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서운 엄
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1 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Room C 용종절제술후적절한결과의판정 이석호ㆍ이창균ㆍ조현득 * 순천향대학교의과대학천안병원내과학교실, * 병리학교실 The Appropriate Histologic Interpretation after Colonoscopic Polypectomy Suck-Ho Lee, M.D., Chang Kyun Lee, M.D. and Hyun-Deuk Cho, M.D.* Departments of Internal Medicine and *Pathology, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan Hospital, Cheonan, Korea 서론대장내시경을이용한용종제거술소화기내과에서이루어지는가장빈도가많고중요한치료내시경의분야가되었다. 대장선종제거술은 adenoma-carcinoma sequence 를차단하여 90% 이상의대장암발생을예방할수있는것으로알려져있다. 1 더욱이내시경적점막하박리술 (endoscopic submucosal dissection, ESD) 을이용하면대부분의점막암과일부의침윤암의완전절제또한가능하다. 하지만용종절제술이나 ESD의빈도가증가함에따라절제된병변의적절한해석이더욱중요해지고있으며이러한해석은추가적인수술적절제의필요여부뿐만아니라효율적인추적검사시기의결정에도중요한역할을하게된다. 이에저자는선종, 점막암, 침윤암등에서절제병변의적절한결과해석에대하여간략히살펴보고자한다. 1. 병리보고서의이해용종이라함은점막이위장관의내강내부로돌출된모든병변을통칭한다. 대부분의용종은병리학적원인과관계없이점막의이상증식을통하여생성되게된다. 용종의범위에는선종, 염증성용종, 과오종, 과형성용종등이포함되게되며이중용종절제술의주대상은선종이다. 선종은다시내시경적형태분류와병리학적조직분류를통하여기술하게된다 ( 물론선종외에다른형태의대장의용종들도같은방식으로기술 ). 내시경적형태는파리분류법 (Paris classification) 을이용하여기술하게되는데크기와함께 I형 (polypoid type; Ip, Is), II형 (nonpolypoid type; IIa, IIb, IIc), III형 (ulcerative type) 의형태학적분류를주로사용하게된다. 2 이중 III형의경우는진행성대장암에서만관찰되는형태이므로내시경적절제에대상이되지않는다. 기본적인병리보고서의필수항목은 1) 조직유형 (histology), 2) 분화정도 (differentiation), 3) 침윤깊이 (invasion depth), 4) 절제연 (resection margin) 의 4 가지로구성된다. 1) 조직유형 (Histology): 선종의조직학적구성정도에따라관상형 (tubular), 융모형 (villous, villous component>80%), 관상융모형 (tubulovillous) 으로분류하게된다. 또한동반된이형성증 (dysplasia) 의정도에따라저등급 (low grade dysplasia) 과고등급 (high grade dysplasia) 으로나눌수있으며저등급은중첩된핵의길이가세포길이의 2/3 이하이고구조이상이없을때, 고등급은중첩된핵의길이가세포길이의 2/3 이상이거나선구조의이상 (irregular budding or branching) 이있을때정의하게된다. 3 저등급과고등급이섞여있을때는고등급으로분류하는것이원칙이다. 내시경의에게가장혼란을주는병리학적용어는고도이형성증 (high grade dysplasia), 상피내종양 (IEN, intraepitherial neoplasma), 상피내암 (carcinoma in situ) 그리고점막내암 (intramucosal carcinoma) 일것이다. 정의상으로는상피내암은구성세포의암성변화는있으나고유판 (lamina propria) 을침윤하지않는경우를, 점막내암은고유판을침윤하였으나점막근층을통과하지못하여점막하층으로진행하지않은경우를칭하게된다. 3 전통적으로서구에서는대장에서는상피내암을인정하지않고고도이형성증에포함시켜왔지만일본에서는고도이형성증과구별하여상피내암을사용하여왔다. 이러한병리학적혼란을줄이기위하여일본의교토 (Kyoto workshop) 에서유수의내시경의와병리학자들이모임을가졌으며일종의통합안을토의하였다. 6,7 통합안에따르면대장에서는상피내암이란용어를사용하지말도록권유하고 modified WHO 기준에따라이형성증은상피내종양 (IEN) 이란용어를사용토록하였다. 즉선종 ( 저도상피내종양 / 고도상피내종양 ), 점막내암, 점막하침윤암으로구분토록한것이다. 상피내암을사용하지않도록하는이유는편평상피로이루어진타장기에비하여대장은단층의원주상피로이루어져있으므로상피내에만국한된암을정의하기가불가능하기때문이다. 또한흔히혼용되어사용되는악성용종 (Malignant polyp) 은일반적으로 Vol. 40 (Suppl 1), 2010 ( ) 239

2 내시경적형태로는선종으로보이지만절제후조직소견에서점막하층이상을침윤한경우를지칭하며점막내암은포함시키지않으며전체절제용종중 5% 정도를차지하는것으로알려져있다. 2) 조직분화도 (Differentiation): 암종은 WHO 기준에따라조직학적유형 4단계로분류하게된다. 5 선구조를만드는면적이 95% 를초과하면고분화형 (well differentiated), 50 95% 면중분화형 (moderately differentiated), 5 49% 면저분화형 (poorly differentiated), 5% 미만이면미분화형 (undifferentiated) 으로분류하게된다. 점액선암 (mucinous adenocarcinoma) 과인환세포암 (signet-ring cell carcinoma) 은점액과인환세포가각각종양의 50% 이상일때진단하게된다. 3 여기에추가적으로일본에서는고분화형선암에서는세포이형성정도에따라저도이형성 (low-grade cell atypia) 고분화암과저도이형성 (highgrade cell atypia) 고분화암의소분류를추가하였다. 8 이는고도이형성고분화암은저도이형성고분화암과다르게빠른대장벽침윤과나쁜예후를보이기때문으로설명하고있다. 3) 침윤깊이 (Invasion depth): 점막내병변에서는앞서설명한바와같이고유판의침범여부를기재하는것이일반적인방법이다. 결국침윤깊이를언급할때가장중요한부분은점막하침윤암이될것이다. 점막하침윤암은임파선전이의존재여부가내시경적치료결과판단에가장중요한인자이다. 내시경적절제조직에서임파선전이의가능성을예측할때는침윤의정도를사용하게된다. 침윤의정도를판단하는기준은전통적으로유경형병변에서는 Haggitt 분류법을사용하며편평형병변에서는 Kudo 분류법을사용하게된다. 9,10 (1) 유경형병변의분류 (Haggitt 분류법 ) 9 : Haggitt 분류법은용종의단면을 4부위 (head, neck, stalk, submucosa of bowel wall) 로구분하여침윤정도 (level of invasion) 에따라 level 1 4까지를구분하였다 (Fig. 1). 이러한 Haggitt 분류법은서구에서주로사용하는방법이며일본에서는 stalk내점막하층침윤깊이를수치로표현하는방법 (semiquantitative method) 을사용하고있다. 하지만두가지기준중 Haggitt 분류만사용할경우 Stalk내침윤이있을때는침윤깊이가어느정도인지알수없는반면, 일본의기준을사용할경우 Stalk내침윤이없을경우점막하침윤이용종의어느 level인지알수없다는단점이있다. 이런이유로국내에서는두기준을혼합하여 level of invasion 과 stalk내점막하층침윤깊이는용종의 neck을기준으로하여수치로표현하는방식을사용하기도한다. (2) 편평형병변의분류 (Kudo 분류법 ) 10 : Stalk이없는편평형의병변 (Is, IIa, IIb, IIc) 에서사용되는 Kudo 분류법은점막하층을 3등분하여침윤의정도에따라 sm1, sm2, sm3로표기하는방법이다 (Fig. 2). 하지만 Kudo 분류법은전층이절제되는수술후조직에서는정확히나누어질수있지만용종제거술이나 ESD를시행한검체에서는어느정도의점막하층이포함되었는지를알수없으므로적합치않다. 이런이유로편평형병변에서는흔히점막근층의최하단부위에서부터침윤의정도를수치로표현하는방식 (semiquantitative method, Fig. 3) 을가장많이사용하고있으며현재국내에서도흔히기재되는방식이다. 수술조직에서 sm1, sm2로표기될정도의침윤을수치로표기하면 1,000μm 정도로나타나며이것이림프절전이의가능성과밀접한관계를보이게된다. 11 만일 IIc 병변과같이함몰형병변에서함몰부위에점막근층이없이점막하층이노출된경우에는함몰의가장깊은부위에서부터침윤의정도를측정하게된다 (Fig. 4). 4) 절제연 (Resection margin): 절제된조직병변과정상 Figure 1. Anatomic landmarks of pedunculated and sessile malignant polyps with respect to Haggitt level The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy

Figure 2. Depth of submucosal invasion in sessile malignant polyps. Sm1, invasion into upper third; Sm2, invasion into middle third; Sm3, invasion into lower third. 10 Figure 3.

2 Figure 4. Measurement of submucosal invasion in nonpedunculated polyp. 2 조직간의안전연 (safety margin) 을서술하는것으로서완전절제를판단하는데중요한기준이된다.

3 Figure 2. Depth of submucosal invasion in sessile malignant polyps. Sm1, invasion into upper third; Sm2, invasion into middle third; Sm3, invasion into lower third. 10 Figure 3. Depth of invasion with semiquantitative method, superficial (sm1) and deep (sm2) with respect to a cutoff limit determined on a micrometric scale (500μm in the stomach, 1,000μm in the colon). 2 Figure 4. Measurement of submucosal invasion in nonpedunculated polyp. 2 조직간의안전연 (safety margin) 을서술하는것으로서완전절제를판단하는데중요한기준이된다. 선종에서발생한악성용종의경우절제연에선암이존재하는경우는 involved by carcinoma 로표기되지만절제연에선종이존재하는경우는 free from carcinoma 로기재되고 pre-existing adenoma 라는부연설명이추가된다 용종제거술과 ESD 의병리학적결과판정 완전한용종절제술 (high-quality polypectomy) 이라함은 stalk 과기저부를포함하여전체용종을완전히제거한것을의미한다. 또한정확한병리학적해석을위해서점막하층을포함해야한다. 최근시술이늘고있는 ESD의경우는이러한조건을대부분충족시킬수있지만일반적인올가미법시술의경우에는적절한양의점막하용액의주입과공기의흡인후절제해야이러한조건을충족시킬수있다. 악성병변의용종절제술이나 ESD의적절성은임파선전이의가능성과밀접한관계가있다. 내시경적으로는주변임파선의절제가불가능하므로절제된조직의해석을통하여이러한가능성을평가할수있다. 많은연구들에서유경형병변의 Haggitt 분류 level 1, 2, 3까지의침범 에서는임파선전이의가능성이 1% 미만으로알려져있다. 9,12 유경형의 Haggitt 분류 level 4의경우와편평형의 sm1, sm2 병변의경우는다음의조건을가지지않을경우임파선전이의가능성이 5% 이내로알려져있다. 13,14 임파선전이의가능성을높이는조건 (unfavorable feature) 으로는 1) 미분화형선암, 2) 임파관혹은혈관침습이동반된경우, 3) 불완전한절제연 (2 mm 이하 ) 을가진경우등이다. 15 3가지조건을가진 Haggitt 분류 level 4 병변이나편평형 sm1, sm2 병변, 그리고 3가지조건과상관없는편평형 sm3 병변의경우는임파선전이율이 12 25% 로매우높으므로내시경적절제후추가적인수술적절제가필수적이다. 12 하지만앞서언급한바와같이 sm1, sm2, sm3와같은분류는모든점막하층을제거했을때만측정이가능하므로용종제거술이나 ESD를통하여제거된조직을평가하기에적절치않다. 이런이유로교토워크샵에서는다음과같은평가방법을제시하였다. 6,7 절제된조직을평가하여저도위험군 (high risk), 중등도위험군 (intermediate risk), 고도위험군 (high risk) 의 3가지그룹으로분류하였으며저도위험군의경우임파선전이는거의없으며중등도위험군의경우는 1 Vol. 40 (Suppl 1), 2010 ( ) 241

4 Table 1. Risk Stratification and Treatment Decision for Superficial Lesions of the Colorectal Mucosal (Adapted from Kyoto Workshop 7 ) Group Lesion LN metastasis Treatment Low risk Intermediate risk High risk Adenoma Intraepitherial neoplasia (IEN) Well-differentiated M cancer with low-grade cell atypia Well-differentiated M cancer with high-grade cell atypia Poorly differentiated M cancer with signet cell Well-differentiated SM cancer with low-grade cell atypia <1,000μm Poorly differentiated SM cancer Well-differentiated SM cancer with high-grade cell atypia Well-differentiated SM cancer >1,000μm <1% 1 5% 10% Endoscopy Endoscopy or surgery Surgery only 5% 정도로짧은간격의추적검사를시행한다는가정하에내시경적제거가추천되었다. 하지만고도위험군의경우는임파선전이의가능성이 10% 이상이므로수술적제거를시행하여야한다. 저도위험군으로는 1) 선종 ( 저도 / 고도이형성증 ), 2) 저도이형성의고분화점막암 (well-differentiated intramucosal cancer with low-grade cell atypia) 이포함된다. 중등도위험군으로는 1) 고도이형성의고분화점막암 (well-differentiated intramucosal cancer with low-grade cell atypia), 2) 인환세포를포함한미분화점막암 (poorly differentiated intramucosal cancer with signet cell), 3) 저도이형성의고분화점막하침윤암 (well- differentiated submucosal cancer with low-grade cell atypia) 중침윤의깊이가 1,000μm 미만인경우이다. 고도위험군은 1) 미분화점막하침윤암 (poorly differentiated submucosal cancer), 2) 고도이형성의고분화점막하침윤암 (well-differentiated submucosal cancer with high-grade cell atypia), 3) 고분화점막하침윤암중침윤의깊이가 1,000μm 이상인경우이다. 각각의위험군에따른임파선전이가능성과치료전략은 Table 1 과같다. 결국이러한기준들을참고하여내시경적용종절제술후추가적인수술을고려해야하는경우를정리해보면 1) 절제후조직검사에서고도위험군인경우, 2) 림프관혹은혈관침윤을동반한경우, 3) 불완전절제혹은분할절제로절제면평가가불가능한경우, 4) 절제연침윤 (<2 mm) 이발견된경우등이다. 7,12 3. 병리결과해석시기타유의점 1) 검체처리 : 유경형의검체는그대로포르말린액에고정하며편평형의검체는절제후안으로말려들어가는특징이있으므로코르크판에핀으로고정후포르말린액에뒤집어넣어서보내는것이좋다. 또한유경형에서 stalk은완전절제의판단에중요하므로안으로말리거나 stalk 크기가작은경우핀으로이부위를고정하는것이좋으며편평형에서는근위부와원위부를표시토록한다. 분할절제된경우에는원래의모습에최대한가깝도록고정해서보내는것이판독에유리하다. 2) 절제연침윤의해석 : 내시경적절제연의해석시주용한문제는일반적인사용되는절제연기준 2 mm 이다. 보통절제시가해진열성변화로인하여 3 5 mm 정도의세포및조직의응고괴사가일어나므로일률적인 2 mm 기준에는문제가있을것으로생각되며이런경우일률적인추가적인수술적절제보다는내시경의가판단하는내시경적완전절제여부, 환자의여러가지임상적조건 ( 나이, 기저질환, 여명 ) 과선암의형태와같은다른조직학적소견을참조하여결정하는것이좋을듯하다. 3) 림프관혹은혈관침윤 : 일반적으로시행되는 HE 염색으로는림프관과혈관의확실한구별이어려운경우가흔히발생할수있다. 이런경우작은혈관의침범은림프관침윤, 근육층이있는큰혈관의경우는정맥침윤으로간주하게된다. 최근 ESD 시술이증가하면서이를보완하기위하여작은림프관이나혈관의침윤의발견에도움을주는여러면역화학염색의필요성이제기되고있다. 4) 직장의병변 : 직장의원위부 1/3 부위는다른부위의대장과직장의근위부와비교하여높은임파선전이율을보임으로서이부위에서발생하는모든편평형침윤암과 Haggitt level 4 형태의유경형침윤암은경항문미세수술 (TEM, Transanal endoscopic microsurgery) 과방사선-항암요법의복합적인치료가필요하다는보고도있어내시경적절제시결과판단에주의를요한다. 12,13 5) 거치상병변 (Serrated lesions): 최근 serrated neoplasia pathway 의과정이규명되면서거치상병변 (serrated lesion) 으로분류되는증식성용종 (hyperplastic polyp), 거치상선종 (serrated adenoma), 혼합성증식성-관상선종성용종 (mixed hyperplastic and adenomatous polyp) 의악성변화과정이밝혀지고있으므로용종절제술후결과해석에유의하여야한다. 특히편평형형태의거치상병변은우측대장암발생의약 15 20% 정도의원인이되는것으로알려져있다. 또한거치상선종에서발생한거치상선암 (serrated carcinoma) 은일반적인대장선암에비하여침윤이빠르며원위부거치상선암이근위 242 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy

5 부거치상선암에비하여예후가나쁜것으로보고되고있다. 6,7 결론 내시경적용종제거술이대장암발생을줄이는것은이미증명된사실이다. 또한최근술기의발달로인하여대상이되는용종의적응증또한점점넓어지고있다. 하지만제거된용종에대한적절한결과판정이없다면환자와내시경의모두에게치명적인피해를줄수있다. 또한아직까지많은국내병원에서병리의와외과의가마련한 대장암병리보고서기재사항표준화 (2006) 에기초한병리보고서를사용하고있다. 과거에통일되지않았던기준에비하여많은장점을가진보고서이지만빠르게발전하며적응증이넓어지고있는내시경적절제술분야에서는적절치않은부분이존재하고있는또한사실이므로소화기병리의사와소화기내시경가중심이된내시경적절제술을위한표준안마련이중요할것으로사료된다. 참고문헌 1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The national polyp study work group. N Eng J Med 1993;329: The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions, esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, Gastrointest Endosc 2003;58(suppl 6):3S- 43S. 3. Chang HJ, Park CK, Kim WH, et al. A standardized pathology report for colorectal cancer. Korean J Pathol 2006;40: Japanese society for cancer of the colon and rectum. Japanese classfication of colorectal carcinoma. 6th ed. Tokyo: Kanehara Co, Hamilton SR, Aaltonen LA. WHO classification of tumours. Pathology and genetics. Tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press, Kudo S, Lambert R, Allen JI, et al. Non-polypoid neoplastic lesions of the colorectal mucosa. Gastrointest Endosc 2008; 68(suppl 4):3S-47S. 7. Lambert R, Kudo S, Veith M, et al. Pragmatic classification of superficial neoplastic colorectal lesions. Gastrointest Endosc 2009;70: Maeo S, Ajioka Y, Watanabe H, et al. The proliferating cell nuclear antigen (PCNA) index correlates with the grade of cytologic atypia in well-differentiated early adenocarcinomas of the large intestine. Pathol Int 1995;45: Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology 1985;89: Kudo S. Endoscopic mucosal resection of flat and depressed types of early colorectal cancer. Endoscopy 1993;25: Yokoyama J, Ajioka Y, Watanabe H, Asakura H. Lymph node metastasis and micrometastasis of submucosal invasive colorectal carcinoma: an indicator of the curative potential of endoscopic treatment. Acta Medica Biologica 2002;50: Nivatvongs S. Surgical management of malignant colorectal polyps. Surg Clin North Am 2002;82: Nascimbeni R, Burgar LJ, Nivatvongs S, Larson DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2002;45: Coverlizza S, Risio M, Ferrari A, et al. Colorectal adenomas containing invasive carcinoma. Pathologic assessment of lymph node metastatic potential. Cancer 1989;64: Muto T, Sawada T, Sugihara K. Treatment of carcinoma in adenomas. World J Surg 1991;15: Vol. 40 (Suppl 1), 2010 ( ) 243

연하곤란

연하곤란 2015.03.04 부울경소화기내시경지회 Intramucosal gastric cancer: The rate of lymph node metastasis in signet ring cell carcinoma was as low as that in welldifferentiated adenocarcinoma 인제대부산백병원 소화기내과 지삼룡 Signet ring