증례토론 Lab Med Online Vol. 4, No. 2: 116-121, April 2014 http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2014.4.2.116 진단면역학 증례를통한결핵심장막염진단에서혈액및심장막액인터페론감마분비검사의유용성의고찰 Interferon-γ Release Assay Using Pericardial Fluid and Peripheral Blood for the Diagnosis of Tuberculous Pericarditis: A Case Report 박경선 1 박형두 1 기창석 1 이남용 1 장성아 2 강은숙 1 Kyung Sun Park, M.D. 1, Hyung-Doo Park, M.D. 1, Chang-Seok Ki, M.D. 1, Nam Yong Lee, M.D. 1, Sung-A Chang, M.D. 2, Eun-Suk Kang, M.D. 1 성균관대학교의과대학삼성서울병원진단검사의학교실 1, 순환기내과 2 Department of Laboratory Medicine and Genetics 1, Division of Cardiology, Department of Medicine 2, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Here, we report a case in which the rapid diagnosis of tuberculous pericarditis was made using Mycobacterium tuberculosis (MTB)-specific interferon-γ release assay on peripheral blood and pericardial effusion. Acid-fast bacilli staining, mycobacterial culture, and nucleic acid amplification targeting MTB using pericardial fluid were negative. However, elevated adenosine deaminase (ADA) activity in pericardial fluid and interferon-γ release assay positivity in both pericardial fluid and peripheral blood indicated the presence of tuberculous pericarditis. After anti-tuberculous and steroid treatment, the patient s clinical symptoms improved, and pericardial effusion has not reoccurred. Key Words: Mycobacterium tuberculosis, Interferon- γ release assay, Tuberculous pericarditis 증례소개 80 세남자환자가 5 일전부터발생한전신쇠약감, 호흡곤란, 좌 Corresponding authors: Sung-A Chang Division of Cardiology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-1679, Fax: +82-2-3410-3849 E-mail: sunga.chang@samsung.com Eun-Suk Kang Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-2703, Fax: +82-2-3410-2719 E-mail: esk.kang@samsung.com Received: February 6, 2013 Revision received: July 17, 2013 Accepted: July 18, 2013 This article is available from http://www.labmedonline.org 2014, Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 측흉통및복부팽창을주소로응급실을내원하였다. 환자는 12년전부터고혈압치료를받고있었으며, 6개월전타병원에서시행한검사에서원인을알수없는흉막삼출및폐부종이발견되어호흡곤란이발생할때마다이뇨제로치료를받았다. 본원응급실내원당시환자는체온 36.2 C, 혈압 114/71 mmhg, 심박수 94회 / 분, 호흡수 20회 / 분이었으며, 악설음 (crackle) 을동반한폐포음 (vesicular breathing sound) 이청진되었고하지부종 (pretibial pitting edema, ++/++) 이관찰되었다. 흉부 X선, 심초음파, 전산화단층촬영및심장자기공명영상에서양측에흉막삼출 (pleural effusion) 을동반한심낭삼출 (pericardial effusion), 협착심장막염 (constrictive pericarditis) 및수동무기폐 (passive atelectasis) 가관찰되었다. 혈액검사결과백혈구수, 혈색소, 혈소판수, 총단백, 알부민, 빌리루빈, blood urea nitrogen (BUN) 및 procalcitonin은정상범위였고심근손상표지자인 creatine kinase (CK), cardiac troponin I (TnI) 및 CK-MB도정상범위였다. 그러나혈당, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), creatinine, lactate dehydrogenase (LD) 및 c-reactive protein (CRP) 가증가되어있었고울혈성심부전표지자인 N-terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) 도증가되어있었다 (Table 1). 흉막및심낭삼출액에서실시한검사결과는 Table 1, Fig. 1과같았다. 116 www.labmedonline.org eissn 2093-6338
Table 1. Laboratory results at admission Specimens Analytes Results Blood WBC (% PMN, % lymphocytes, % monocytes, % eosinophils) Hemoglobin Platelet count Total protein Glucose Albumin Bilirubin AST ALT BUN Creatinine LD C-reactive protein Procalcitonin CK ctni CK-MB NT-proBNP (N-terminal) 증례해결과정 6,610/μL (64%, 17%, 12%, 7%) 13.0 g/dl 152,000/µL 6.6 g/dl 214 mg/dl 3.5 g/dl 1.2 mg/dl 65 IU/L 98 IU/L 13.5 mg/dl 1.29 mg/dl 933 U/L 2.52 mg/dl 0.09 μg/l 101 IU/L 0.025 ng/ml 3.44 ng/ml 284.4 pg/ml Pleural fluid RBC 140/µL WBC (% PMN, % lymphocytes, % eosinophils, % monocytes or histiocytes) ph 7.3 Glucose Total protein LD 200/μL (14%, 61%, 1%, 24%) 127 mg/dl 2.58 g/dl 141 U/L Pericardial fluid RBC >1,000/µL WBC (% PMN, % lymphocytes, % eosinophils, % monocytes or histiocytes) ph 7.4 Glucose Total protein LD >1,000/µL (2%, 44%, 2%, 52%) 86 mg/dl 6.28 g/dl 701 U/L Abbreviations: WBC, white blood cells; PMN, polymorphonuclear leukocytes; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; BUN, blood urea nitrogen; LD, lactate dehydrogenase; CK, creatine kinase; ctni, cardiac troponin I; NTproBNP, N-terminal probrain natriuretic peptide; RBC, red blood cells. 흉막삼출의원인을확인하기위해환자의혈액과흉막삼출에서 실시한검사결과를 Light 기준에대입하면 [1], 흉막삼출대혈액의 단백질비율 (2.6 g/dl: 6.6 g/dl) 이 0.5 보다낮고 LD 의비율 (141 U/ L: 933 U/L) 도 0.6 보다낮으며, 흉막삼출의 LD 가혈액 LD 의상위 2/3 보다낮으므로흉막삼출액이누출액 (transudate) 임을추정할 수있었다. 또한흉막삼출내백혈구수 (200/μL), 당 (127 mg/dl) 및 Fig. 1. Predominance of lymphocytes in pericardial effusion (Wright stain, 400 ). ph (7.3) 결과도누출액에해당되는소견의결과가나왔다. 심낭삼 출의원인을확인하기시행한검사소견에서는당 (86 mg/dl) 을제 외한백혈구수, 단백질및 LD 가삼출액 (exudates) 에해당되는소 견의결과가나왔다. 또한흉막삼출액에서시행한검사결과를 Light 기준에대입해보면, 심낭삼출액대혈액의단백질 (6.3 g/dl: 6.6 g/dl) 및 LD (701 U/L: 933 U/L) 의비율이각각 0.5 및 0.6 보다 높고심낭삼출액의 LD 가혈액의 LD 의상위 2/3 보다높아서누출 액이아닌삼출액임을추정할수있었다. 흉막및심낭삼출의원인을확인하기위해서실시한그람염색에 서미생물이관찰되지않았고배양검사에서도모두음성의결과 를보였다. 또한양전자단층촬영 (positron emission tomography, PET) 에서는악성종양을시사하는소견이발견되지않았다. 객담, 흉막및심낭삼출에서결핵균을확인하기위해실시한항산염색 에서는항산간균이관찰되지않았으며결핵균배양검사및핵산증 폭검사 (COBAS TaqMan MTB assay, Roche, USA) 를실시하였지만 모두음성의결과가나왔다. 흉막삼출액에서측정한 adenosine deaminase (ADA) 는 14.5 IU/L 이었으며, 심낭삼출액에서측정한 ADA 는 63.4 IU/L 이었다. 환자의혈액및심낭삼출액으로 QuantiF- ERON-TB Gold in-tube (Cellestis, Carnegie, Australia) 검사를시 행하였는데두검체에서모두양성이었으며, 심낭삼출액에서추가 적으로시행한 T-SPOT TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK) 검사에서도양성소견을보였다 (Table 2, Fig. 2). 환자는 rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol 과함께 prednisolone 으로치 료를받은후, 임상증상이호전되었고 6 개월뒤시행한전산화단 층촬영과흉부 X 선검사에서흉막삼출및심낭삼출은관찰되지않 았다. http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2014.4.2.116 www.labmedonline.org 117
박경선 외: IGRA Assay in TB Pericarditis 검사의학적 진단 역반응이 존재함을 확인하였다. 환자는 결핵심낭염이 원인이 되어 심부전(heart failure) 및 심낭에서의 삼출액이 발생하였고, 이로 인 환자의 심낭삼출액에서 결핵균을 직접 증명하지는 못하였으나, 해 이차적으로 흉막에서의 누출액이 생성되었다고 판단하였다. ADA 및 결핵균특이인터페론감마의 증가로 유의한 결핵균특이면 상호 토론 Table 2. Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-γ release assay results Specimen Method Result Interpretation* Whole blood QFT-GIT TB Ag Nil IFN-γ: 3.41 IU/mL Positive Pericardial QFT-GIT TB Ag Nil IFN-γ: 0.45 IU/mL Positive T-SPOT No. of ESAT-6: 39 SFU (340 ISL) Positive fluid 박경선 임상강사(진단검사의학과): 이 환자의 경우 이전의 결핵 균에 의한 감염의 과거력이나 호흡기를 포함한 다른 부위의 결핵 의 감염이 없이 결핵심장막염이 발병하였습니다. 또한 환자는 6개 월 전 타 병원에서 흉막삼출 및 폐부종이 발견되었지만 그 원인을 찾지 못하였습니다. 그렇다면 결핵심장막염의 발병기전은 무엇이 No. of CFP-10: 11 SFU (96 ISL) *Test results of QFT-GIT and T-SPOT TB were interpreted according to the manufacturers guidelines. Abbreviations: QFT-GIT, QuantiFERON-TB Gold in-tube (Cellestis, Carnegie, Australia); T-SPOT, T-SPOT TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK); ESAT-6, early secretory antigenic target 6; CFP-10, culture filtrate protein 10; SFU, spot forming unit; ISL, no. of IFN-γ secreting lymphocytes/106 lymphocytes in pericardial fluid. 며 결핵심장막염을 의심하게 되는 임상 소견은 무엇인가요? 강은숙 교수(진단검사의학과): 대부분의 경우, 결핵균이 기관주 위(peritracheal), 기관지주위(peribronchial) 및 종격림프절(mediastinal lymph node)로부터 역행적인 림프 전이로 인해 결핵심장 A B C D Fig. 2. T-SPOT TB results performed with cellular component of pericardial effusion. (A) Negative control (stimulated with medium alone). (B) Positive control (stimulated with phytohemagglutinin). (C) ESAT-6 (stimulated with MTB-specific peptides ESAT-6). (D) CFP-10 (stimulated with MTB-specific peptides CFP-10). 118 www.labmedonline.org http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2014.4.2.116
막염이발병하게됩니다 [2]. 그러나드물게폐, 늑막, 횡격막, 복막등으로부터결핵균이직접전파되거나, 더드물게는혈행성으로전이되기도한다고알려져있습니다 [3]. 장성아교수 ( 순환기내과 ): 결핵심장막염은임상적으로심낭삼출 ( 결핵심장막염의약 80%), 협착심장막염 ( 결핵심장막염의약 5%), 심낭삼출과협착심장막염이동시에있는경우 ( 결핵심장막염의약 15%) 의세가지형태로나타나게됩니다 [4]. 그중심낭삼출의경우가가장흔하며열, 오한 (night sweat), 피로, 체중감소같은비특징적인임상증상이서서히나타나게되고, 흉통, 기침, 호흡곤란, 간울혈에의한우상방복통등의증상이동반되기도합니다 [5]. 또한협착심장막염은무증상에서부터기침, 호흡곤란, 전신정맥울혈의한부종및복부팽창, 폐부종등으로다양하게나타날수있습니다. 심낭삼출액과협착심장막염이동시에있는경우는심낭천자를시행한이후에도환자의증상이호전되지않고심부전증상과함께중심정맥압이계속해서높은상태로있게됩니다. 이러한진단은심장초음파를통하여얻을수있습니다. 그러나앞서설명한바와같이결핵심장막염의임상증상이비특이적이고다양하므로환자의증상만으로결핵심장막염을의심하기어려운경우가많습니다. 그러므로국내의경우, 중등도로결핵유병률이높은지역임을감안하여 [6] 환자의영상의학적검사소견에서심낭삼출이나심장막염이관찰되는경우항상감별진단에두어야합니다. 박경선임상강사 : 그렇다면국가별결핵유병률에따라결핵심장막염의유병률은어느정도차이가있는지요? 장성아교수 : 결핵유병률이높은아프리카나아시아같은지역에서는결핵균에의한감염이심장막염을일으키는가장흔한원인중하나입니다 [7-9]. 한예로, 결핵유병률이매우높은남아프리카에서심낭천자술을시행하였던 233건의경우에서 162 건 (69.5%) 이결핵심장막염이었습니다 [9]. 특히, 결핵심장막염은인간면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 에의한감염과관계가높아서앞서예를들었던남아프리카의경우, 심낭천자술을시행하였던 233건중에서 HIV가양성이었던경우가 84건이었고이중에서 81건 (96.4%) 이결핵심장막염이었으며, 결핵심장막염중에서는 HIV 양성인비율이 49.4% (81/162) 를차지하였습니다 [9]. 이에비하여, 결핵유병률이낮은지역에서는심낭염의원인으로결핵이차지하는비중이약 5% 이내인것으로보고되었습니다 [10, 11]. 박경선임상강사 : 그렇다면결핵심장막염이의심될경우어떤검사를의뢰하게되는지요? 장성아교수 : 결핵심장막염이의심되면, 심낭천자를통해체액을채취한후세포수산정및생화학검사를우선적으로의뢰하게됩니다. 결핵성심낭삼출은전형적으로삼출액이며, 단백질이높고백혈구수가상승되어있으며림프구와단구의비중이높습니다. 일반적으로, 심낭삼출이삼출액인지누출액인지구분하기위해서 흉수액에서감별진단할때이용되는 Light 기준을적용하게되는데 [1] 심낭삼출에서 Light 기준을적용하면삼출액과누출액을구분할수있는예민도는 98% 이고특이도는 72% 로알려져있습니다 [1]. 삼출액으로판단이되면종양, 사르코이드증, 박테리아, 바이러스및결핵균에의한감염, 비감염염증질환등을감별하여삼출액이발생한원인을확인하게됩니다. 결핵유병률이높은지역에서결핵심장막염의진단기준은다음과같습니다 [12]. 심낭삼출액에서항산염색이양성이거나결핵균이배양될때, 혹은심낭의조직검사에서결핵균이나치즈육아종 (caseating granuloma) 이관찰될때입니다. 또한체내다른부위에결핵에의한감염이있고이와동시에환자가심낭염이있을경우와림프구심낭삼출액에 ADA의수치가높고항결핵약제에반응이있으면결핵심장막염의가능성이있다고판단할수있습니다. 강은숙교수 : 결핵심장막염은치료하지않을경우사망률이높은질환으로알고있습니다. 결핵심장막염의확진방법중, 심낭삼출액의항산염색법의민감도는 0-42% [11, 13] 로상당히낮은편이며, 또한심낭삼출액의결핵균배양검사의민감도도 53% 정도이고 [14] 더불어결핵균이배양되기까지 6주에서 8주의시간이소요됩니다. 조직검사의예민도는 10-64% 정도인데 [15], 심낭생검이수술로시행되는침습적인방법이므로결핵유병률이높은지역에서는결핵심장막염이의심되는경우, 진단을위한심낭생검보다경험적인항결핵약제의치료를먼저시행하기도합니다. 결핵균을확인하기위한또다른검사로결핵균핵산증폭검사를시행할수있는데이전의국내연구에서심낭삼출액을대상으로한결핵균핵산증폭검사의예민도는 75% 이고특이도는 83% 임을보고하였습니다 [16]. 이에비하여, T 림프구의면역반응을반영하는효소인 ADA를심낭삼출액에서측정하여 40 IU/L 이상일때결핵성심낭염을진단할수있는예민도는 88% 이며특이도는 83% 로보고되고있습니다 [17]. 이와같이, 결핵심장막염을진단하기위한결핵균검출검사들의예민도가상대적으로낮으므로심낭삼출액에서의 ADA 검사결과가초기결핵에대한치료결정에중요한역할을하게됩니다. 장성아교수 : ADA는아데닌을탈아미노화하여이노신 (inosine) 과암모늄 (ammonium) 으로변화시키는촉매작용을하며, 림프조직에서그활동성이크며 [18], 특히 B 림프구보다 T 림프구의활동성을더잘반영합니다. 따라서결핵심장막염이있을경우, 심낭삼출액에서 T 림프구의세포면역반응이증가되어 ADA의수치가상승하게됩니다. 그러나 ADA는결핵균특이지표가아니므로림프구의활동이증가하는악성림프종등에서도 ADA의수치가상승될수있습니다 [19]. 강은숙교수 : 최근에는결핵심장막염을진단하는데있어결핵균특이인터페론감마분비검사 (Interferon gamma release assay, http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2014.4.2.116 www.labmedonline.org 119
IGRA) 가유용한것으로인식되고있습니다. 진단목적으로사용할수있는결핵균특이인터페론감마분비검사로는결핵균특이 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 방법 (QuantiFERON TB Gold [QFT-G] 및 QuantiFERON-TB Gold in-tube [QFT-GIT], Cellestis, Carnegie, Australia) 과 enzyme-linked immunospot assay (ELISPOT) 방법 (T-SPOT TB [T-SPOT], Oxford Immunotec, Abingdon, UK) 에기반한표준화된키트가있습니다. 최근개발된 QFT- GIT는결핵특이항원인 early secretory antigenic target 6 (ESAT-6), culture filtrate protein 10 (CFP-10) 및일부 TB 7.7항원으로전혈을자극하여림프구가분비한인터페론감마를혈장에서측정하게되며, T-SPOT TB 검사는분리한단핵구세포를 ESAT-6과 CFP-10으로각각자극한후림프구에서분비된인터페론감마를단일세포단계에서면역염색을통해측정합니다. 박경선임상강사 : 그렇다면결핵균특이인터페론감마분비검사가결핵심장막염을진단하는데있어어느정도의유용성을가지고있는지요? 강은숙교수 : 최근메타분석에의하면, 인터페론감마분비검사의비호흡기결핵에대한진단민감도는 QFT-G 또는 QFT-GIT검사가 72% 였으며, T-SPOT TB검사가 90% 였고, 특이도는 QFT-G 또는 QFT-GIT검사가 82% 그리고 T-SPOT TB검사는 68% 로보고되었습니다 [20]. 이전의 Liao 등 [21] 의연구에서, 비록 8명의소수환자를대상으로하였지만결핵심장막염에대한 T-SPOT TB검사의민감도는 100% (2/2), 특이도는 83.3% (5/6) 라고보고하였습니다. 장성아교수 : 결핵균특이인터페론감마분비검사는말초혈액으로검사를시행할때, 투베르쿨린검사처럼잠복결핵과활동결핵을구분하기어려운것으로알고있습니다 [22]. 그이유는잠복결핵에서도말초혈액내다양한수의결핵균특이 T 림프구가존재하여결핵균특이인터페론감마분비검사에서양성으로보일수있으며, 활동결핵이라도말초혈액에는상대적으로소수의결핵균특이 T 림프구가순환하고있기때문입니다. 그러나실제활동결핵이존재하는국소부위에항원특이기억 T 림프구가많이존재하고있으므로 [23, 24], 결핵심장막염이의심되는환자의말초혈액과심낭삼출액에서결핵균특이인터페론감마분비검사를동시에시행한다면보다정확하게국소활동결핵을진단할수있을것으로판단됩니다. 강은숙교수 : 면역세포의침윤정도가다양하고표준화된검사프로토콜이정립되지않은체액과같은검체를대상으로인터페론감마분비검사를할경우에는결핵균특이 T 림프구존재를직접관찰하고단위세포수내에서반정량할수있는 T-SPOT 검사가총인터페론감마를체액의상층액에서측정하는 QFT-G 또는 QFT-GIT 검사에비해유리한것으로생각됩니다. 최근결핵심장막염을 T- SPOT검사로진단하였던몇몇보고들을살펴보면말초혈액과심낭삼출액에서 T-SPOT 검사가동시에양성결과를보였으며, 오히려 심낭삼출액에서항원자극에대응하여형성된반점인 spot forming unit (SFU) 이더많이관찰되었음을보고하였습니다 [25-27]. 이는검사에사용된단위인 ISL (no. of IFN-γ secreting lymphocytes/10 6 lymphocyte) 을이용하는경우, 10 6 림프구당얼마만큼의인터페론감마분비림프구수가있는지추정할수있으므로이러한결과로부터말초혈액과심낭삼출액에서결핵균특이인터페론감마림프구의비율이어느정도되는지추정할수있습니다. 단지아직까지비호흡기활동결핵을체액을대상으로진단하는데유용한판정기준은정립되어있지않은상황이며, 또한현재까지비호흡기결핵중에서결핵심장막염만을대상으로인터페론감마분비검사에대한진단정확도를분석한연구도부족하므로보다많은표본수를가지고추후에연구가진행되어야할것으로판단됩니다. 증례중요점 1) 결핵심장막염은비특이적인임상증상을보이는경우가많으므로진단이어렵다. 국내의결핵유병률이중등도임을고려하여영상의학적검사에서심낭삼출이나심낭염이의심되면결핵심장막염을감별진단해야한다. 2) 심낭삼출액에서의항산염색이나결핵균배양및결핵균핵산증폭검사의결핵심장막염에대한예민도가낮다. 3) 따라서림프구심낭삼출액에서 ADA의수치가높을경우결핵심장막염을의심해볼수있으며, 말초혈액과심낭삼출액에서결핵균특이인터페론감마분비검사를함께실시하는것이결핵심장막염진단에도움을줄수있다. 요약 저자들은결핵심장막염의신속한진단을위해말초혈액과심낭삼출액에서결핵균특이인터페론감마분비검사를실시하였던증례를보고하는바이다. 환자의심낭삼출액에서실시한항산염색, 결핵균배양및결핵균핵산증폭검사에서모두음성이었지만, 심낭삼출의 ADA 결과와심낭삼출과말초혈액에서실시한인터페론감마분비검사결과에의해결핵심장막염으로진단하였다. 환자는항결핵제및스테로이드로치료를받은후임상증상이호전되었으며, 추적관찰에서심낭삼출이발견되지않았다. REFERENCES 1. Burgess LJ, Reuter H, Taljaard JJ, Doubell AF. Role of biochemical tests in the diagnosis of large pericardial effusions. Chest 2002;121:495-9. 2. Ortbals DW and Avioli LV. Tuberculous pericarditis. Arch Intern Med 120 www.labmedonline.org http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2014.4.2.116
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