제 14 차간담췌외과연수강좌 IPMN: Natural Course and Relationship with Pancreatic Cancer 서울대학교의과대학외과학교실 장진영 서 론 1982년에처음보고된이래로췌관내유두상점액종 (intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN) 은현재췌장외과영역의주요질환이되었다. IPMN는주췌관또는인접한부췌관에서발생한유두상성장을하는원주세포형종양과거기서분비되는다량의점액에의한췌관의확장을특징으로하는데, 이질환은시간이경과됨에따라침윤성병변으로바뀌어췌장암 (pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC) 으로진행하는췌장암전구병변이라고알려져있다. 초기에는특징적인내시경적, 방사선학적인소견과함께절제후매우양호한예후를갖는종양으로생각되었지만, 최근들어많은증례의축적과함께 invasive IPMN의예후가썩좋지않다는것을포함하여초창기에알려진이질환에대한개념이조금씩바뀌고있다. 여기서는 IPMN의형태학적특성에따른자연경과및췌장암과의연관성에대해최근의보고를중심으로살펴보고자한다. 본 론 1. 췌장암전구병변으로의 IPMN 1) 역학및임상적배경 : IPMN 중 invasive lesion은전체 IPMN 중약 30 40% 를차지한다. 이와같은질환의구성도를보면 IPMN의상당수의환자에서 adenoma를거쳐침습성이증가하여 invasive cancer로진행했음을추정할수있다. 실제로이것을뒷받침하는증거로종양의발생단계에따른시간차가중요하다. Johns Hopkins병원의보고에서는 adenoma의경우발생연령이 63.2세, borderline/noninvasive의경우 66.7세, invasive의경우 68.2세로 adenoma부터 invasive 106
장진영 :IPMN: Natural Course and Relationship with Pancreatic Cancer 107 cancer까지약 5년정도의시간이소요된다고보고하였다. 다른보고들에서도약간의차이가있기는하지만대개 adenoma의평균연령보다는 3 4년정도 invasive IPMN의연령이높다고알려져있어일반적으로 adenoma-carcinoma sequence가잘알려진대장암에서의질병진행시기와비슷하다고생각된다. Kyushu 대학의보고에서는원발성IPMN과다른췌장부위에서췌관선암이발견되는경우가 9.3% 라고하였다. 따라서인접한부위뿐만아니라 IPMN 자체가다발성으로생기는특성을고려하면, IPMN이췌장암의전구병변으로관여하는것을좀더시사한다고생각된다. 또다른보고에따르면췌장암의전구병변으로잘알려진 PanIN이 IPMN와병발하여생기며, 이경우에 IPMN의이형성이증가할수록 PanIN의이형성도심해진다고보고하여, PanIN, IPMN이밀접한연관을가지며췌관선암으로진행하다고주장되기도한다. 2) 병리학적배경 : 병리학적으로 invasive IPMN으로진단받은환자들의병리소견에서 adenoma의소견부터전형적인 PDAC까지의 invasive lesion을다양하게관찰할수있는경우가많아이런소견은 PDAC의전구병변으로서의 IPMN의의미를잘나타낸다고할수있다. Fukushima 등의보고를보면췌관선암환자에서 intraductal papillary component를갖느냐를 review하였을때 67명의췌관선암환자중약절반에해당하는 33명의환자에서위소견을확인할수있었다고하였다. 또한이와같은병리학적특징을보이는군은그렇지않은군에비해생존율이 2배정도차이가있을정도로 (p=0.002), 림프절침습, 종양의분화정도, 신경침윤등기존에알려졌던예후인자보다도유의한독립예후인자로보고하였다. 이보고에서 intraductal papillary component의정의가현미경적소견만을대상으로했으므로 PanIN과 IPMN이모두포함되었을가능성이있지만, 최소한췌관선암의발생과정중 IPMN이전구과정의일부라는것을뒷받침해주는증거가될수있다. 또한기존에 invasive IPMN로분류되는종양을병리학적으로자세하게분석한연구에의하면, 약절반에서전형적인췌관선암 (tubular ductal adenocarcinoma) 이형태를보인다고하였고, 나머지절반정도는 colloid carcinoma라고불리는 mucinous noncystic carcinoma의형태를갖는다고하였다. 따라서 IPMN의 invasive type은병리학적으로개별적인개념보다는췌관선암의일부라는것이받아들여져 2004년병리학자들의 consensus에서는기존에 invasive IPMN 이란용어대신에 IPMN with invasive carcinoma라는용어, 즉췌장암과병발한췌관내유두상점액종또는 IPMN 의배경에서발생한췌장암이란표현을쓰자고주장되었다. 3) 분자생물학적배경 : IPMN의특징상췌관내에국한되어자라는종양의성질상낭성확장은크더라도실제종양세포는매우적기때문에제한된샘플을이용해서분자생물학적연구를하는데한계가많다. 따라서아직까지 IPMN을대상으로알려진분자생물학적보고는많지않지만, 췌관선암에서보이는대부분의유전자적변이 ( 대표적으로 KRAS2, TP53/p53, CDKN2A/ p16 등 ) 를 IPMN에서관찰할수있는것으로알려져있다.
108 제 14 차간담췌외과연수강좌 IPMN은 adenoma, borderline, carcinoma의단계를거치면서췌관선암및다른암에서알려진것과같은 adenoma-carcinoma sequence에관여하는것으로알려진유전자들의변이및발현이축적된다고보고되고있다. 하지만 IPMN에서는췌관선암에서잘관찰되는 SMAD4/DPC4 유전자의변이는잘관찰되지않는것으로알려져있다. 따라서 IPMN은췌관선암과종양의발현기전이완전히일치하지는않지만, 상당부분유사성을보여췌관선암중일부는 IPMN을통해서발생했음을시사한다고볼수있다. 2. IPMN 의자연경과 1) 자연경과와관련된연구의한계 : IPMN은 WHO분류에의하면조직학적으로 4개의분류를가지는종양으로 adenoma, borderline, noninvasive carcinoma, invasive carcinoma로나뉜다. 일반적으로종양의자연경과를명확히파악하기위해서는역학적접근또는영상학적추적검사외에, 대장이나위처럼내시경검사등을통한조직검사를시행하여지속적인추적관찰이매우중요하다. 이를통해질환의구체적인진행양상, 이에필요한소요기간및관련유전자를파악하는데큰도움이되겠다. 하지만 IPMN의경우에는수술적절제외에정확하게조직진단을얻기가불가능하여영상학적검사만으로수술전진단을내리는경우가많은데, 영상학적검사만으로는 IPMN과감별해야하는다른여러췌장낭종들과정확히진단하는것자체가힘들다. 최근에췌관내시경을통해조직을얻으려는노력이있으나, 장비가매우고가이고, 효과적인조직검사가어려우며, 다발성종양의특징을갖는 IPMN의특성상몇군데의조직검사를시행한다고하더라도정확한진단을얻기는힘들다. 따라서 IPMN의자연경과와관련된연구에는많은한계가있는것이사실이다. 2) 주췌관 IPMN의자연경과 : 주췌관형은진단당시이미약 40 80% 에서악성으로발견되기때문에진단시바로수술하는것에대해보편적으로받아들여지고있다. 따라서진단이내려진주췌관형 IPMN에서자연경과를보고한결과는많지않다. 일반적으로 IPMN의암종으로의발전은 time dependent하다고알려져있지만, 자연경과를영상학적검사만으로추정하기에는종양의양, 악성을판별하는것이매우힘들고, 반대로조직학적검사를시행하는것도방법적인문제와, 윤리적인문제가상존하여쉽지않다. 비교적두가지검사를조합하여발표한결과중 Levy 등은 IPMN의 overall invasive cancer 위험도는 10년간 29% (non-invasive 포함시 49%) 로보고하였지만, 주췌관형의경우만보면진단후 2년내악성으로발전될가능성이 58% 로보고하였다 (Fig. 1). 최근에보고된주췌관형의자연경과에대한보고에서는종양의 doubling time이평균 220일로췌관선암의 159일, 전이성췌장암의 83일보다는성장이느리지만, 조기대장암의 282일또는선종보다는종양성장속도가훨씬빠르
장진영 :IPMN: Natural Course and Relationship with Pancreatic Cancer 109 Fig. 1. Actuarial risk of HGD or IC since the first sign according to ductal type. 다고하였다. 따라서주췌관 IPMN의경우진단시치료를시행하는것을뒷받침해야하는자연경과로생각된다. 3) 부췌관 (BD) IPMN의자연경과 : 부췌관 IPMN은주췌관형에비해진단시악성종양의빈도가적어약 15 30% 정도를차지한다고보고되고있다. 이와같이비교적적은악성빈도로인하여상당수의센터에서는 BD-IPMN에서수술적절제보다는경과관찰이선호된다. Levy 등의보고에의하면 BD-IPMN의 2년, 5년악성위험도는각각 9%, 15% 정도로추정된다고보고하였다. 아직까지경과관찰과수술방법간의치료성적과관련된 RCT가없는상황에서어떠한것이더좋은가에대한논란은지속될수밖에없을것으로생각된다. 현재많이쓰이고있는 International consensus guideline에서는 BD-IPMN의경우 3 cm 미만, 벽내결절이없고, 조직학적검사상악성이의심되지않는경우를경과관찰하라고추천하고있다. 실제 BD-IPMN을대상으로시행한경과관찰보고를보면, 종양이 3 3.5 cm 미만의악성지표 (mural nodule, 종양표지자상승등 ) 가없는경우약 40개월의중간경과기간에종양의크기를포함해서약 10 15% 정도만이수술을필요로하는임상지표들이발견된다고하여경과관찰이유효함을보고하였다 (Salvia 등, 2007; Woo 등, 2009) 하지만최근의국내다기관데이터를비롯하여, 미국 Indianapolis 대학등의결과에서는 3 cm 미만의 BD-IPMN의일부군에서도악성종양의발생위험군이있다는보고가있다. 따라서종양의절제기준을 2 cm로추천하는경우도있다. 현재까지는흔히알려진위험인자가없는작은 BD-IPMN일경우관찰중악성예후지표가보이는경우수술을권장하게된다. 하지만
110 제 14 차간담췌외과연수강좌 Fig. 2. Actuarial risk of malignancy in BD-IPMN. 이런잘알려진예후지표가보이지않더라도악성화하기전에종양을수술을시행할수있는지표를찾는다면임상적으로는크게도움이될것이다. Rautou 등은경과관찰시 5 mm 이상의종양크기의증가가있는경우 BD-IPMN의악성도가 38% 로그렇지않은경우인 8% 보다유의하게높다고하여종양의성장속도를경과관찰시중요한임상지표로사용할수있음을보고하였다. 저자들이서울대학교병원에서임상경과를시행한 385명의 BD-IPMN 데이터를분석하여이중 consensus guideline에속하는악성인자를포함하지않은 201명의환자를대상으로자연경과를살펴본결과평균적으로 cyst는평균 1.1 mm/yr로자라지만이중악성 BD-IPMN의경우에는 cyst의자라는속도및 mural nodule의발견율이높음을알수있었다. BD IPMN의 5년악성화율은 10.9 41.6% 로추정되며 Fig. 2에서보는것과같이 cyst가연간 2 mm 이상자라는경우 5년경과시악성화율이 45.5% 로년간 2 mm 이하의성장속도를가진군의 1.8% 에비해유의하게높았다. 따라서 BD-IPMN에서수년간 dormant한경우의 cyst 병변이많기는많지만일부의경우에서는빠른속도로자라면서악성화하는경우도있으므로주의깊은관찰을요한다. 3. Invasive IPMN vs PDAC 1) 임상양상의비교 : 흔히보는 PDAC은췌장실질내에회백색의충실성종괴로발생하지만, invasive IPMN의경우에는늘어난췌관에서낭벽으로종양세포가자라면서현미경적으로주위조직을침습하는형태로보이는경우가많고, 일부에서충실성종괴가동반된경우가있다. 따
장진영 :IPMN: Natural Course and Relationship with Pancreatic Cancer 111 라서췌관선암의 TNM 병기를 IPMN에서그대로적용하는것은무리이다. 일반적으로 invasive IPMN이라할지라도전형적인 PDAC보다는림프절전이, 주변혈관및신경조직침윤, 타장기전이등이훨씬적게생긴다고알려져있다. 이와같은특성때문에두가지종양을어떤조건으로비교분석하느냐에따라생존분석결과는많은차이를보이게된다. 아래 Table 1과같이전체 PDAC와 invasive IPMN을비교할경우에는대부분의보고에서 PDAC에비해 invasive IPMN이예후가좋은것으로보고된다. 하지만전술한것과같이 invasive IPMN은양성 IPMN 으로부터약간의침습이있는초기상태에서우연히진단되는경우도흔하기때문에 PDAC보다는좀더조기에발견되는경우가대부분이다. 따라서 PDAC와 invasive IPMN에서는특정조건을이용한비교가더합리적으로생각된다. 실제로 Wada 등의보고를보면기존의 invasive IPMN환자를같은 AJCC 병기의췌관선암과예후를비교한결과통계학적으로차이가없다고발표하였다. 즉, invasive IPMN은췌관선암의조기형태로서특징적인임상형때문에일찍발견되어예후가좋은것으로알려졌을뿐이라는것이다. 조기 invasive IPMN 병변일수록침습정도의차이가 PDAC와많은차이가날가능성이있는데, 최근발표된서울대나히로시마의연구결과가이를뒷받침한다. 췌장암중비교적예후가좋은것으로알려진고분화췌장선암과 invasive IPMN을비교했을때는차이가없다는보고도있다. 따라서두종양의예후의차이를규명하기보다는 invasive IPMN의침습정도를좀더객관화하려는노력이필요할것으로생각되며최근에 minimal invasive의개념을도입한다든지, invasion정도를정량화하려는연구들이발표되고있는중이다. 2) 분자생물학적특성비교 : 췌장암은 PanIN 1부터 PanIN 3를거치면서여러유전자의변이가축적되어발생하는것이비교적잘알려져있는데, IPMN도췌관선암에서보이는 p21, k-ras, p16, p53 등의일련의유전자변이가 dysplasia가진행할수록많이발생한다고알려져있다. 하지만췌관선암에비해서는 DPC4/Smad4의변이및 k-ras는상대적으로적게발생한다고 Table 1. Invasive IPMN과 PDAC의임상상비교 Disease No LN (%) 5 YSR (%) SNUH IPMN 19 5 34 PDAC 174 55 9 Shimada IPMN 18 18 42 PDAC 274 50 20 Maire IPMN 51 36 PDAC 49 33 21 Sohn IPMN 22 46 62 PDAC 702 76 19
112 제 14 차간담췌외과연수강좌 보고되고있다. 또한 choromosomal aberration연구에서도췌관선암에비해 malignant IPMN의경우에는 5q, 6q, 11q 등의손실이더많아서 PDAC와는비슷한점이많기는하지는약간씩다른염색체변화를보인다고알려져있다. 소화기종양과관련되어많이시행되는 marker중하나인 MUC의발현을살펴보면, PDAC는 PanIN으로부터진행됨에따라 MUC1의발현이강해지는것에비해 IPMN에서는일부형태 (clear cell type) 에서관찰되며, MUC2의발현이 dark cell type인 intestinal type에서주로관찰된다고알려져있다. 하지만 IPMN이 MUC의발현과세포형태학적으로 4개의아형이있고, 이들전체에대한많은증례를대상으로한연구가없어총괄적인분석은아직까지어렵다고할수있다. 현재까지의연구결과를살펴보면 invasive IPMN은 PDAC와여러분자, 유전학적동질성을보이는부분이많기는하지만나름대로 PDAC의독특한아형으로의생물학적특성이존재하는것생각되며, 이에따라후및침습정도에도차이가날것으로추정된다. 결 론 이상에서 IPMN은췌장암으로진행하는전구병변으로췌관형태에따라주췌관형에서는자연경과가매우불량하다. 비교적예후가좋은것으로알려진부췌관형의경우에도 5년경과시악성종양으로발전하는확률이 10 40% 로높음을확인할수있다. 따라서부췌관형으로종양이크지않으며벽내결절이없는경우에도경과관찰시종양이연간 2 mm 이상성장하는경우에는악성의가능성이높음으로적극적인치료에임해야겠다. 아직까지분자생물학적연구가충분하지않으나, invasive IPMN은 PDAC의일부아형으로생각되며, PDAC와많은유전학적특성을공유하기도하지만일부에서는독특한양상을보임을이해해야겠다. 또한 IPMN의종양학적특성상 invasive lesion이라할지라도 TNM stage만으로기술하지못하는종양의병리학적기술방식및개념에대한변화에도관심을두어야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Adsay NV, Conlon KC, Zee SY, Brennan MF, Klimstra DS. Intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas: an analysis of in situ and invasive carcinomas in 28 patients. Cancer 2002;94:62-77. 2. Biankin AV, et al. Pancreatic Intraepithelial Neoplasia in Association With Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas Implications for Disease Progression and Recurrence Am J Surg Pathol 2004; 28:1184-1192. 3. Chetty R, Serra S, Salahshor S, et al. Expression of Wnt-signaling pathway proteins in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a tissue microarray analysis. Hum Pathol
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