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여정 채
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1 B-III. 대장점막암및유암종의진단코드 : C 또는 D, 어느것이적절한가? Room B 인하대학교의과대학부속병원병리과 A Pathologist's View Joon Mee Kim Department of Pathology, Inha University School of Medicine, Incheon, Korea 서론서구화된식습관과내시경술기의발달로조기대장암의빈도가증가하고있다. 그러나상피세포기원의조기대장암과신경내분비세포종양에대한임상적, 병리적시각차이가존재하여이에따른사회적비용이발생하고있다. 이에, 두질환의병리적인정의및분류에대해서기술하고문제점을해결할수있는방안을찾고자한다. 본론 1. 대장점막암 1) 대장의상피성종양의병리학적정의 (1) 샘종 (Adenoma) 이형성을보이는세포들로구성된전암성병변을말하며최소한저등급이상의이형성을나타낸다. 저등급이형성은경도와중등도이형성을포함하고선종의이형성에대한언급이없는경우는저등급이형성을의미한다. 고등급이형성은심한이형성과제자리암종 (carcinoma in situ) 을포함한다. 단, 일본기준으로는제자리암종을상피내암 (intramucosal carcinoma) 으로분류한다. (2) 상피내종양 (Intraepithelial neoplasia) 종양의형태적특징에상관없이모든전암병변을통틀어일컫는다. 동서양에서사용하는모든전암병변을포함하기위해 2010년 WHO 분류에서사용하고있는용어이다. (3) 이형성 (Dysplasia) Atypia 가있는 neoplastic epithelium 으로구성되며침윤이 없는병변이다. 주로서양에서사용하는진단용어이다. (4) 상피내암종 (Intraepithelial carcinoma) 악성상피세포로구성되나기저막을뚫고침윤하지않는병변이다. WHO 분류에서는고등급이형성 (high grade dysplasia) 에포함된다. (5) 제자리암종 (Carcinoma in situ) 악성상피세포로구성되나침윤성성장을하지않는병변이며상피내암 (intraepithelial carcinoma) 과같은의미이다. 그러나 WHO 분류상대장의종양에서는제자리암종이라는용어를사용하지않도록하고있고대신 high grade dysplasia 또는 high grade intraepithelial neoplasia로진단하도록한다. (6) 점막내암종 (Intramucosal carcinoma) 점막고유층또는점막근층까지만침윤한병변을말한다. 그러나고등급이형성및상피내암종을점막내암종과병리적으로감별진단하는것이쉽지않고대장점막층에는림프관이존재하지않아전이의위험이없으므로 WHO와 AJCC staging 에서는 /2 및 ptis로분류한다. 2) 대장의상피성종양의분류 (1) 국제적기준 1 Vienna classification 1 (Table 1) 일본과서구의병리학적분류가서로다른기준을삼기때문에초래되는문제점을해결하고자동서양병리학자들이논의하여 2000년제안되었고위와대장에동일하게적용된다. 치료에차이가없는군을묶어서 Category 4 (4.1, 4.2, 4.3) 즉, non invasive high grade neoplasm 으로분류하였다. 실제적진단에있어서는널리쓰이고있지않으나병리진단에따른국제적인분류여서그의의가있다. 86 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

2 Table 1. Vienna Classification of Gastrointestinal Epithelial Neoplasia Category Definition ICD O Negative for dysplasia/neoplasia Indefinite for dysplasia/neoplasia Noninvasive low grade neoplasia (Low grade adenoma/dysplasia) Noninvasive high grade neoplasia (8140/0, 8148/0) (8140/2, 8418/2) High grade adenoma/dysplasia Noninvasive (mucosal) carcinoma (CIS) Suspicious for invasive carcinoma 5 Invasive neoplasia (8140/3) Intramucosal carcinoma Submucosal carcinoma or beyond Table 2. Revised Vienna Classification of GI Epithelial Neoplasia Category Definition ICD O Negative for dysplasia/neoplasia Indefinite for dysplasia/neoplasia Noninvasive low grade neoplasia (Low grade adenoma/dysplasia) Noninvasive high grade neoplasia High grade adenoma/dysplasia Noninvasive (mucosal) carcinoma (CIS) Suspicious for invasive carcinoma Intramucosal carcinoma Invasive neoplasia Submucosal carcinoma or beyond (Carcinoma invading the submucosa or beyond) (8140/0, 8148/0) (8140/2, 8418/2) (8140/3) Table 3. WHO Classification of Tumors of the Colon & Rectum (2010, 4th Ed.) Epithelial tumors ICD O Premalignant lesions Adenoma Dysplasia (Intraepithelial neoplasia), low grade Dysplasia (Intraepithelial neoplasia), high grade Carcinomas Adenocarcinoma, NOS (8140/0) (8148/0) (8418/2) (8140/3) 2 Revised Vienna classification 2 (Table 2) 2002년발표되었으며점막내암종을 4.4로 Category 4에포함시켰는데그이유는점막고유층침범여부를병리적으로결정하기어려운경우가있고이에대한판정이치료에차이를주지않기때문이다. 3 WHO classification, 2010 (WHO International classification of diseases for oncology (ICD O) (Table 3) 병리학적분류에따라행태학적코드를분류하였다. 2010년판에서는 low grade dysplasia (intraepithelial neoplasia) 는 /0 로, high grade dysplasia 는 /2로명확히규정하였다. carcinoma in situ라는용어는쓰지않으며상피내암종 (intraepithelial carcinoma), 점막내암종 (intramucosal carcinoma) 을모두고등급이형성 (high grade dysplasia) 으로분류한다. 4 ICD 10 (Table 4) 질병및관련건강문제의국제통계분류 (ICD) 10차개정판 Table 4. World Health Organization ICD 10 (version 2010) Neoplasms (C00 D48) C00 C97 Malignant neoplasms C00 C75 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of specified sites, except of lymphoid, haematopoletic and related tissue D00 D09 D10 D36 D37 D48 C76 C80 C81 C96 C97 C97 C00 C14 C15 C26 C30 C39 C40 C41 C43 C44 C45 C49 C50 C51 C58 C60 C63 C64 C68 C69 C72 C73 C75 Malignant neoplasms of lip, oral cavity and pharynx Malignant neoplasms of digestive organs Malignant neoplasms of respiratory and intrathoracic organs Malignant neoplasms of bone and articular cartilage Melanoma and other malignant neoplasm of skin Malignant neoplasms of mesothelial and soft tissue Malignant neoplasms of breast Malignant neoplasms of female genital organs Malignant neoplasms of male genital organs Malignant neoplasms of urinary tract Malignant neoplasms of eye, brain and other parts of central nervous system Malignant neoplasms of thyroid and other endocrine glands Malignant neoplasms of ill defined, secondary and unspecified sites Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of lymphoid, haematopoletic and related tissue Malignant neoplasms of independent (primary) multiple sites In situ neoplasms Benign neoplasms Neoplasms of uncertain or unknown behaviour 제 50 회대한소화기내시경학회세미나 87

3 으로, 세계보건기구에서질병과증상등을분류해놓은것이다. 1893년부터질병통계작성을위한국제분류체계를설정하고매 10년주기로개정되어오다가 1992년 10차개정에이르렀다 (ICD 10). 이후부터는매년 ICD 10을업데이트하는것으로원칙을수정하여 ICD 온라인버전이있다. 이분류는대장질환도다른장기의질환과동일한원칙에따라분류한다. 즉, malignant neoplasm of colon (C18), Carcinoma in situ of colon (D01.0), Benign neoplasm of colon, rectum, anus and anal canal (D12), Neoplasms of uncertain or unknown behavior of colon (D37.4) 등으로나누고있고각군에속하는질환을세분화하여규정하고있지는않다. 5 AJCC 분류, 7판 (Table 5) 상피내암종과점막내암종을모두제자리암종 (Tis) 으로분류한다. 6 일본기준상피내암종을인정하지않고점막내암종으로분류한다. (2) 우리나라기준 1 대한병리학회소화기병리학연구회대장암병리보고서기재사항표준화 3 (2006) 고도이형성, 상피내암종과점막내암종을구분하여기재할것을권고하되모두제자리암종 (ptis) 으로분류하였고각각에대한병리학적진단기준이제시되었다. 일본과 WHO 분류기준의차이를완충할수있다는장점이있으나행태코드부여가모호하다. Table 5. AJCC Staging of Colorectal Cancer Primary tumor (T) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Carcinoma in situ: intraepithelial or invasion of lamina propria Tumor invades submucosa Tumor invades muscularis propria Tumor invades through the muscularis propria into pericolorectal tissues Tumor penetrates to the surface of the visceral peritoneum Tumor directly invades or is adherent to other organs or structures 2 병리의사를위한소화기계암등록에대한제안 (I) 4 (2008) 우리나라병리의사약 240명을대상으로워크숍및설문조사를시행한결과대장의상피성종양에대한행태코드부여시저등급샘종은 /0, 고등급샘종 /2, 상피내암종 /2, 점막내암종 /2, 점막하층이상침윤암 /3로하는것이바람직하다는결과를얻었다. 3 병리의사를위한소화기계암등록에대한제안 (II) 5 (2012) (Table 6) 대장암부분은제안 I과비교해서크게달라진부분은없다. 점막내암종의행태코드를묻는설문조사에서 /3로해야한다는응답이 1차 (2007) 에서 16.2% 였으나 2차 (2011) 에서는 5.3% 로감소하였다. Intraepithelial carcinoma 라는진단명은사용가능하나 adenocarcinoma in situ는권장하지않는다. 4 대장암표준진료권고안 (2012, 한국의학회 ) 악성폴립은암이점막근층을뚫고점막하층아래로침윤한경우 (pt1 이상 ) 로정의한다. 제자리암종 (ptis) 인상피내암종과점막내암종 ( 고유층또는점막근층까지만침윤한암종 ) 은악성폴립으로정의하지않는다. 5 한국표준질병 사인분류제6차개정고시 (2010) (Table 7) WHO 국제질병 사인분류 (ICD) 를기초로작성되었다. 대장뿐아니라전신적장기의질환을분류하고있어서대장상피성종양에대한질환분류가 ICD O 3 처럼세분화되거나특화되어있지않다. 따라서대장의 In situ neoplasm 에대한정의를상피내암종으로할것인지점막내암종으로할것인지가애매하다. 우리나라보험지급기준이되는지침이어서논란발생의주요인이라고사료된다. 3) 대장상피성종양의질병분류코드부여에대한대한병리학회의입장 (1) Adenoma with low grade dysplasia는 benign neoplasm (D12, /0) 로분류한다. (2) Adenoma with high grade dysplasia 는 in situ carcinoma (D01, /2) 로분류한다. (3) Intraepithelial carcinoma는 in situ carcinoma (D01, /2) 로분류한다. Table 6. Result of Questionnaire for ICD 03 Code of Colonic Epithelial Neopla (by The Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of Pathologists) ICD 03 code (n=208) Organ Diagnosis /0 /1 /2 /3 Colon/ Rectum Adenoma, low grade dysplasia Adenoma, high grade dysplasia Intraglandular adenocarcinoma Intramucosal adenocarcinoma 205 (98.6%) 1 (0.5%) 3 (1.4%) 2 (1.0%) 205 (98.6%) 207 (99.5%) 195 (93.8%) 2 (1.0%) 1 (0.5%) 11 (5.3%) 88 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

4 Table 7. The KCD Classification of Neoplasm C00 C97 C00 C75 C00 C14 C15 C26 C30 C39 C40 C41 C43 C44 C45 C49 C50 C51 C58 C60 C63 C64 C68 C69 C72 C73 C75 C76 C80 C81 C96 C97 D00 D09 D10 D69 D37 D48 악성신생물림프, 조혈및관련조직을제외한특정부위의, 일차성이라고정해졌거나또는가정되는악성신생물입술, 구강및인두소화기관호흡기및흉곽내기관뼈및관절연골피부중피및연조직유방여성생식기관남성생식기관요로눈, 뇌및중추신경계통의기타부분갑상선및기타내분비선불명확한, 이차성상세불명부위의악성신생물림프, 조혈및관련조직의, 일차성이라고정해졌거나또는가정되는악성신생물독립된 ( 일차성 ) 다발성부위의악성신생물제자리신생물양성신생물행동양식불명및미상의신생물 Table 8. WHO Classification of Tumors of the Colon & Rectum (2010, 4th Ed.) Neuroendocrine neoplasms ICD O Neuroendocrine tumor (NET) NET G1 (carcinoid) NET G2 Neuroendocrine carcinoma (NEC) Large cell NEC Small cell NEC Mixed adenoneuroendocrine carcinoma EC cell, serotonin producing NET L cell, Glucagon like peptide producing and PP/PYY producing NETs (8240/3) (8249/3) (8246/3) (8013/3) (8041/3) (8244/3) (8241/3) (8152/1) (4) Intramucosal carcinoma는 lamina propria와 muscularis mucosa에국한된종양이며 in situ carcinoma (D01, /2) 로분류한다. (5) 근거 1 점막층에는림프관이거의없어서림프절또는원격전이의위험이없다. 2 환자의치료에영향을주지않는다. 3 이러한분류기준은병리의사를위한소화기계암등록에대한제안과대장암표준진료권고안에서모두채택되었으며 2010년출간된 WHO blue book과 7판 AJCC staging system에부합한다. KCD 역시 WHO에서발간한 ICD를근간으로하기때문에상세히분류되지않은부분에대해서는 ICD O 3 를기 Malignant neoplasms Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of specified sites, except of lymphoid, haematopoletic and related tissue Lip, oral cavity and pharynx Digestive organs Respiratory and intrathoracic organs Bone and articular cartilage Skin Mesothelial and soft tissue Breast Female genital organs Male genital organs Urinary tract Eye, brain and other parts of central nervous system Thyroid and other endocrine glands Malignant neoplasms of ill defined, secondary and unspecified sites Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of lymphoid, haematopoletic and related tissue Malignant neoplasms of independent (primary) multiple sites In situ neoplasms Benign neoplasms Neoplasms of uncertain or unknown behaviour 준으로하는것이바람직하다고생각된다. 2. 유암종 1) 직장의신경내분비신생물 (Neuroendocrine neoplasm) 의분류 (1) WHO Classification, 2010 (WHO International classification of diseases for oncology (ICD O) (Table 8, 9) 종양의유사분열수, Ki67 양성세포수에따라 G1, G2, G3 로분류하며 G1 과 G2 는신경내분비종양 (neuroendocrine tumor) 으로, G3는신경내분비암종 (neuroendocrine carcinoma) 으로분류한다. 그러나세포학적으로악성세포로구성된신경내분비신생물의경우에는유사분열수와 Ki67 양성세포수와관계없이신경내분비암종으로분류한다. 신경내분비종양의경우유래된세포에따라 midgut에서유래한종양 (enterochromaffin cell: EC cell NET, serotonin producing NET) 과 hindgut에서유래한종양 (L cell: glucagon like peptide producing and PP/PYY producing NET) 으로나눌수있다. 직장에발생하는 NET의약 80% 가 L cell marker 중하나를발현하는 L cell type 으로알려져있다. 2010년 WHO 분류에서는 L cell type NET 를 /1으로, 다른 NET를 /3로분류한다. (2) 유럽내분비종양학회분류 (ENETS) 6, 2007 Mid gut와 hind gut NET에대한 grading과 staging system 을제안하였으며이는 2010 WHO grading system과동일하고 제 50 회대한소화기내시경학회세미나 89

5 AJCC staging system의근간이되었다. 고분화신경내분비종양, 고분화신경내분비암종, 미분화신경내분비암종으로분류하며각각 2010년 WHO 분류 G1, G2 신경내분비종양및신경내분비암종에해당한다. (3) AJCC 분류, 7판 (Table 9, 10) 7판에서새로이추가된분류이며위, 소장, 대장등발생장기에따라병기를나누는기준이다르다. 대장은결장과직장을따로나누지않는다. 이러한 staging system은 WHO 2010 분류상 G1과 G2 신경내분비종양에만적용하고신경내분비암종에는선암종에서사용하는 staging system을적용한다. 더불어 WHO 2010 상의조직학적등급을예후인자로기술하도록하였다. 종양이점막과점막하에국한되고 1 cm 미만일때 T1a, 1 2 cm일때 T1b로하고있다. (4) ICD 10 및한국표준질병 사인분류 대장의상피성종양과동일한원칙으로분류하며 grade에따른분류기준이제시되어있지않고세분화되어있지않다. 2) 직장신경내분비신생물의생물학적행태직장의신경내분비신생물은대부분우연히발견되며분화가좋고 1 cm 미만이고점막하층에국한되어전이위험성이낮으며이런경우 99% 의 10년생존율을나타낸다. 고유층을침범하거나 2 cm 이상으로크면전이의위험이증가한다. 2000년 WHO 분류에는 1 cm 이하이고점막과점막하층에국한되며혈관침윤이없는경우양성으로규정하였으나 2010년 WHO 분류에서는 L cell type인경우 /1으로규정하고나머지는 /3로하고있다. 1 cm 이하의직장의신경내분비종양이라할지라도다발성간전이를일으키는경우가간혹보고되어있어서 Table 9. Histologic Grading Classification of Gastrointestinal Neuroendocrine Neoplasm Grade Mitotic count (10HPF) Ki 67 index (%) G1 G2 G3 < > > 년 WHO 분류처럼양성으로분류하기보다는 /1으로하는것이적합하다고생각된다. 그러나 2010 WHO 분류에서는 L cell type을 /1으로한다는것외에크기나 grade, 혈관침윤등에대한기준이없을뿐아니라 L cell type을진단하는정확한방법이나기준도확립되어있지않아여전히문제점을남기고있다. 3) 직장신경내분비신생물의질병분류코드부여에대한대한병리학회의입장 (1) L cell type은 /1으로한다. 단, 1 cm 미만이고 G1이면서혈관침윤이없는경우 /1으로한다. (2) 그외의경우는 /3으로한다. (3) 근거및문제점 WHO 2010을기준으로한분류이다. 그러나현재까지 L cell type을규명할수있는손쉬운표지자와진단기준이없는상황이고직장에발생하는신경내분비종양의대부분이 L cell type으로알려져있음을감안하여 L cell type이면서 1 cm 미만이고혈관침윤이없는 G1 신경내분비종양은 /1으로할것을제안하였다. L cell type임을규명하지못한경우에도동일한기준을적용한다. 또한 L cell type이라할지라도 1 cm 이상이거나혈관침윤이있거나 G1이아닌경우 /3로한다. 앞서기술한바와같이 2010 WHO 분류에도아직해결되지않은문제가있기때문에향후분류기준이일부수정될가능성이있다. 그러나직장의모든신경내분비신생물을 /3로분류하거나일부를 /0로분류하는것은종양의생물학적행태를감안하였을때적절하지않다고판단된다. 결론대장의점막암과직장의신경내분비종양은빈번히접하게되는질환임에도불구하고서구와일본의견해차이에따라분류방식이통일되지않았거나병리학적분류기준이여러차례변화되어진단에혼란을야기해왔다. 이에대해현재까지밝 Table 10. AJCC Staging of Neuroendocritne Tumor in Colon or Rectum Primary tumor (T) TX T0 T1 T1a T1b T2 T3 T4 Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Tumor invades lamina propria or submucosa and size 2cm or less Tumor size less than 1cm in greatest dimension Tumor size 1 2cm in greatest dimension Tumor invades muscularis propria or size more than 2cm with invasion of lamina propria or submucosa Tumor invades through the muscularis propria into the subserosa, or nto non peritonealized pericolic or perirectal tissues Tumor invades peritoneum or other organs For any T, add (m) for multiple tumors 90 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

6 혀진병태생리를명확히이해하고현시점에서가장적합하다고인정된코딩시스템을적용하는것이혼란을최소화하고사회적비용을줄이는길이라생각된다. 코딩시스템은국제적기준을따르는것이가장합리적이라고생각되며아직까지명확한국제기준이없는부분에대해서는대한병리학회소화기병리학연구회에서제시한암등록제안을따라주시기를부탁드린다. 또한향후우리나라병리및임상분야에서다양한연구가진행되어진단기준을보완해나가기를기대한다. 참고문헌 1. R J Schlemper, R H Riddell, Y Kato, F Borchard, H S Cooper, S M Dawsey, M F Dixon, C M Fenoglio Preiser, J F Fléjou, K Geboes, T Hattori, T Hirota,M Itabashi, M Iwafuchi, A Iwashita, Y I Kim, T Kirchner,M Klimpfinger, M Koike, G Y Lauwers, K J Lewin, G Oberhuber, F Offner, A B Price, C A Rubio,M Shimizu, T Shimoda, P Sipponen, E Solcia,M Stolte, H, Watanabe, H Yamabe. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47: M F Dixon. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna revisited. Gut 2002;51: Chang HJ, Park CK, Kim WH, et al. A standardized pathology report for colorectal cancer. Korean J Pathol 2006;40: Cho MY, Kang YK, Kim KM, et al. Porposal for creating a guideline for cancer registration of the gastrointestinal tumors (I). Korean J Pathol 2008;42: Jung ES, Kang YK, Cho MY, Kim JM, Lee WA, Lee HE, Park S, Sohn JH, Jin SY. Update on the proposal for creating a guideline for cancer registration of the gastrointestinal tumors (I 2). Korean J Pathol 2012;46: Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007;451: 제 50 회대한소화기내시경학회세미나 91

Very low-risk Low-risk Intermediate-risk High-risk Appendiceal mucinous tumours Mucinous adenoma Mucinou

Very low-risk Low-risk Intermediate-risk High-risk Appendiceal mucinous tumours Mucinous adenoma Mucinou I. Workshop 결과에대한설문조사결과 A. 종양의행태 (behavior) 코드부여에이견이있는소화기계암에대한설문조사결과 Organ or Subject Stomach Colon Diagnosis 응답자수 ( 총 240 명 ) Low grade adenoma/dysplasia 230 10 0 1 2 3 6 무응답 High grade adenoma/dysplasia