesterone 5 20mg 3.6 Gambacclanl(2001). 45 56 2y 빼 r CEE0.3mg/ MPA2.5mg 2.7 Llndsay(2002) 822 40 훌 S 2year CEE0.3mg/ MPA1. 힐 ng 1.5 횟뭘
6F &--응2002 대한임상노인의학회추계학술대회 5. 섬혈관질환에미치는영향 저용량에스트로겐도표준용량의에스트로겐과동일하게혈청지질농도에좋은영향을미친다 181 (Figure 3). 뚫 LDL-Ch lester..,. 옆,; 환 HDL 강 holester l i-ε --rg.,. CEE CEEllllPA...... _... --- 4.5 lla$'j,s...t. - -- i ------ Tl'fft...,G<oup -; 4 - L 며 a) 20 ----,- ---,. -- --- u o~ O-'"' oν,; PYie Troatmo t Croup r! s' a c -;--- μ ū.,,~ cu $π m OA:J:ati ca CEEIMPA e..tiq.s l"""'1j r...... G<Oup Fibrin gen Activity --... - --- --- rru""' 껴 GrO<lp CEE 씨 PA. Figure 3. Mean percent changes from baseline(±se) 그러나아직혈관에미치는직접적인영향에대하여는확실하지않다. 에스트로겐이심혈관질환에미치는영 향중 C reactive protein 을증가시킨다는단점이있다. 과연저용량에스트로겐은어떤영향을미칠지는아직확실하지않으나최근 lmg micronized estradi 이과 0.5mg norethindrone acetate 을투여하고 3 개월후 c reactive protein 은통계적으로유의하지는않으나 36.5% 가증가하였다.19 1 WHI 연구결과표준용량의경구호르몬대체요법은심혈관질환의 1 차적인예방효과가없으며오히려그위 험도를증가시킬가능성이제시되었다. 경피적인에스트로겐투여는경구투여에비하여 C-reactive protein 을증가시커지않기때문에 110 11 1 (Tab le 2) 심혈관질환의예방목적이라면경피적투여가경구투여보다바람직 할것으로사료되었다. 그러나최근발표된 PHASE(Papworth HRT Atherosclerosis) studyi1 21 에의하면경피 적호르몬대제요법도심혈관질환의 2 차적예방에는효과가없다고하였다. 즉동맥조영술로허혈성심장질환 이확인된폐경여성 255명을대상으로평균 30. 8개월간 1 34 명에게경피적호르몬대체요법을투여하고 1 2 1명 의위익뇨군과비교한결과심혈관질환의발생위험도는 1. 29(0.84 1.95, p=0. 24) 이었다. 따라서상기논문에서 는폐경여성에서경피적호르몬대체요법은심혈관질환의이차적예방목적으로투여될수없다고하였다. 힘 3
저 12 부 ; 갱년기호르몬보충요법의새로운접근 Table 2. Clinical characteristics of healthy postmenopau 앓 women on Long-term HRT Control Tibolone Transdennal E2 CE (n = 65) (n=73) (n=60) (n=58) Duration of HRT(yrs) 0 6. 4 土 1. 2 7. 8 土 2.6 9. 8 土 4. 1 Age(yrs) 62 土 7. 7 65 土 8. 5 60 土 9.3 60 土 7. 7 HD 니 mm 이 / 니 1.7 土 0. 4 1. 3 土 0.4 * 1.8 土 0.4 1.8 土 0.5 LDL(nm 이 / 니 3.9 土 0. 9 4. 0 土 1.1 3.6 土 0.9 3.1 土 0.8 * TC(mm 이 / 니 6. 2 土 1. 0 * 5.7 土 1.0 5.8 土 1. 0 5. 5 土 1.0 * * Tg(mm 이 / 니 1.1 0.87 0.95 1.26 lnsulin(mui니 6.6 8.3 5.7 s.o* HbA1c(%) 5.0 4.6* 4.7 * 4.8 * p< 0.01 Fertil Steril 2002;77:945-51. 6. 결론 폐경여성의호르몬대체요법은장기간지속되어야효과를최대로높일수있다. 따라서치료효과가있으면서자궁출혈과같은부작용이없는용량을투여하는것이가장바람직하다. 지금까지호르몬대체요법의표준용량으로알려져있는접합에스트로겐 0.625mg, estradiol 2mg보다는낮은용량을환자개개인의특성에맞게투여하고또한비경구적인투여를시행하여결과적으로폐경여성의수명을연장하고삶의질을개선하는것이중요하다. 참고문헌 1. Lindsay R, H값t DM, Oark OM. 까le minimum effective dose of estrogen for prevention of postmenopa뻐al bone loss. Obstet Gynecol 1984;63:759-63. 2. Ettinger B, Genant HK, C없m CE. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with low-dose estrogen with calcium. Ann Intern Med 1987;106:40-5. 3.Wri따lg Group for the Women S Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled tri허. JAMA. 2002;288:32 1- 영, 4. Utian WH, Shoupe D, Ba벼m뻐n G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and va맹lal atrophy with lower doses of co띠ugatedeq띠ne estrogens and m뼈iox)φrogesterone acetate. Fe며l Ste피 2001;75:1065-79. 5. Archer OF, Dorin M, Lewis V, Schneider DL, Pickar JH. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medrox)φrogesterone acetate on endometrial bleeding, Fertil Ste버 2001;75:1080-7. 휠
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