골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 대한골대사학회지침서편찬위원회

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 대한골대사학회지침서편찬위원회

골다공증진료지침 2018 머리말 Physician s Guide for Osteoporosis 평균수명이길어지면서연령의증가와관련이있는골다공증및관련골절의발생위험이증가하고있습니다. 대한골대사학회에서는개인적, 사회적, 경제적으로문제가증가하고있는골다공증의진단, 예방, 치료를위해정기적으로골다공증지침서를발간하고있습니다. 골대사학분야의지속적인연구와발전으로변화하는새로운내용의지침서발간을위하여내과, 산부인과, 정형외과, 재활의학과, 영양학등골다공증분야의전문가들이참여하였습니다. 골다공증진료지침 2018 에서는역학과치료약제등최근바뀐내용을수정, 보완하였으며, 약제와관련하여발생하는골다공증, 임상에서쉽게접근하여이용할수있도록골절위험도평가와최근이슈가되고있는근감소증에대한내용을새롭게추가하였고, 중복되는부분은통합하여진료현장에서간편히이용할수있도록하였습니다. 골다공증진료에도움이되도록지침서를발간하지만부족한면이있으리라생각합니다. 지침서를이용하시는선생님들께서의견주시면발전하는지침서가될수있도록하겠습니다. 다음개정판이발간되기전이라도수정혹은추가되는부분이있으면학회홈페이지를통해공지하여선생님들의진료에도움이되도록하겠습니다. 골다공증진료지침 2018 발간을위해집필해주신여러선생님들과원고를검토해주신김덕윤, 백기현, 안지현, 하용찬선생님께감사의뜻을전합니다. 감사합니다. 2018 년 5월대한골대사학회지침서편찬위원회위원장윤현구이사장변동원회장류현모

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 집필진 강무일 가톨릭의대 고정민 울산의대 공현식 서울의대 김경민 서울의대 김덕윤 경희의대 김동환 경희의대 김범준 울산의대 김상완 서울의대 김세화 가톨릭관동의대 김탁 고려의대 김태희 순천향의대 김하영 원광의대 문성환 연세의대 민용기 성균관의대 박용순 한양대학교 박형무 그레이스병원 백기현 가톨릭의대 백승훈 경북의대 변동원 순천향의대 신정호 고려의대 신찬수 서울의대 안지현 ( 재 ) 한국의학연구소 양규현 연세의대 오기원 성균관의대 유정준 서울의대 윤현구 단국의대 이동연 서울의대 이승훈 울산의대 이유미 연세의대 이재협 서울의대 임승재 성균관의대 임용택 가톨릭의대 장재석 울산의대 전윤경 부산의대 정동진 전남의대 정호연 경희의대 하용찬 중앙의대 한기옥 전 ) 관동의대 홍성빈 인하의대

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 약어 25(OH)D 4-HNE ALM AWGS BIA BMD BMI BMP BMU BRONJ BRU BSALP CASH CBC CE COX CRP CSF CTX DMP1 DNA DPD DXA ECTS EDTA EPT ESR ET EWGSOP FAO FDA FGF23 FNIH 25-hydroxyvitamin D 4-hydroxynonenal appendicular lean mass Asian Working Group on Sarcopenia bioelectrical impedance analysis bone mineral density body mass index bone morphogenetic protein basic multicellular unit bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw bone remodeling unit bone-specific alkaline phosphatase cruciform anterior spinal hyperextension complete blood count conjugated estrogen cyclooxygenase C-reactive protein colony-stimulating factor C-telopeptide of type I collagen dentin matrix acidic phosphoprotein 1 deoxyribonucleic acid deoxypyridinoline dual energy X-ray absorptiometry European Calcified Tissue Society ethylenediaminetetraacetic acid estrogen-progestogen therapy erythrocyte sedimentation rate estrogen therapy European Working Group on Sarcopenia in Older People Food and Agriculture Organization Food and Drug Administration fibroblast growth factor 23 Foundation for the National Institutes of Health

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 약어 FOXO FRAX FSH GC GIOP GnRH GSK3 GWAS HDL HIF1α HR IGF-1 IL-1β IOF ISCD IWGS LDL LEF LH Lp(a) LRP LSC LSO MEPE MHT MPA MRONJ NF-κB NIH NO NOF NTX OC Forkhead box class O fracture risk assessment tool follicle-stimulating hormone glucocorticoid glucocorticoid-induced osteoporosis gonadotropin-releasing hormone glycogen synthase kinase 3 Genome-Wide Association Study high-density lipoprotein hypoxia-inducible factor 1 high resolution insulin-like growth factor 1 interleukin-1β International Osteoporosis Foundation International Society for Clinical Densitometry International Working Group on Sarcopenia low-density lipoprotein lymphoid enhancer factor luteinizing hormone lipoprotein(a) low-density lipoprotein receptor-related protein least significant change lumbar sacral orthosis matrix extracellular phosphoglycoprotein menopausal hormone therapy medroxyprogesterone acetate medication-related osteonecrosis of the jaw nuclear factor-κb National Institutes of Health nitric oxide National Osteoporosis Foundation N-telopeptide of type I collagen osteocalcin

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 약어 OPG PHEX PICP PINP PPAR PPI pqct PTH PYD QCT QUS RA RANK RANKL RNA ROI ROS RUNX SERM SGLT SPPB SSRI STEAR TBS TCF TLSO TNF TRAP TSEC TSH TSO VFA WHO WKO osteoprotegerin phosphate regulating gene with homology to endopeptidases carboxyterminal propeptide of type I procollagen aminoterminal propeptide of type I procollagen peroxisome proliferator-activated receptor proton pump inhibitor peripheral quantitative computed tomography parathyroid hormone pyridinoline quantitative computed tomography quantitative ultrasound radiographic absorptiometry receptor activator of nuclear factor-κb receptor activator of nuclear factor-κb ligand ribonucleic acid region of interest reactive oxygen species Runt-related transcription factor selective estrogen receptor modulator sodium-glucose co-transporter short physical performance battery selective serotonin reuptake inhibitor selective tissue estrogenic activity regulator trabecular bone score T-cell factor thoracic-lumbar-sacral orthosis tumor necrosis factor tartrate-resistant acid phosphatase tissue selective estrogen complex thyroid stimulationg hormone thoracic suspension orthosis vertebral fracture assessment World Health Organization weighted kypho-orthosis

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 CONTENTS 제1장제2장제3장제4장제5장제6장제7장제8장제9장제10장제11장제12장제13장제14장 골다공증의정의및역학골다공증의병인이차성골다공증약제관련골다공증무월경과뼈건강남성골다공증골밀도측정생화학적골표지자골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가영양및식사관리칼슘과비타민 D 골다공증의예방운동과재활골다공증치료제의종류및사용지침여성호르몬치료 12 16 24 29 33 37 43 51 56 65 71 80 86 91

골다공증진료지침 2018 Physician s Guide for Osteoporosis 2018 CONTENTS 제15장제16장제17장제18장제19장제20장제21장제22장제23장제24장제25장제26장제27장제28장 선택적에스트로겐수용체조절제경구용비스포스포네이트주사용비스포스포네이트약제관련턱뼈괴사비전형대퇴골절약물휴지기부갑상선호르몬병합요법과순차치료 RANKL 억제제골다공증골절의예방, 치료, 골절후관리척추골절비척추골절근감소증국내보험지침 99 107 114 119 124 130 134 140 149 154 159 163 169 174

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 1 장 골다공증의정의및역학 1. 정의 세계보건기구 (WHO) 는골다공증을 골량의감소와미세구조의이상을특징으로하는전신적인골격계질환으로서결과적으로뼈가약해져서부러지기쉬운상태가되는질환 으로정의하였고, 미국국립보건원 (NIH) 에서는이를축약하여 골강도의약화로골절의위험성이증가하는골격계질환 으로규정하였다. 골강도는골량 (quantity) 과골질 (quality) 에의해결정된다. 골량은주로골밀도 (BMD) 로표현되고골질은구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상축적등으로구성된다. 현재는골밀도를측정해골다공증을진단하고있다. 골절발생의위험감소를위해골밀도의상승뿐만아니라골질의개선을통한전반적인골강화가중요하다. 2. 역학 50세이상여성골다공증환자의과반수와 70세이상골다공증환자의대부분에서활동적인삶이제약된다. 골다공증대퇴골절후약 50% 의환자는골절전의기동능력과독립성을회복할수없고, 25% 의환자는오랜기간요양기관이나집에서보호가필요하며, 1년내사망률도평균 20% 나된다. 여성이대퇴골절로인해사망할위험은 2.8% 로유방암으로인한사망률과같으며이는자궁내막암의사망률 0.7% 보다 4배나높다. 12 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 1 장 골다공증의정의및역학 2008~2009 년국민건강영양조사에따르면 50세이상성인의골다공증유병률은남성 7.5%, 여성 35.5% 로여성이남성에비해 4배이상높았고, 인지율 (26.2%) 과치료율 (12.8%) 이다른만성질환의관리지표에비해낮은수준이었다. 국민건강보험공단의건강보험심사청구자료에서골다공증으로의료이용이있었던 50세이상환자의수는 2008 년 140 만명에서 2012 년 196 만명으로매해평균 7.4% 씩증가하였으며, 70대에서골다공증과관련한의료이용률이가장높았고점차감소하는경향을보였다 ( 그림 1-1). 2010 년에발표된국내지역코호트기반연구결과에따르면 50세이상성인의요추골다공증유병률은여성 24%, 남성 12.9% 였다. 2015 년지역사회연구에서정량적초음파측정법을시행한결과 50세이상대상인구 595 명중 393 명 (66.1%)( 남성 42.7%, 여성 74.4%) 에서골다공증으로진단되었다. 전체적인골다공증유병률은증가하는경향을보이고있으나골다공증관리율은아직미흡하다. 제 1 장 그림 1-1. 2012 년 50 세이상골다공증환자의연령 - 성별에따른의료이용률. 13

골다공증진료지침 2018 건강보험심사청구자료를분석한결과 50세이상성인의골다공증골절발생은 2008 년 14만건, 2009 년 15만건, 2010 년 19만건, 2011 년 19만건, 2012 년 21만건으로연평균 15.2% 발생이증가하였으며, 2010 년 23.7% 로최대로증가한이후 2012 년 10.4% 로증가폭이약간둔화되는경향을보였다. 골다공증골절의발생률 (2012 년, 인구 1만명당 ) 이높은부위는척추 (64.2 명 ), 손목 (47.7 명 ), 대퇴골 (17.4 명 ), 상완골 (8.1 명 ) 순이었다. 50세여성이일생동안골다공증골절을최소한번이상경험할확률 ( 전생애위험도, lifetime risk) 은 9.1% 로남성의 5.6% 보다약 1.6 배높게나타났다. 특히사망률이높은대퇴골절의전생애위험도는 50세여성 3.5%, 남성 2.1% 였으며, 대퇴골절발생후 1년내사망률은여성 14.9%, 남성 21.3% 로남성의사망률이 1.4 배높게나타났다. 한편 70% 이상무증상으로알려진척추골절의 50세이상성인의유병률은안성코호트조사에따르면남성 12.1%, 여성 16.5% 로나타났다. 국민건강보험공단자료에의하면골다공증환자의총건강보험진료비도 2008 년에 3,976 백만불에서 2011 년 5,126 백만불로연간 9.2% 증가하였으며전체의료비용의약 1/6 에해당하고이로인한사회경제적부담도지속적으로증가할것임을알수있다. 3. 골감소증 골다공증뿐만아니라 -2.5 < T-값 < -1으로정의하는골감소증에서도골절이많이발생했다는연구결과와골절위험도가정상인대비약 1.73 배높은점을감안할때골감소증또한적극적인치료의필요성이대두되고있다. 폐경여성을대상으로한 NORA (National Osteoporosis Risk Assessment) 연구에서 1년간의골절위험을관찰한결과골다공증과골감소증인사람의골절위험은정상골밀도인사람대비각각 2.74 배, 1.73 배높았다. 특히골다공증골절환자중에서폐경여성이차지하는비율은 14 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 1 장 골다공증의정의및역학 77% 로여성의골다공증예방, 즉골감소증환자의치료에적극적인자세가필요하다. 제 1 장 4. 결론 빠른속도로초고령화사회에진입하고있는국내현실상골다공증유병률이빠르게증가하고있으며, 골다공증골절의치료비용도가파르게증가하고있다. 따라서, 국가전체적인역학조사를토대로장기적인예방대책을마련해야비용효과적측면에서유리할뿐만아니라국민의수명연장과삶의질향상에도크게기여할것이다. 참고문헌 1. 질병관리본부. 국민건강영양조사 2007, 2008, 2009 2. Ha YC, et al. Calcif Tissue Int 2017;101:623-30 3. Lim S, et al. J Bone Miner Metab 2008;26:400-5 4. National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 1998;S1-88 5. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285:785-95 6. Shin CS, et al. Bone 2010;47:378-87 7. WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Seri 1994;843:1-129 8. Yu TY, et al. J Korean Med Sci 2018;33:e20 15

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 2 장 골다공증의병인 1. 골의형성과재형성 20대중반에서 30대초반의청장년시기에최대골량이형성되고, 이후골소실이지속된다. 최대골량이형성되기전은골형성이골흡수를능가하는골모델링 (bone modeling) 시기로, 특히사춘기전후에골량증가가가장왕성하다. 30~50 세까지는대체로골량이유지되며소량의감소만관찰되는데, 이는낡은뼈를제거하는골흡수와새로운뼈를만드는골형성이평형을이루기때문이다. 여성의경우급격한폐경후골소실이관찰된다 ( 그림 2-1). 그림 2-1. 최대골량의형성과연령에따른골소실. 골흡수와골형성이순차적으로발생하여골항상성을유지하려는현상을골재형성 (bone remodeling) 이라한다. 골재형성은약 3~4 주에걸친파 16 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 2 장 골다공증의병인 골세포의골흡수로시작되어수개월진행되는조골세포의골형성으로마무리되는일련의커플링과정이다. 골재형성이진행되는부위를골재형성단위 (BRU) 또는다세포단위 (BMU) 라명명하며, 성인의경우약백만군데의골재형성단위가동시다발적으로존재한다 ( 그림 2-2). 제 2 장 1, 2 활성화기 3 골흡수기 4 전환기 5 골형성기 6 휴지기 그림 2-2. 골재형성단위에서골재형성과정. 2. 골재형성의조절기전 성숙한파골세포는 3~20 개의핵을가진다핵세포로서조혈모세포로부터기원한다. 활성화된파골세포는세포구조가편향배치되어주름경계 (ruffled border) 를형성하고골표면에밀착접촉하여강력한골용해물을분비한다. 파골세포특이적으로생성, 분비되는골단백용해효소인 cathepsin K에대한억제제가신약으로개발이시도되기도하였다. 파골세포의분화, 활성화, 사멸의과정은비교적상세히밝혀져있다. 조골세포또는활성화된면역세포에서생성, 분비되는시토카인인 RANKL 는파골세포와파골전구세포에위치한수용체 (RANK) 와결합하여파골세포의분화와활성을촉진하는결정적인역할을한다. 특이하게 RANKL 에대한생체길 17

골다공증진료지침 2018 항제인 OPG 가존재하며, 이와유사한합성길항제를이용한골흡수억제제개발이진행되고있고 RANKL 에대한항체인 denosumab 이골흡수억제제로개발되었다 ( 그림 2-3). 그림 2-3. 파골세포의활성화 : RANK/RANKL/OPG system. 조골세포는중간엽간세포 (mesenchymal stem cell) 에서분화되며, 활성화된파골세포에의하여골흡수가시작된골재형성부위에수많은활동성조골세포가모여골기질을생성한다. 점차골기질에무기질이침착되면서골형성이마무리되는데, 이후조골세포의약 70% 이상은세포자멸사하고일부는골세포와골표면세포로분화되어장기간생존한다. 조골세포의증식, 분화, 세포사멸에대한연구는파골세포만큼잘알려져있지않다. 조골세포로분화를유도하는국소신호전달체계인 BMP, Wnt, RUNX-2, osterix 등과전신조절인자인성호르몬, 칼슘친화성호르몬 (calciotropic hormone), 교감신경계, 성장호르몬 /IGF-1 등이연구되고있다. 골세포는뼛속깊이매몰되어있는비활동성휴지기세포로간주해왔다. 그러나, SOST 유전자를통해발현되는 sclerostin 이발견됨에따라골세포가내압감지자 (mechanosensor) 로서골재형성조절에중추적인역할을한다는것이밝혀지고있다. 골세포에서대부분발현되는 sclerostin 을억제하면 Wnt 전달경로에의한골형성이유도되며, 골형성촉진제인부갑상 18 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 2 장 골다공증의병인 선호르몬을간헐적으로투여하면 sclerostin 이억제된다 ( 그림 2-4). 이외에도골세포는성숙단계에따라 PHEX, MEPE, DMP1, FGF23 등의물질을생성하여칼슘, 인의대사를조절하고골기질의형성에관여한다. 골재형성은파골세포, 조골세포, 골세포의직접접촉또는전달물질을통한상호소통으로균형을이룬다. 또한 T림프구, B림프구등면역세포, 교감신경계, 지방세포, 조혈모세포, 혈관내피세포등도골재형성의조절에영향을미치는것으로연구되고있다. 제 2 장 그림 2-4. 골형성을조절하는 Wnt 전달경로와 sclerostin 의역할. 3. 성호르몬의중추적역할 골대사에미치는여성호르몬의중추적역할은폐경또는난소절제후유발되는급격한골소실이에스트로겐투여로예방된다는사실을통해오래전부터입증되어왔다. 에스트로겐은여성뿐만아니라남성에서도가장중요한골대사조절호르몬이다. 에스트로겐수용체또는안드로겐을에스트로겐 19

골다공증진료지침 2018 으로전환하는아로마타제 (aromatase) 의선천성결핍이있는남성골다공증의증례와다수의역학연구가남성의골형성, 유지에에스트로겐의결정적인역할을증명한다. 에스트로겐결핍은파골세포의수와생존기간을늘리고골재형성단위의수와깊이를증가시키는반면조골세포의경우수는증가하지만조기사멸되어결과적으로골형성이골흡수에미치지못하기때문으로밝혀졌다. 에스트로겐수용체를파골세포특이적으로제거하면세포자멸사가감소하고골소실이증가한다는실험이발표되면서에스트로겐의파골세포에대한직접작용이입증되었다. 면역세포와시토카인을매개한에스트로겐의역할에대한수많은연구가있었으며, 최근에스트로겐결핍에의한조골세포의 NF-κB 증가, 에스트로겐의산화스트레스억제작용등이발표되고있으나조골세포와골형성에미치는에스트로겐의작용기전은아직불확실하다. 에스트로겐은골내막골성장 (endosteal bone apposition) 을촉진한다. 반면남성에서안드로겐은골피질골팽창 (periosteal bone expansion) 을촉진하여반경이큰뼈를만드는데, 이과정에서안드로겐수용체뿐만아니라에스트로겐수용체알파도관여하는것으로연구되고있다. 4. 노화와골다공증 노화가진행되면소주골 (trabecular bone) 과피질골 (cortical bone) 의기하학적구조가변형된다. 소주골은두께와숫자가감소하여사이공간이넓어지고골량이감소한다. 피질골은골내막흡수가증가하고, 보상반응으로골피질형성이증가하여내경은커지지만피질골의두께는감소한다. 장기추적역학연구를통해연령에따른골소실은최대골량형성직후인 20대부터이미시작되는것으로보고있다. 노화로인해골세포의세포자멸사가증가하여골세포의수가급감하고골세포가위치하던소와 (lacuna) 의무기질침착으로인한미세골경화현상이보 20 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 2 장 골다공증의병인 고되었다. 따라서, 뼈에가해지는스트레스나손상에대한내압감지능이떨어지면서원활한골재형성이안되고미세균열과미세골절을일으켜골량뿐만아니라뼈의질이감소한다. 노화에따라 TNF-α, IL-1β, 유도형 NO 생성효소등전염증성표지자와활성산소종, 산화지방등산화스트레스를반증하는표지자의증가가관찰된다. 전염증성표지자는면역세포와연계하여파골세포를자극하며, 이러한골소실기전은골면역학영역에서활발히연구되고있다. 산화스트레스는조골세포에서 Wnt 전달을방해하고 β-catenin 을 TCF 가아닌 FOXO 전사인자에결합작용시켜조골세포형성을억제하고조골세포, 골세포의생존기간을감소시키며파골세포의분화, 활성, 생존기간은증가시켜뼈의노화를유발한다. 체내글루코코르티코이드는노화에따른음성되먹이기기능저하와생성, 활성화의증가로인하여혈중농도가상승하며, 이는혈관내막의산화스트레스를높이고혈관수축을유발하여뼈의수분함량을감소시키며골형성을억제한다 ( 그림 2-5). 제 2 장 그림 2-5. 노화에의한골다공증의기전. 21

골다공증진료지침 2018 5. 유전 - 환경적영향 골다공증발생의중요한 2가지위험인자는성장기의낮은최대골량형성과빠른골소실이다. 최대골량형성은유전적요인과환경적요인에의해결정되지만유전적영향이약 50~90% 로더크다. 모친의골밀도가낮은경우딸도골밀도가낮을확률이높으며이란성보다일란성쌍생아에서성장후골밀도가서로유사한것으로보고되었다. 유전적영향은최대골량의형성기뿐만아니라이후에도지속된다. 어떠한유전자의차이가골다공증발생에관여하는지는확실치않으나골다공증은다수의유전적변이의상호작용에따른 다유전자질환 이다. 최근유전체전체를탐색하는 GWAS (Genome-Wide Association Study) 를이용하여다수의유전자조합을찾아내고자노력하고있다. 17개의 GWAS 를취합한대규모메타분석인 GEFOS2 연구에서골밀도, 골다공증골절과연관된다수의유전자좌를밝혔다. 대부분이 RANK-RANKL-OPG, 중간엽줄기세포분화, Wnt 전달경로에관계된유전자들이었으며, 일부는기능이알려지지않은부위도발견되어새로운연구들이기대된다. 단일유전자골질환가족구성원간의연관분석법을활용하여새로운유전자들이발굴되고있다. LRP5 유전자, SOST 유전자의발견이성공적인예로서이지식을토대로신약들이개발되고있다. 후성적 (epigenetic) 연구는환경적요인이유전자에영향을주는기전을설명한다. SOST 유전자의 DNA 메틸화가골세포분화를조절한다는연구와골형성을조절하는마이크로 RNA 에대한연구들이발표되고있다. 환경적요인은칼슘, 비타민 D, 단백질등영양성분, 신체활동량, 질병이나약제사용등수많은요인이알려져있다. 흡연은골다공증골절의명백한위험인자로연구되고있으며에스트로겐대사를촉진하여조기폐경과에스트로겐효과감소의원인이된다. 흡연으로생성되는발암물질이조골세포와파골세포에영향을미칠수있다는연구가보고되고있다. 하루 30 g 이상의알코올섭취가파골세포의생성을촉진하고조골세포의증식, 분화 22 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 2 장 골다공증의병인 를억제한다고보고되었으며, 만성적인음주는테스토스테론, 에스트로겐등성호르몬감소와근육량감소를유발하는등알코올은다양한기전으로골량감소를유발할수있다. 제 2 장 참고문헌 1. Almeida M, et al. Physiol Rev 2017;97:135-87 2. Bonewald LF. Endocrinol Metab Clin North Am 2017;46:1-18 3. Boyce BF, et al. Endocrinol Metab (Seoul) 2015;30:35-44 4. Delgado-Calle J, et al. Bone 2017;96:29-37 5. Estrada K, et al. Nat Genet 2012;44:491-501 6. Farr JN, et al. Nat Rev Endocrinol 2015;11:513-21 7. Husain A, et al. Curr Osteoporos Rep 2017;15:450-8 8. Karsenty G, et al. Nature 2012;481:314-20 9. Okamoto K, et al. Physiol Rev 2017;97:1295-349 10. Rivadeneira F, et al. Trends Endocrinol Metab 2016;27:262-81 23

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 3 장 이차성골다공증 1. 정의 기저질환이나약물에의해뼈의미세구조가변하고골량이감소하여골절위험도가증가한것을말한다. 2. 빈도 이차성골다공증은골다공증환자의 11~63% 에서새롭게진단되며골다공증골절의약 20% 를차지한다. 남성골다공증의 50~80% 를차지하며, 여성의폐경후골다공증의 44% 에서새롭게진단된다. 원인에대한정확한치료는골절위험도를감소시키고불필요한약제사용을피할수있다. 3. 원인 이차성골다공증의원인으로내분비질환, 위장관질환, 골수질환, 결체조직질환, 약물등이있다 ( 표 3-1). 남성에서가장흔한원인은성선기능저하증, 글루코코르티코이드투여등이다. 24 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 3 장 이차성골다공증 표 3-1. 이차성골다공증의원인. 내분비대사질환영양, 위장관질환약물결체조직질환기타 당뇨병위절제술또는말단비대증우회술성장호르몬결핍증신경성식욕부진증부갑상선기능항진증칼슘결핍쿠싱증후군만성간질환갑상선중독증흡수장애증후군성선기능저하증염증성장질환저인산증비타민 D 결핍포르피린증알코올중독임신고프로락틴혈증 항경련제강직척추염아로마타제억제제류마티스관절염항암제전신홍반루푸스면역억제제골형성부전증갑상선호르몬과다호모시스틴뇨증 Thiazolidinedione 엘러스 -단로스증후군글루코코르티코이드 성선자극호르몬분비호르몬작용제 헤파린리튬 PPI SSRI 후천성면역결핍증용혈빈혈만성폐쇄성폐질환전이암다발골수종고칼슘뇨증부동장기이식파킨슨병뇌성마비 제 3 장 1) 갑상선중독증갑상선중독증에서골흡수와골형성이모두증가하지만전체적으로골소실이발생하여요추골과대퇴골의골밀도가감소하며골다공증골절의주요위험인자이다. 불현성갑상선중독증에서도골절위험도가증가한다. 폐경여성에서갑상선암수술후억제용량의갑상선호르몬치료시갑상선암재발의위험을고려하여최소한의용량을선택하는것이바람직하며필요에따라비스포스포네이트치료를병행할수있다. 2) 당뇨병제1형당뇨병환자에서낮은인슐린과 IGF-1 의감소로조골세포기능이감소하여골밀도가감소하고골절위험이증가한다. 제2형당뇨병에서는골밀도가비슷하거나높아도골절위험도가증가하는데콜라겐의당화증가, 시토카인, 골교체감소등이원인으로생각된다. 당뇨병유병기간, 인슐린사용여부, 혈당조절정도, 만성합병증의동반여부가관련된것으로알려져 25

골다공증진료지침 2018 있다. 따라서, 당뇨병을동반한폐경여성에서당뇨병치료제선택시골절위험이높은치아졸리딘디온, SGLT2 억제제등은주의가필요하다. 3) 부갑상선기능항진증피질골이풍부한전와부와대퇴골에서골밀도감소가관찰되며부갑상선절제술후골밀도가증가한다. 4) 기타비타민D 결핍은이차성골다공증의흔한원인으로비타민D 농도가낮으면칼슘흡수가감소하고부갑상선호르몬이증가하여골소실이증가한다. 쿠싱증후군에서글루코코르티코이드증가에의해골절위험이증가한다. 염증성장질환에서는흡수장애와글루코코르티코이드투여등으로골소실이증가한다. 4. 진단 모든연령의환자에서이차성골다공증의가능성에대해고려해야하며다음의상황에서반드시추가적으로이차성골다공증에대한검사를시행한다. 연령에비해골소실이빠르거나적절한치료에도불구하고반응이없는경우 폐경전여성과 50세미만남성에서비외상성골절이있거나 DXA의 Z-값이연령기대치이하인경우 검사결과가비정상인경우 1) 이차성골다공증에필요한검사 일반혈액검사 (CBC) 간기능검사, 총칼슘, 인, 총단백질, 알부민, 알칼리인산분해효소, 크레아티닌, 전해질 26 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 3 장 이차성골다공증 갑상선기능검사 (TSH, 유리 T4) 24시간소변칼슘, 나트륨, 크레아티닌청소율 혈청 25(OH)D 농도 2) 추가로필요한검사 황체형성호르몬 (LH), 난포자극호르몬 (FSH), 테스토스테론 ( 남성 ), 에스트로겐 ( 여성 ) 부갑상선호르몬 (PTH): 혈청칼슘농도이상, 크레아티닌청소율이낮은경우 24시간소변유리코티솔또는야간덱사메타손 (1 mg) 억제검사 : 쿠싱증후군의심시 혈청및소변단백전기영동검사 : 빈혈또는적혈구침강속도 (ESR) 증가시 유즙분비호르몬 ( 프로락틴 ) 골생검 제 3 장 5. 치료 우선적절한칼슘과비타민 D 섭취, 금연, 절주, 운동등생활습관개선, 원인질환치료, 원인약물중단또는변경이필요하다. 적극적인치료가필요한경우비스포스포네이트, teriparatide 등골다공증치료제를투여한다. 6. 결론 이차성골다공증은폐경전여성과 50세미만남성에서흔히발생할수있다. 또한일차성골다공증환자에서도이차성골다공증이동반될수있으며원인이매우다양하므로원인질환과골다공증에대한적절한치료를병행해야한다. 27

제 3 장 이차성골다공증 참고문헌 1. Camacho PM, et al. Endocr Pract 2016;22:1111-8 2. Emkey GR, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014;28:911-35 3. Mirza F, et al. Eur J Endocrinol 2015;173:R131-51 4. Siris ES, et al. Osteoporos Int 2014;25:1439-43 28 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 4 장 약제관련골다공증 제 4 장 1. 정의 이차성골다공증가운데약물에노출되어초래되는골다공증을말한다. 2. 빈도 글루코코르티코이드에의한경우가가장흔하며, 장기간글루코코르티코이드를투여하는환자의 37% 이상에서무증상척추골절이있는것으로보고되고있다. 3. 약물 글루코코르티코이드 (glucocorticoid, GC) 항경련제 (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital 등 ), 항응고제 ( 헤파린, 와파린등 ), 갑상선호르몬제과다, 성선자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonist), depot-medroxyprogesterone acetate, 항암제, 면역억제제 (cyclosporine 등 ), 항우울제 (SSRI 등 ), 알루미늄함유제산제, 아로마타제억제제, 항결핵제, thiazolidinedione, 양성자펌프억제제 (PPI), 항레트로바이러스제제 29

골다공증진료지침 2018 1) 글루코코르티코이드글루코코르티코이드는골다공증을유발하는가장흔한약물로조골세포의증식, 분화, 기능억제와수명감소에따른골형성을감소시키고, 파골세포의활동성증가에의한골흡수증가를일으킨다. 또한장에서칼슘흡수감소, 칼슘배설증가, 성호르몬합성감소등여러기전을통해골밀도를감소시키고골절위험을증가시킨다. 초기에는소주골소실이현저하고결국피질골도소실된다. 하루 2.5~7.5 mg의소량의 prednisone 도 3~6 개월이상투여시골절의발생위험이증가하며, 장기간글루코코르티코이드를투여한환자의 30~50% 이상에서골밀도가감소하고골절이발생할수있다. 총사용량이많을수록골밀도감소가더심하며흡입용글루코코르티코이드도골밀도를감소시킬수있다. 투여시작초기부터급격한골소실을일 표 4-1. 글루코코르티코이드유발골다공증의치료가이드라인. American College of Rheumatology (2017) IOF-ECTS (2012) NOF (2014) 약물치료를요하는 GC 용량과기간 ( 여기서 GC 용량은 prednisone 기준임 ) 40 세이하고위험 : 취약골절중간위험 : ( 요추또는대퇴골 Z- 값 < -3.0 또는 10%/ 년이상골소실 ) 그리고 (GC 7.5 mg/d + 6 개월이상 ) 40 세이상고위험 : 취약골절, T- 값 -2.5, FRAX 10 년주요골절위험 20%, FRAX 10 년대퇴골절위험도 3% 폐경전여성과 50 세이하남성 : 취약골절 폐경여성과 50 세이상남성 + 3 개월이상 GC 사용 : 골절병력또는 70 세이상또는 GC 7.5 mg/d 폐경여성과 50 세이상남성 7.5 mg/d + 3 개월이상 약물치료를요하는 BMD 와 FRAX 적용 FRAX 에근거하여저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로분류 T- 값 -1.5 또는 FRAX 에근거한위험도가치료개입수준이상시 T- 값 -2.5 또는 FRAX 에근거한위험도가치료개입수준이상시 척추골절이있는경우골다공증치료 예예예 칼슘보충 1,000~1,200 mg/d 1,200~1,500 mg/d 1,200 mg/d 비타민 D 보충 600~800 IU/d 800~1,000 IU/d 800~1,000 IU/d 골다공증치료제 비스포스포네이트, teriparatide, denosumab 비스포스포네이트, teriparatide 비스포스포네이트, teriparatide 30 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 4 장 약제관련골다공증 으키고골절위험이증가하므로장기간글루코코르티코이드투여를계획하는모든환자에서초기부터골절위험을평가하는것이필요하다. 글루코코르티코이드유발골다공증 (glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP) 의치료로조기에예방요법을시행하는것이중요하여여러유관학회에서권고안을제시하고있다 ( 표 4-1). 2) 기타항경련제는비타민D 활성감소에의한칼슘흡수감소와낙상위험증가로골절위험을증가시키고 SSRI 등항우울제도골밀도감소와낙상위험증가로골절위험을증가시킨다. 헤파린은골형성은감소시키고골흡수는증가시키며와파린은비타민K 길항제로작용하여골절위험을증가시킨다. 전립선암과유방암환자에서사용하는성선자극호르몬분비호르몬작용제와유방암환자에서사용하는아로마타제억제제도골절위험을증가시킨다. 당뇨병치료제인 thiazolidinedione 은골형성을감소시켜골절위험을증가시킨다. 갑상선호르몬이과다하면골교체율이빨라지고골재형성기간이단축되어골소실이발생한다. PPI는칼슘흡수를감소시켜골절위험을증가시킬것으로추정되지만골절위험증가여부와기전에대해추가연구가필요하다. 제 4 장 4. 진단 이차성골다공증에준해진단한다. 5. 치료 GIOP 의경우하루 2.5 mg 이상의 prednisone 을 3개월이상복용중인경우칼슘 (800~1,000 mg) 과비타민D (800 IU) 를투여해적절한혈중비타민D 농도 (20 ng/ml 이상 ) 를유지하도록권고한다. 고용량칼슘과비타민D 보충은위장장애와신결석의위험이증가할수있으므로적정량을 31

제 4 장 약제관련골다공증 고려하도록한다. 중등도이상의골절위험시경구비스포스포네이트 ( 경구제제가불가능한경우주사제사용가능 ), 부갑상선호르몬제또는 2차약제로 denosumab 사용을고려한다. GIOP 환자에서비스포스포네이트사용에의해비전형대퇴골절과턱뼈괴사등의부작용이증가한다는근거는없다. 하지만 GIOP 환자에서장기간비스포스포네이트사용을계획할때에는득과실을따져야한다. 기타약제에의한경우이차성골다공증혹은 WHO 진단기준에맞추어치료를고려한다. 6. 결론약제관련골다공증의경우칼슘과비타민 D 섭취, 절주, 금연, 운동등생활습관개선과함께가급적약제중단이나변경혹은최저용량을최단기간동안투여해야한다. 참고문헌 1. Buckley L, et al. Arthritis Care Res 2017;69:1095-10 2. Canalis E, et al. Osteoporos Int 2007;18:1319-28 3. Compston J. Nat Rev Rheumatol 2010;6:82-8 4. Favus MJ. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3800-1 5. Hofbauer L, et al. Eur J Endocrinol 2010;162:1009-20 6. Janghorbani M, et al. Am J Epidemiol 2007;166:495-505 7. Kok C, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:769-79 8. Painter SE, et al. Endocr Pract 2006;12:436-45 9. Vestergaard P. Osteoporos Int 2007;18:427-44 32 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 5 장 무월경과뼈건강 제 5 장 1. 정의와분류 무월경은크게일차성 ( 원발성 ) 무월경과이차성 ( 속발성 ) 무월경으로나눌수있으며원인은다양하다 ( 표 5-1, 표 5-2). 표 5-1. 무월경의분류. 일차성무월경 2 차성징의발현없이 13 세까지생리가없는경우또는 2 차성징의발현은있으나 15 세이후에도초경이없는경우 골소실발생 호르몬분비가없는무월경 이차성무월경 원래생리를하던여성에서 6 개월이상생리가없거나평소생리주기의 3 배이상의기간동안생리가없는경우 자궁내막이상발생장기적합병증유발구조적이상동반가능 호르몬분비가있는무월경 표 5-2. 무월경의원인. 원발성 속발성 고성선자극호르몬성선기능저하증 정상성선자극호르몬 저성선자극호르몬성선기능저하증 선천성해부학적이상 체질적지연, 칼만증후군 난소부전 후천성해부학적이상, 고프로락틴혈증, 갑상선기능이상, 쿠싱증후군, 다낭난소증후군, 선천성부신피질증식증, 섭식장애, 스트레스 섭식장애, 스트레스, 심한운동, 뇌하수체종양 33

골다공증진료지침 2018 2. 무월경과뼈의연관성 무월경은원인에따라성선기능저하로성호르몬농도가낮아져발생하는경우와성선기능저하외의원인으로발생하여성호르몬농도는유지되는경우로나눌수있다. 1) 성호르몬의영향성호르몬은골형성과유지에매우중요하며젊은여성에서성호르몬농도가낮으면골형성에문제가발생해낮은최대골량을형성하게된다. 최대골량을형성한이후급속한골소실이유발되므로두경우모두골감소증이나골다공증으로진행될위험이높아진다. 치료성선기능저하증에서일반적으로호르몬치료를권고한다. 2) 성호르몬외의영향 (1) 갑상선기능이상, 쿠싱증후군무월경의원인으로성선기능저하증외에다양한호르몬이상이있다. 이러한호르몬이상은뼈의건강에영향을미치며이차성골다공증의원인이될수있다. 치료기능성시상하부무월경이나갑상선기능이상등은원인질환의교정이우선이며성선기능저하증여성중터너증후군과같이저신장의경우성호르몬치료보다성장호르몬치료를우선고려해야한다. (2) 기능성시상하부무월경섭식장애, 스트레스, 심한운동등은무월경을유발한다. 마약성진통제 34 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 5 장 무월경과뼈건강 (opioid), 렙틴, 부신피질자극호르몬, 갑상선자극호르몬, 성장호르몬등의조절이상을유발해결과적으로시상하부에서성선자극호르몬분비호르몬의박동성분비가억제되어무월경이유발된다. 흔히젊은여성에서최대골량의형성을방해하는경우가많으며여성호르몬치료를시행하더라도골밀도가충분히증가하지않는다. 이는단순히성호르몬저하외에도영양결핍상태이기때문이다. 운동량이많은여성의경우운동이뼈에미치는좋은효과를상쇄할만큼영양결핍상태이므로운동을제한해야하며섭식장애여성은우선식습관을개선해야한다. 치료섭식장애나 6개월이상무월경인젊은여성에서골밀도검사를권고한다. 젊은여성이므로 DXA에서 Z-값을사용하는데미국스포츠의학회에서는운동량이많은여성의경우낮은골밀도의기준으로 Z-값 -2 대신 -1을권고하므로수치에따른치료시고민이필요하다. 제 5 장 3. 주의사항 무월경여성은원인질환에따라치료가다르므로원인질환의감별이중요하다. 골밀도가낮아약물치료를고려할경우비스포스포네이트는체내반감기가길고뼈에서방출과재흡수과정이반복되므로젊은여성에서투여시주의를기울여야한다. 치료를받은여성이임신시비스포스포네이트가태아의골격계형성에미치는영향에대한정보가제한적이므로충분히설명후치료를시작하고피임을권하도록한다. 35

제 5 장 무월경과뼈건강 참고문헌 1. 대한산부인과학회. 산부인과학지침과개요. 3판. 군자출판사, 2012 2. Berek JS. Berek & Novak's Gynecology. 15e. LWW, 2011 3. Bishop N, et al. J Clin Densitom 2008;11:29-42 4. Gordon CM. N Eng J Med 2010;363:365-71 5. Lambrinoudaki I, et al. Ann N Y Acad Sci 2010;1205:45-50 6. Meczekalski B, et al. Gynecol Endocrinol 2008;24:4-11 7. Nattiv A, et al. Med Sci Sports Exerc 2007;39:1867-82 36 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 6 장 남성골다공증 1. 정의 제 6 장 남성골다공증은일차성골다공증과이차성골다공증으로분류한다. 남성의일차성골다공증에는특발성골다공증과노년골다공증이포함된다. 최대골량의획득에지장을주거나비정상적인골량소실을일으키는골다공증의위험인자가존재하는경우이차성골다공증으로정의한다. 이차성골다공증을제외한골다공증이일차성골다공증에해당한다. 2. 역학 국민건강영양조사에따르면 50세이상국내남성의골다공증과골감소증의유병률은각각 7.5%, 46.8% 였다. 국내남성의연령별골다공증유병률은 50대 3.5%, 60대 7.5%, 70대이상에서는 18% 였고, 연령별골감소증유병률은 50대 43%, 60대 47.6%, 70대이상에서 55.9% 였다. 건강보험심사평가원자료에서 50세이상국내남성의전생애위험도는골다공증골절이 10명중 1명, 대퇴골절이 100 명중 3명, 척추골절이 100 명중 7명, 손목골절이 100 명중 4명이었다. 국민건강보험공단청구자료의 50세이상국내남성골다공증골절의인구 1만명당발생률은 2008 년 52명에서 2013 년 64명으로증가했다. 국민건강보험공단청구자료의골다공증골절후 1년내남성사망률은여성에비해대퇴골절은 1.4 배, 척추골절은 2.3 배높았다. 37

골다공증진료지침 2018 3. 원인 남성에서일차성골다공증은 70세이후의노년골다공증과 70세이전에원인이발견되지않은특발성골다공증으로나눈다. 남성에서이차성골다공증은골다공증의위험인자인생활습관, 영양상태, 다양한질환과약물등이관련이있다. 이차성골다공증은전체남성골다공증의 60% 를차지한다. 여성과달리남성에서는성호르몬의급격한감소가나타나지않으며남성에서골소실은 70세이후에주로발생하고점진적으로진행한다. 남성에서피질골의골소실은 50세이후부터발생하며테스토스테론과에스트라디올감소, 골재형성항진과관련이있고소주골의골소실은더조기에시작되며 IGF-1 과관련이있다. 4. 진단 1) 위험인자남성골다공증의가장흔한위험인자로만성글루코코르티코이드투여와쿠싱증후군, 과음, 흡연, 성선기능저하증, 칼슘섭취부족, 비타민D 결핍, 골다공증골절의가족력등이있다. 남성골다공증의다른위험인자로저체중, 운동부족, 운동과다, 항경련제, 갑상선중독증, 부갑상선기능항진증, 제1형및제2형당뇨병, 만성간질환, 만성신질환, 흡수장애, 염증성장질환, 고칼슘뇨증, 류마티스관절염, 강직척추염, 종양, 와파린등이있다. 남성에서낮은골량이관찰되면자세한병력청취와진찰을통해골소실의위험인자를찾고생활습관, 칼슘, 비타민D 등영양상태파악, 운동정도, 가족력을살펴보고남성골다공증과관련된검사를시행한다. 2) 골밀도 70세이상남성은골밀도검사의적응증에포함되며 70세미만남성도저체중, 골절병력, 고위험약물투여, 골소실을유발할수있는질환환자등낮은 38 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 6 장 남성골다공증 골량의위험인자를가진남성에서골밀도검사가필요하다. 50세이상남성에서 T-값이 -2.5 이하인경우골다공증으로진단한다. 50세미만남성에서는 Z-값을추천하며 Z-값이 -2.0 이하이면 연령기대치이하 로표시하도록권고한다. 3) 남성골다공증검사 혈청칼슘, 인, 크레아티닌, 알칼리인산분해효소, 간기능검사 일반혈액검사 (CBC), 필요시단백질전기영동검사와소변 Bence-Jones 단백질 혈청 25(OH)D, PTH, TSH 혈청테스토스테론, LH, 프로락틴 24시간소변칼슘, 코티솔 골표지자 X선검사 기타이차성골다공증의위험인자에대한검사 제 6 장 5. 치료 1) 일반적치료 칼슘과비타민 D 보충 체중부하운동 낙상방지 금연및절주 2) 비스포스포네이트 Alendronate 는일차성남성골다공증에서골밀도를호전시키고골표지자를억제하며척추골절의위험을감소시킨다. Alendronate 는혈중테스토스테론농도가저하된성선기능저하증남성에서도골절예방효과가증명되었다. Alendronate 는남성호르몬억제치료또는글루코코르티코이드를 39

골다공증진료지침 2018 투여중인남성에서골밀도를호전시킨다. Risedronate 는일차성남성골다공증에서골밀도를호전시키고척추골절의위험을감소시킨다. Zoledronate 정맥투여는일차성남성골다공증에서골밀도를호전시키고척추골절과비척추골절의위험을감소시킨다. Zoledronate 는남성호르몬억제치료또는글루코코르티코이드를투여중인남성에서골밀도를호전시킨다. 남성골다공증에서경구용비스포스포네이트중 alendronate 와주사용비스포스포네이트중 zoledronate 에대한많은연구가있으며다양한적응증이있어남성골다공증의일차치료약제로추천되고있다. 3) RANKL 억제제강력한골흡수억제제인 denosumab 은골다공증또는골감소증남성에서골밀도를호전시키고골표지자를억제시켜서골절위험이증가된남성골다공증에서사용할수있다. 또한남성호르몬억제치료중인남성에서골밀도를호전시키고척추골절의위험을감소시키므로사용할수있다. Denosumab 은신기능저하환자에서용량조절이필요없다. 4) 부갑상선호르몬골형성촉진제인부갑상선호르몬피하주사는남성골다공증에서골밀도를호전시키며척추골절위험도를감소시킨다. 또한성선기능저하증남성에서도골절예방효과가증명되었고글루코코르티코이드를투여중인남성에서척추골절의위험을감소시킨다. 부갑상선호르몬은고가이며매일피하주사해야하는제한점이있으며, 골흡수억제제투여가어렵거나금기인경우, 골흡수억제제치료에도불구하고골절이계속발생하는중증골다공증환자에서사용할수있다. 5) 남성호르몬남성호르몬은성선기능저하증남성에서골밀도를호전시키고골표지자를억제한다. 그러나, 노화로인한혈중테스토스테론감소를동반한남성에서남성호르몬치료가골밀도를증가시킨다는명확한근거는없다. 골다공증골 40 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 6 장 남성골다공증 절에대한남성호르몬의효과는증명되지않았다. 남성호르몬치료시골다공증에대한이득과심혈관계와전립선에미치는위험에대한개별적인평가가필요하다. 6. 결론 남성골다공증은평균수명연장과노인인구증가로인해유병률이계속증가하고있으며골절발생시여성보다사망률이높다. 남성골다공증의절반이상은이차성골다공증에해당하므로원인을찾는데관심을기울여야한다. 남성골다공증에서충분한칼슘과비타민D 를보충하고체중부하운동, 낙상방지, 금연, 절주가필요하다. 남성골다공증에서일차치료약제로비스포스포네이트 (alendronate, zoledronate) 가추천되며비스포스포네이트에제한점이있거나중증남성골다공증환자에서 RANKL 억제제와부갑상선호르몬을사용할수있다. 제 6 장 참고문헌 1. 대한골대사학회. 골다공증및골다공증골절 Fact Sheet. http://www.ksbmr.org 2. 대한내분비학회. Osteoporosis Fact Sheet 2014. http://www.endocrinology.or.kr 3. Ebeling PR. N Engl J Med 2008;358:1474-82 4. International Osteoporosis Foundation. Osteoporosis in men: Why change needs to happen, 2014. https://www.iofbonehealth.org 5. Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2011;22:2789-98 6. Khosla S, et al. Endocr Rev 2008;29:441-64 41

제 6 장 남성골다공증 7. Walsh JS, et al. Nat Rev Endocrinol 2013;9:637-45 8. Watts NB, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1802-22 42 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 7 장 골밀도측정 골밀도는현재임상적으로골다공증의진단에가장유용한기준으로사용되고있다. 골밀도는치료방침의결정에도움을주며뼈의소실과증가속도또는치료반응의평가에도이용된다. 대한골대사학회에서권고하는골밀도측정의적응증은다음과같다 ( 표 7-1). 제 7 장 표 7-1. 골밀도측정의적응증. 6개월이상무월경인폐경전여성골다공증위험요인이있는폐경이행기여성폐경여성골다공증위험요인이있는 70세미만남성 70세이상남성골다공증골절의과거력영상의학적검사에서척추골절이나골다공증이의심될때이차성골다공증이의심될때골다공증약물치료를시작할때골다공증치료를받거나중단한모든환자의경과추적 심평원의골밀도검사인정기준은 제28 장. 국내보험지침 에수록하였다. 심평원의기준은고위험요인의범위와정도를엄격히제한하여실제골다공증의고위험환자에서검사를시행하기어려운문제가있으므로개선이요구된다. 43

골다공증진료지침 2018 1. 이중에너지 X 선흡수계측법 (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) 골밀도측정의표준검사이다. 요추와대퇴골은골다공증골절이흔히발생하는부위로이두부위의골밀도를측정하여가장낮은수치를기준으로골다공증을진단한다. 요추와대퇴골의골밀도측정이불가능하거나피질골소실이심한부갑상선기능항진증에서는요골의원위 1/3 부위를측정한다. 대부분의 DXA 는전신골밀도측정과체지방분석기능이포함되어있으며최근에는근감소증평가에도이용된다. DXA 의측정과해석과정에서여러종류의오류가흔히발생한다. 영상촬영과소프트웨어를이용한분석과정과질관리는검사를담당하는전문의료기사의역할이중요하며 DXA 결과를확인하는의사는이과정에문제가없는지확인하고골밀도검사에영향을미치는퇴행성변화, 대동맥석회화등여러임상요인에대하여주의해야한다. 1) 요추골밀도측정척추는소주골이풍부하여폐경여성에서골대사의변화를예민하게반영한다. 올바른측정을위해척추가영상의중앙에위치해야한다 ( 그림 7-1). T12 부터 L5를촬영하고장골능과 12번째늑골도포함해야한다. 양옆의연부조직을충분히포함해야하고이부위에인공음영이없어야하는데이부위의밀도를기준으로척추윗부분연부조직의밀도를보정하므로이과정에문제가생길경우골밀도수치가달라진다. L1-L4 의평균치로진단한다. 65세이상에서는퇴행성변화로오히려높게측정되는오류가흔히발생하므로이부위를배제한후진단한다 ( 그림 7-2). 정상에서는 L1에서 L4로가면서골밀도가증가하는데이러한경향이역전되거나 T-값이주위요추와 1 표준편차이상차이가나면퇴행성변화등판정에적합하지않은부위이다. 평가에적합한요추가최소두부위는되어야진단할수있다. 추적검사는반드시동일한관심영역 (ROI) 을선 44 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 7 장 골밀도측정 택해야검사의정밀도를높일수있다. 제 7 장 그림 7-1. 요추골밀도촬영범위. 척추가영상의중앙에위치하고 T12 부터 L5 까지촬영하며장골능과 12 번째늑골도포함해야한다. Region BMD (g/cm 2 ) Young-Adult T-Score L1 L2 L3 L4 0.737 0.803 1.010 1.162-2.7-2.6-0.9 0.3 그림 7-2. DXA 를이용한요추골밀도측정예. L3, L4 의퇴행성변화로 L1, L2 에비해골밀도가높게측정되었다. L1 과 L2 의 T- 값평균치를이용하여골다공증으로진단할수있다. 2) 대퇴골골밀도측정대퇴골절의발생을예측하는데유용하며대퇴골경부, 대퇴골전체두곳의골밀도중낮은부위를택하여진단한다 ( 그림 7-3). 좌우대퇴골중어느부위를측정해도좋으나병소가없는부위를선택한다. 양측대퇴골을동시에측정하는것이골다공증진단의예민도를높인다는의견이있으나아직검증된자료가충분하지않으며경과추적에는양측대퇴골전체의평균을이용할수있다. 45

골다공증진료지침 2018 영상의세로중심축에일직선으로곧게위치하도록하며소전자부 (lesser trochanter) 가약간보일정도로다리를 15~20 내전 (adduction) 시킨다. 골밀도결과는대퇴골경부와대퇴골전체골밀도중낮은부위를기준으로판정한다. 최근에는일부환자에서비전형대퇴골절가능성을평가하려는목적으로촬영부위를대퇴골중간부위까지확대하기도한다. 그림 7-3. 대퇴골골밀도측정. 2. DXA 측정결과의해석 골다공증의유병률은측정부위, 해부학적관심영역선택과측정방법에따라달라진다. 이는측정부위에따라소주골과피질골의구성비가다르고골소실속도에차이가있기때문이다. 골밀도는연령, 성별, 종족간의정상평균값과비교하여해석한다. T-값은 ( 환자의측정값 - 젊은연령의평균값 ) / 젊은연령의표준편차 로골절에대한절대위험도를나타내기위해골량이가장높은젊은연령층의골밀도와비교한값이다. 따라서, 골밀도측정기에따라측정단위나절대수치가달라도비교가가능하다. 이에비해 Z-값은 ( 환자의측정값 - 동일연령집단의평균값 ) / 동일연령집단의표준편차 로 46 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 7 장 골밀도측정 같은연령대의평균골밀도와비교한수치이다. WHO 에서는골밀도검사결과를다음과같이구분하고있다 ( 표 7-2). 표 7-2. 골밀도에따른진단기준. 1 T- 값 -1.0 정상 2-1.0 > T- 값 > -2.5 골감소증 3 4 T-값 -2.5 T-값 -2.5 + 골다공증골절 골다공증심한골다공증 제 7 장 요추, 대퇴골경부, 대퇴골전체중가장낮은 T-값을이용하여골다공증을진단한다. 소아, 청소년, 폐경전여성과 50세미만남성에서는 T-값대신에 Z-값을사용한다. Z-값이 -2.0 이하면 연령기대치이하 (below the expected range for age) 라고정의하며, 이차성골다공증과감별하기위해추가검사가필요할수있다. 3. 골밀도측정의추적검사 추적결과를평가할때이전검사와동일한조건에서얻어진결과인지먼저확인한다. 추적검사에서얻은골밀도결과가유의한변화인지알아보기위해 최소유의변화값 (LSC) 을적용하는데, LSC 이상의변화를보여야의미있는변화로인정할수있다. LSC 보다작은골밀도변화는골밀도측정기나검사자의오류와구분할수없다. LSC 를구하기위하여먼저각기관고유의정밀도를얻는데, 최소 30명이상에서 2회씩골밀도를측정하거나 15명에서 3 회씩측정하여구할수있다 (www.iscd.org). 치료효과평가에있어골밀도의역할에대해서는 제9장골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 에수록하였다. 골다공증약물치료후골밀도추적검사시유의한변화인지를평가하기위해서는 LSC 외에도같은골밀도측정기로측정하였는지, 골밀도검사시환자 47

골다공증진료지침 2018 의위치선정과소프트웨어의적용이동일한지등기술적요인을포함하여환자의복약순응도, 칼슘과비타민 D 평가, 이차성골다공증의가능성등을고려해야한다. 4. 말단골골밀도 정량적초음파측정법 (quantitative ultrasound, QUS) 을비롯한말단골골밀도측정은 DXA 에비해간편하게시행할수있고기기가격이저렴하다. 그러나, 말단골골밀도측정기에서얻어진 T-값은 DXA 에서측정된수치에비해낮게측정되는경향을보여골다공증을과잉진단할위험이높으며원칙상 T-값을진단에적용할수도없다. 같은 QUS 라도 20여종에해당하는다양한측정기가사용되기때문에각기종마다정확한진단기준이부족한실정이다. 또한대부분의말단골골밀도는정밀도가낮아추적검사에이용할수없으며국내보험급여기준에서도인정받지못하고있다. 5. 정량적컴퓨터단층촬영 (quantitative computed tomography, QCT) 골밀도측정용소프트웨어와팬텀을이용하여기존의 CT에서골밀도를측정하는방법으로피질골과소주골을분리하여측정할수있는것이장점이다. 대퇴골골밀도외에대퇴골경부길이와대퇴골경부와대퇴골간과의각도등대퇴골의생역학적인수치를제공하여골강도를보다정확하게평가할수있다. 6. 말단골정량적컴퓨터단층촬영 (peripheral QCT, pqct) 골밀도측정만을목적으로개발된기종으로말단골에적용한다. 최근에는 HR (high resolution)-pqct 가개발되어조직검사수준의 3차원정보를 48 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 7 장 골밀도측정 제공하며유한요소분석 (finite element analysis) 을적용한시뮬레이션으로골강도를평가하는연구가활발히진행되고있다. 골강도에중요한요소로최근새롭게인정되고있는피질골의소주골화 (trabecularization) 와다공증 (porosity) 평가에사용할수있다. 7. 척추골절평가 (vertebral fracture assessment, VFA) 골다공증골절병력이있으면재골절가능성이매우높으므로골밀도와관계없이골다공증의치료대상이다. 척추골절은임상적으로확인되지않는경우가흔하므로주의가필요하다. DXA 로척추골절을자동으로평가하는 VFA 가개발되어미국등에서활용되고있다. 척추골절은그림 7-4 와같은방법으로평가한다. 국내에서는아직 VFA 를의료급여항목으로인정하지않으므로척추 X선검사를적극활용할필요가있다. 제 7 장 정상 (0 등급 ) 쐐기형어추형분쇄형 경증변형 (1 등급, 20~25%) 중등증변형 (2 등급, 25~40%) 중증변형 (3 등급, > 40%) 그림 7-4. 척추골절의반정량적평가방법. 49

제 7 장 골밀도측정 참고문헌 1. 대한골대사학회. 골다공증. 5판. 군자출판사, 2016 2. Baim S, et al. J Clin Densitom 2008;11:6-21 3. Genant HK, et al. J Bone Miner Res 1993;8:1137-48 4. Hans DB, et al. J Clin Densitom 2011;14:171-80 5. Lewiecki EM, et al. J Clin Denistom 2016;19:102-16 6. Malabanan AO, et al. J Clin Densitom 2013;16:467-71 7. Nelson HD, et al. Ann Intern Med 2010;153:99-111 8. Silva BC, et al. J Bone Miner Res 2014;29:518-30 50 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 8 장 생화학적골표지자 골격에서골흡수에의해오래된뼈가제거되고골형성에의해새로운뼈가생성되는골교체가지속적으로이루어진다. 골표지자는골교체율을반영하는지표로뼈의질을평가할수있는거의유일한비침습적방법이다. 골밀도가골대사의정적인지표인것에반해골표지자는동적인지표이다. 제 8 장 1. 종류 골표지자는파골세포와조골세포에서분비되는효소나골흡수와골형성과정에서유리되는기질성분을혈액이나소변에서측정하는것인데개념적으로골흡수표지자와골형성표지자로나눌수있다 ( 표 8-1). 골흡수표지자로뼈의주요기질성분중콜라겐의교차결합물 (collagen cross-links) 인 PYD 과 DPD 등을측정하는방법이있다. 또한 PYD 과 DPD 의교차결합은콜라겐섬유의아미노말단과카르복시말단에서일어나는데이부위를측정하는 NTX 와 CTX 등이있다. 파골세포에서특이적으로분비되는 TRAP 의아형인 TRAP5b 도골흡수표지자에속한다. 골형성표지자로조골세포에서생성, 분비되는뼈특이알칼리인산분해효소 (bone-specific alkaline phosphatase, BSALP) 와 OC, 제1형콜라겐합성과정에서만들어지는전구콜라겐의연장펩티드인 PICP 와 PINP 등을측정하는방법이있다. IOF 등골대사유관단체에서는비교적변동성이적으면서자동화가잘 51

골다공증진료지침 2018 구축된혈청 CTX 또는소변 NTX 를골흡수표지자로, 혈청 PINP 또는혈청 BSALP 를골형성표지자로사용하도록권고하고있다. 2. 분석의유의점 골표지자값은생물학적특성과측정방법자체에의해다양하게영향을받을수있다. 생물학적특성으로연령, 성별, 인종, 신체활동, 식사, 약물투여, 임신, 수유, 간질환, 신질환, 골절등이있으며측정방법에따른요인으로검체처리과정, 측정의정밀도와정확도, 표준화, 다른물질과교차반응, 실험실간변이등이있다. 골흡수표지자는일중변동이있으며, 특히가장많이사용되는혈청 CTX는새벽 5시경가장높고오후 2시경가장낮으며, 이차이가약 60% 에이른다고알려져있다. 음식섭취도골흡수표지자값을 50% 까지감소시키므로주의가필요하다. 따라서, 혈청검체는공복상태에서아침 7시 30분에서 10시사이에채취하고, 소변검체는아침 2번째소변을분석한다. 골형성표지자는일중변동이 10% 미만으로크지않아하루중언제든검체를채취해도되지만일반적으로골흡수표지자측정시함께측정한다. 중요한점은같은종류의골표지자라도사용하는시약과분석키트에따라유의한차이가있어비교가어려우므로한개인에서추적관찰은반드시자동화된같은검사실에서분석한다. 3. 임상적이용 골표지자가골밀도검사대상자의선별이나골다공증치료여부를결정하기위한도구로서역할이검증되지는않았지만다음의경우임상적유용성이있다. 52 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 8 장 생화학적골표지자 표 8-1. 골표지자의종류. 골흡수표지자 소변 Free and total pyridinoline (PYD) Free and total deoxypyridinoline (DPD) N-telopeptide of type I collagen (NTX) C-telopeptide of type I collagen (CTX) 혈청 N-telopeptide of type I collagen (NTX) C-telopeptide of type I collagen (CTX) 골형성표지자 혈청 Bone-specific alkaline phosphatase (BSALP) Osteocalcin (OC) Carboxyterminal propeptide of type I collagen (PICP) Aminoterminal propeptide of type I collagen (PINP) 제 8 장 1) 골소실예측한번의골밀도측정은현재의골량만을반영하지만골표지자는향후추가적인골소실을예측할수있다. 일부전향적연구에서골표지자가증가된사람은추적기간 5년동안골소실률이현저히증가하였다. 2) 골절위험예측여러연구에서골표지자수치가높은경우골밀도, 임상적위험인자와독립적으로골다공증골절의위험이약 2배증가했으며, 골흡수표지자가폐경전여성의참고치보다증가된경우대퇴골절의위험이증가하였다. 그러나, 대규모임상연구결과에도불구하고특정골표지자수치에따른각개인의골소실과골절위험은큰편차를보이므로아직까지개인별골절위험예측도구로서통상적사용을추천하지않고있다. 3) 골다공증치료제의반응평가골다공증치료제의효과판정으로골밀도변화와척추 X선등에서새로운골절의발생여부를사용하고있지만최소한 1~2 년이필요하며변화도크지가않다는제한점이있다. 이에비해골표지자는치료제사용후짧은시간내에현저하게변하므로치료효과를평가하는강력한수단이다. 53

골다공증진료지침 2018 여러연구에서골흡수억제제인비스포스포네이트투여후초기골표지자감소정도가향후발생할골절위험을유의하게예측하였다. 골흡수표지자는비스포스포테이트투여후 8주경최대로억제되고, 골형성표지자는이보다천천히감소하므로골흡수표지자는투여후 3~6개월에, 골형성표지자는투여후 6개월에측정해투여전수치와비교한다. 비스포스포네이트투여후골표지자의감소정도는치료제의종류에따라다양한데일반적으로임상적으로충분한골표지자의변화는폐경전여성의중간값 (median) 이하로감소한경우또는 LSC 이상으로혈액골표지자가 30% 이상또는소변골표지자가 50% 이상감소한경우를의미한다. 비스포스포네이트투여후유의한변화가없으면약제순응도, 투여방법이상, 흡수장애, 이차성골다공증등의가능성을고려해야한다. 최근사용이늘고있는 denosumab 은주사후수일내혈청 CTX 값이측정되지않을정도로감소하며, 혈청 PINP 는좀더서서히감소하여 3~6 개월에최저치에도달한다. 아직까지 denosumab 치료반응의평가에골표지자의역할은불분명하지만 denosumab 주사를중단할경우골표지자가주사전보다오히려증가하는점이특이적이다. 골형성촉진제치료후 1~3 개월에골형성표지자증가가골절위험감소와관련이있다는보고가있지만아직근거가부족하다. 4) 치료제선택이론적으로골표지자수치가높은사람은골흡수억제제에반응이좋고, 골표지자수치가낮은사람은골형성촉진제에반응이좋을것으로기대하지만현재까지연구결과로골표지자에기반한치료제선택을추천하지않고있다. 4. 결론 골표지자는비침습적이고비교적저렴하며짧은시간동안골교체의변화 54 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 8 장 생화학적골표지자 를반복측정할수있는유용한수단으로최근생화학적측정법의발전으로검사의표준화와정확도가상당히개선되었다. 골표지자는골다공증치료제의반응평가측면에서골밀도측정보다우월하며추가연구를통해골다공증환자의골절위험도개선에도기여할것으로기대한다. 참고문헌 제 8 장 1. Cosman F, et al. Osteoporos Int 2014;25:2359-81 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res 2007;22:1656-60 3. Eastell R, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:908-23 4. Hlaing TT, et al. Ann Clin Biochem 2014;51:189-202 5. Ivaska KK, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2622-32 6. Sornay-Rendu E, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1813-9 7. Szulc P, et al. Osteoporos Int 2008;19:1683-704 8. Vasikaran S, et al. Clin Chem Lab Med 2011;49:1271-4 9. Vasikaran S, et al. Osteoporos Int 2011;22:391-420 10. Watts NB, et al. Endocr Pract 2010;16:1-37 55

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 1. 골절위험도평가 골밀도는골절발생을예측함에있어예민도가높으나특이도는낮은것으로알려져있다. 또한 T-값이 -2.5 로동일하더라도 50세여성과 70세여성에서향후 10년내골절발생확률을비교해보면 70세여성에서훨씬더높은것처럼 T-값은연령에따른임상적의의를전혀반영하지못한다. 따라서, WHO 진단기준을골다골증의치료기준으로그대로적용하는것은치료가필요한많은환자를놓칠수있다. 이를보완하려는목적에서 WHO 는대규모역학연구를통해대표적인골다공증골절의위험인자를선정하고, 각위험인자간상호작용을분석하여 10년내골절위험도 (10-year fracture probability) 를계산하는 FRAX (fracture risk assessment tool) 를개발하여 2008 년초에공개하였다. 12개의전향적코호트연구에포함된대상자는총 60,000 명으로 1,000 건의대퇴골절을포함한총 5,400 건의골절자료를기준으로골절의절대위험도를평가했으며여기에포함된위험인자는표 9-1 과같고대퇴골경부골밀도는정확도를높이기위해선택적으로넣도록되어있다. 인터넷으로 https://www.sheffield.ac.uk/frax 에접속하면골절위험도를계산할수있고최근에는스마트폰유료애플리케이션 (itunes.apple.com/us/app/frax/id37014612-mt-8) 도개발된상태다. 골절위험이나라마다다르기때문에현재까지골절과사망유병률자료가있는한국을포함한 64개국에서 FRAX 모델이개발된상태이며 31개국언어로이용가능하다. 현재 FRAX 는여러치료가이드라인에서골다공증의 56 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 치료대상을선정하는평가기준으로활용되고있으나실제임상에서적용할때에는장점만큼제한점도고려해야한다. 1) FRAX 소개인터넷으로 https://www.sheffield.ac.uk/frax 에접속하여골절위험도계산에서대한민국을선택한후프로그램화면에서각정보를입력하면주요골다공증골절과대퇴골절의위험도를계산할수있다 ( 그림 9-1). 임상적위험인자에대해 예 또는 아니오 로답하도록되어있고응답란이비어있는경우 아니오 로답한것으로간주한다 ( 표 9-1). 비교적대규모연 표 9-1. FRAX 에포함된위험인자. 제 9 장 연령성별체중, 신장이전의골절병력부모의대퇴골절현재흡연스테로이드제사용병력류마티스관절염이차성골다공증하루 3단위이상의술골밀도 40~90 세의연령포함. 범위를벗어나면프로그램은 40 세혹은 90 세의위험도로계산함 남성또는여성 kg, cm 으로입력 성인이된후에저절로발생하였거나건강한사람에게는골절을유발하지않을정도의가벼운외상으로부터발생한골절을의미함 어머니나아버지의대퇴골절병력 현재담배를피우고있는지여부에따라, 노출정도에따라위험이커지나중간정도를가정함 경구용글루코코르티코이드혹은 1 일 5 mg 이상의 prednisone ( 이와동등한용량의다른글루코코르티코이드 ) 을 3 개월이상복용한적이있거나복용하고있는경우 류마티스관절염으로확진을받은경우 골다공증과강하게관련된질환이있는경우 ( 제 1 형당뇨병, 성인의골형성부전증, 장기간치료하지않은갑상선중독증, 성선기능저하증, 조기폐경 (45 세이전 ), 만성영양실조, 흡수장애, 만성간질환등 ) 1 단위의양은표준크기의맥주 1 잔 (285 ml), 증류주 1 잔 (30 ml), 중간정도크기의포도주 1 잔 (120 ml), 식전주 1 잔 (60 ml) DXA 측정장비의제조사를선택한다음실제대퇴골경부골밀도입력 (g/cm 2 ), 골밀도검사결과가없는경우는빈칸으로남겨둠 57

골다공증진료지침 2018 구에서잘입증된대표적위험인자들을포함하며, 진료실에서간단한질문만으로쉽게평가가가능하도록구성되어있고골밀도검사결과가없더라도체질량지수로대체하여사용할수있도록함으로써골밀도측정을할수없는지역에서도사용할수있다는장점이있다. (1) 기존의골절병력골절위험도가기존의척추골절의개수와관련이있다는것은잘알려져있으나다른부위의골절의개수와관련성은명확하지않다. 이로인해과거골절의부위, 개수, 심한정도를 FRAX 에포함시켜야한다는의견에는아직근거가부족하지만중증다발척추골절이있는경우골절위험도가낮게평가될가능성이있음을주지해야한다. (2) 대퇴골절의가족력부모의다른부위골절이나직계가족의골절력도골절위험도예측에도움이된다는연구결과가있으나아직까지정확한근거는부족한상황이다. 향후대규모역학연구에서밝혀지고있는유전적표지자 (genetic marker) 들의기여도를분석하는것이중요할것으로생각된다. (3) 스테로이드제사용병력 FRAX 에서는 3개월이상경구글루코코르티코이드를사용한경우 (3개월이하는해당하지않음 ), 평균용량과기간에대한위험도가계산되는데이때평균용량은 prednisone 2.5~7.5 mg/d 정도에해당한다. 그러나, 1 일 prednisone 7.5 mg에해당하는용량이상을사용한경우골절위험이보다증가한다는보고가있으므로이경우골절위험도가낮게평가될수있다. 최근영국에서는이를보정하기위해대퇴골절에서는하루 prednisone 2.5 mg 미만이면 0.65, 7.5 mg 이상인경우 1.2 를 FRAX 로산출된골절위험도에곱하고주요골다공증골절에대해각각 0.8과 1.15 를곱해서사용량에따른골절위험도를산출하도록하고있다. 하루 prednisone 15 mg 이상고용량을사용하는경우는아직근거자료가부족해서추가보정이필요할것으로보인다. 한편부신기능저하증환자에게적정용량의글 58 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 루코코르티코이드를보충하는것은골절위험을증가시키지않으므로 FRAX 에포함해서는안된다. (4) 흡연 FRAX 에서는현재흡연여부만을평가하는데흡연이용량의존적으로골절위험에기여한다는연구결과도있다. 그러나, 이를정량화하기어려워서적용하기가어려운상태이다. (5) 음주나라마다 1단위의알코올양이 8~10 g 사이에서약간씩다를수있고, 음주량도골절위험도를용량의존적으로증가시킨다는사실이메타분석에서알려져서주량이많은경우골절위험도가낮게평가될가능성이있음을고려해야한다. (6) 류마티스관절염류마티스관절염은이차성골다공증의원인중에서골밀도와독립적으로골절위험도를증가시키는것으로알려져서 FRAX 에서는따로평가하도록되어있다. 류마티스관절염이심해서거동제한이있는경우 FRAX 결과는실제보다골절위험도가낮게평가될위험이있다. (7) 이차성골다공증이차성위험인자가중복될경우하나만계산되기때문에골다공증골절위험도가과소평가될위험이있다. 제 9 장 2) FRAX 에포함되지않은위험인자 (1) 골표지자, 비타민D, 낙상위험등과같이골절의중요위험인자가반영되어있지않다. 따라서, 이러한위험인자가있는환자에서측정한 FRAX 의결과는실제보다골절위험도를낮게평가할우려가있다. (2) 요추골밀도의이용 FRAX 에서는대퇴골경부골밀도만사용하는데이부위의골밀도를사용할수없을때에는대퇴골전체골밀도로대체할수있으나요추골밀도를사용 59

골다공증진료지침 2018 해서는안된다. 이는연령에따른 T-값의변화나골밀도의변화에따른골절위험의증가정도가부위마다다르기때문이다. 그러나, 요추골밀도가더낮은경우 FRAX 의결과는척추골절위험도를과소평가할우려가있다. 최근캐나다에서발표된연구에따르면요추골밀도와대퇴골골밀도의 T-값이 1.0 만큼차이가날때마다 FRAX 에서계산된골절위험도에서 10% 가감할경우골절예측능이향상되는것으로나타났다. (3) 소주골점수 (trabecular bone score, TBS) 2차원인 DXA 영상을기술적분석을통해 3차원적으로평가하여뼈의미세구조를간접적으로평가하는방법으로수치가낮으면뼈의구조가취약하고같은골밀도라도골강도가더낮음을시사한다. 최근많은연구에서골밀도검사를보완하는방법으로이용되고있고, 폐경여성과 50세이상남성에서향후골다공증골절을예측하는데유용하다고알려졌다. 특히제2형당뇨병처럼골밀도가증가함에도골절위험이증가하는경우 TBS 가골절위험도예측에많은도움이될수있다. 최근미국에서골밀도검사후 TBS 로 FRAX 결과를보정하는프로그램을추가제공하고있으며, 여러나라에서이에대한연구가진행되고있다. 3) FRAX 의임상적이용 FRAX 는치료를받지않는환자에서치료대상을선정하는목적으로사용할수있으며, 약물치료반응을평가하는데사용할수없다. NOF 와 ISCD 의지침에따르면여성호르몬, SERM, 칼시토닌, 부갑상선호르몬, denosumab 은 1년이내투약력이없어야하며, 비스포스포네이트는 2개월이하로사용한경우는제외하고 2년간투여하지않은경우에해당한다. 칼슘과비타민 D 보충요법은 FRAX 에서는치료로간주하지않는다. FRAX 는 10년내골절위험도를산출하는도구일뿐골다공증의치료기준의설정은각국가의골다공증골절발생률과평균수명, 의료경제수준등에따라달리설정해야한다. 개정된미국의 NOF 치료지침에서는 50세이상남성과폐경여성에서치료를받은적이없고골감소증 (T- 값 : -1.0~-2.5) 60 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 인경우 10년내골절위험도가 3% 이상이거나주요골다공증골절위험도가 20% 이상인경우를치료기준으로설정하였다. 이와달리일본에서는 10년내골절위험도가 15% 이상일때를치료기준으로하였으며, 영국에서는연령에따라 10년내골절위험도기준을달리적용하고있다. 국내에서는아직기준이마련되지않아연구가필요한실정이다. FRAX 가아직까지많은제한점이있지만임상적위험인자를추가하여골밀도측정만으로정확하게평가할수없는골절위험도를평가하는데유용한도구인것은분명하다. 실제임상에서 FRAX 를적용할때에는골다공증의치료여부가명확한경우에는필요하지않으며골다공증치료여부를판단하기어려운골감소증의경우판단에도움을줄수있는도구로여기는것이바람직하다. 또한반영되지않은위험인자나가중치등을함께고려하여신중하게평가할필요가있다. 제 9 장 그림 9-1. FRAX. 홈페이지 (https://www.sheffield.ac.uk/frax) 에서국가를선택한후환자정보를입력하면 10년내골절위험도를얻을수있다. 61

골다공증진료지침 2018 2. 치료반응평가 골다공증치료제는골강도를증가시켜골절을예방하는것이목적이므로치료효과를평가하기위해서는치료전후의골강도변화를살펴봐야겠지만이를직접측정하는것은불가능하다. 따라서, 실제임상에서가장많이사용하는방법은골밀도와골표지자검사이다. 뼈의미세구조를간접적으로반영하는 TBS는비스포스포네이트치료효과의평가에도움이되지않는다. 1) 골밀도골밀도추적검사결과를평가할때에는우선지난번검사와동일한조건에서얻어진결과인지를확인해야한다. 임상적으로는사용하는측정기기의종류, 질환상태, 예상되는골밀도변화의정도, 치료방법의종류에따라추적검사의빈도와기간을정해야한다. 현재사용하는 DXA의정밀도오차가대개 1.0~1.5% 이내이므로 1년가량의추적검사가 3~5% 정도의골밀도변화를유의하게측정할수있으며, 기계의정밀도가우수하면그만큼추적기간이짧아도된다. 현재국내의료보험은 1년에 1회골밀도측정을급여인정하고있지만글루코코르티코이드사용등급격한골소실이예상될때에는좀더자주골밀도측정이필요하다. 국내외골다공증유관학회에서는치료를시작하거나변경한후 1~2년마다시행할것을권장하고있으며, 치료효과가있으면검사간격을좀더길게하는것을고려할수있다. 실제임상에서치료중골밀도변화가검사자나골밀도측정기기의오차범위를넘어서는유의한변화인지를평가하기위해측정부위에대한 LSC 를계산해야하며, ISCD 홈페이지 (www.iscd.org) 에서얻을수있다. 골밀도추적검사시 LSC 이상의변화는치료효과로간주하고이보다작은변화는측정오차로간주할수있다. 일반적으로약제효과를판정하기위한골밀도측정은요추부위가유용하다. 왜냐하면소주골의골교체율이높아서약제에대한반응이요추부위에서뚜렷하며, DXA의경우요 62 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 추부위의정밀도가다른부위에비해상대적으로뛰어나므로가장짧은시기에골밀도변화를예민하게측정할수있기때문이다. 대부분의말단골골밀도측정법은정밀도가치료후 1~2년내에예상되는골밀도변화범위내에있기때문에실제골밀도변화가측정오차와구분되지않는다. 따라서, ISCD 에서는말단골골밀도측정법이추적검사에적합하지않다고정의하였다. 2) 골표지자골다공증치료제의효과판정시골밀도변화는최소한 1~2년의오랜시간이필요하고변화도크지가않다는제한점이있는데반해골표지자는치료시작후짧은시간내에현저하게변하므로치료반응에대한정보를일찍제공할수있다. 자세한내용은 제8장. 생화학적골표지자 에수록하였다. 제 9 장 3) TBS TBS 는 DXA 와비교할만한정밀도를보여치료반응평가에사용할수있을것으로예상되었다. 그러나, 실제임상에서비스포스포네이트치료전후 TBS 의변화정도가 LSC 보다적은것으로보고되었고, TBS 가좋아져도골절예방효과와는관련이없는것으로나타나치료효과의평가에이용하지않고있다. 참고문헌 1. Bergmann P, et al. Int J Clin Pract 2009;63:19-26 2. Bruyère O, et al. Besr Prac Res Clin Endocrinol Metab 2014;28:835-41 3. Hans DB, et al. J Clin Densitom 2011;14:171-80 4. Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2011;22:809-16 63

제 9 장 골절위험도 (FRAX) 와치료효과평가 절예방효과와는관련이없는것으로나타나치료효과의평가에이용하지않고 5. 있다 Kanis. JA, et al. WHO Technical Report, 2008 6. Leslie WD, et al. Osteoporos Int 2011;22:839-47 7. Masud T, et al. J Clin Densitom 2011;14:194-204 8. National Osteoporosis Foundation (NOF). https://www.nof.org 9. National Osteoporosis Guideline Group (NOGG). https://www.sheffield.ac.uk/nogg/ 10. Silva BC, et al. J Clin Densitom 2015;18:309-30 64 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 10 장 영양및식사관리 골다공증의병인에유전, 호르몬, 운동, 신체활동, 영양등이관여한다. 영양은골량과골질에영향을미치고골절의발생과치유에도중요한역할을한다. 뼈의형성과유지에단백질, 칼슘, 비타민 D, 비타민 K 등많은영양소가지속적으로필요하다. 제 10 장 1. 칼슘 칼슘권장섭취량에대해서는 제11장. 칼슘과비타민D 에수록하였다. 칼슘섭취를위해저지방유제품, 채소와과일을포함하는균형잡힌식사를권장한다. 특히우유는칼슘함유량이높을뿐만아니라유당과카세인을함유하고있어칼슘흡수에도움이된다. 유당불내성등으로유제품섭취가부족하면보충제를투여하도록한다. 어류, 해조류, 두부, 녹황색채소에도칼슘이풍부하지만녹황색채소에는옥살산염 (oxalate) 과콩류의피틴산염 (phytate) 이칼슘흡수를방해할수있다. 칼슘은저지방, 단백질과섭취할경우흡수가증가하지만섬유질이나고지방식이는칼슘흡수를방해한다. 표 10-1. 칼슘흡수에영향을주는요인. 칼슘흡수에도움을주는요인 비타민 D, 유당, 탄수화물 칼슘흡수를방해하는요인 섬유소, 옥살산염, 피틴산염, 나트륨, 인, 지방, 카페인, 흡연, 음주 65

골다공증진료지침 2018 짠음식은신장의칼슘배설을증가시키는데국내연구에서도나트륨섭취가많은군에서대퇴골골밀도가낮았고, 칼슘섭취가 1일 600 mg 이하일경우골밀도가더욱낮았다. 특히폐경여성의경우소변으로나트륨배설이증가할수록골량이감소하고골다공증의위험이증가하였다. WHO/FAO 에서는나트륨의목표섭취량을 2 g ( 식염 5 g) 이하로, 한국영양학회에서는 1일나트륨섭취기준을충분섭취량 1.2 g, 목표섭취량 2 g 이하로권장하고있다. 단백질은 IGF-1 을증가시키며청소년과노인에서는충분히섭취하면뼈의건강에도움이되지만권장량 (0.9 g/kg) 보다많이섭취하면 ( 예, 2 g/kg) 칼슘의신장배설을증가시킨다. 2016 년국민건강영양조사에따르면 1인평균 1일단백질섭취량은증가하는추세이다. 표 10-2. 칼슘함유식품과함유량. 식품군 식품명 식품량칼슘량 (mg) 식품군식품명식품량칼슘량 (mg) 우유, 유제품 어류, 해조류, 콩류 우유요플레치즈뱅어포잔멸치고등어물미역 1컵 1개 1장 1장 2큰술한토막 2/3 컵 ( 생 ) 224 156 123 158 90 56 107 채소류 달래근대시금치고춧잎무청냉이배추김치 생것 1/3 컵또는익힌것 1/3 컵 생것 1/2 컵또는익힌것 1/4 컵 9 쪽 118 53 29 182 115 58 32 육류 곡류 두부계란소고기밥고구마 1/5 모 1개탁구공크기 1공기중1개 145 20 4 21 30 과일류 견과류, 종실류 귤사과아몬드땅콩깨소금 1개중1개 20개 20개 1/2 큰술 89 26 60 50 49 2. 비타민 D 비타민 D 는장에서칼슘과인의흡수를돕고무기질화에관여하여골밀도 66 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 10 장 영양및식사관리 를증가시키며신경근육조절로골절을감소시키고면역에도도움을준다. 피부에서생성되지만햇빛노출이제한될경우음식으로섭취가중요한데공급원이간유, 등푸른생선, 계란, 버섯등으로제한되고국내외적으로비타민D 불충분이많으므로강화식품이필요하다. 비타민D 의충분섭취량에대해서는 제11 장. 칼슘과비타민 D 에수록하였다. 국내비타민D 강화식품에는우유, 두유등의유제품이있으며강화우유 200 g에 2 μg (80 IU), 강화두유 200 g에 1~5 μg, 강화치즈 20 g에 1~2 μg 가량의비타민 D가들어있다. 표 10-3. 비타민 D 함유식품과함유량. 음식대구간유 1테이블스푼 (1테이블스푼 = 15 ml) 연어, 조리한것 100 g 고등어, 조리한것 100 g 정어리, 기름넣고통조림한것 100 g 뱀장어, 조리한것 100 g 계란 1개 ( 노른자에들어있음 ) 버섯 100 g 함유량 (IU) 1,360 360 345 270 200 25 20 제 10 장 3. 비타민 K, C, B 군, A 비타민K 는골세포의합성, 뼈기질의칼슘부착, 골절치유에필요하다. 혈중비타민 K 농도가높은여성은골밀도가높게측정되었으며골절환자는혈중비타민 K 농도가낮았다. 비타민 K는녹색채소, 과일, 육류, 곡류에함유되어있다. 비타민C 는콜라겐합성에중요하며조골세포를자극하고칼슘흡수를촉진시킨다. 한국영양학회에서는성인 1일권장량을 100 mg, 상한섭취량을 2,000 mg으로제시했으며신선한과일, 고추, 브로콜리등의채소와감자에풍부하다. 67

골다공증진료지침 2018 4. 무기질 인의 85% 는체내에서칼슘과결합하여뼈와치아를구성하며부족시골연화증, 뼈의통증, 근육약화등이발생한다. 유제품이인의좋은공급원이며인은거의모든식품에골고루들어있으므로정상적인식사를하는사람에서는결핍증을찾기힘들다. 붕소, 실리콘, 불소등도뼈의건강과관련이있다. 5. 기타 식물성에스트로겐이풍부한식사가골다공증에효과적이라는보고가있으나일관적이지는않다. 차의종류와관계없이 10년이상장기간마실경우골밀도가증가한다. 오메가-3 지방산은골밀도에긍정적인효과가있다. 1주일에 250 g의해산물을섭취하는사람은골밀도가높으며, 1주일에 250 g의과일을섭취하는사람에서골밀도가높다는연구도있다. 인스턴트식품, 음주, 흡연, 탄산음료, 커피는골소실을일으킨다. 알코올은조골세포를감소시켜골밀도를떨어뜨리며여성은하루 1잔 ( 예, 포도주잔으로 1잔 ), 남성은하루 2잔까지허용치이다. 소량의음주는뼈에좋은영향을준다는보고가있으며흡연은골흡수를증가시키고성호르몬을감소시킨다. 카페인은골밀도를감소시키는데하루 3컵이상커피를마시면골밀도가감소한다는보고가있다. 표준컵 (8 oz. 240 ml) 의커피에는약 100 mg 의카페인이함유되어있으며우유가첨가된제품은골소실효과가상쇄된다. 탄산음료인콜라에는카페인외에인도함유되어있는데인의칼슘흡수방해보다콜라를많이섭취하면유제품섭취가줄어골밀도가감소하는것으로생각된다. 68 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 10 장 영양및식사관리 표 10-4. 골다공증에권장하거나권장하지않는음식. 권장하는음식저지방우유, 요구르트생선, 해조류콩, 두부, 두유, 들깨, 참깨달래, 무청등채소귤등과일차 ( 모든종류 ) 권장하지않는음식짠음식, 인스턴트식품, 가공식품과량의육류과량의곡류나섬유질섭취시금치, 땅콩을우유와함께섭취음주, 흡연탄산음료, 커피 6. 결론 제 10 장 충분한열량과단백질섭취, 칼슘, 비타민D 가함유된식사와신선한채소, 과일을섭취하면골다공증의예방과치료에도움이된다. 한국인에서골다공증식사지침은다음과같다. 칼슘이풍부한식품을매일 2회이상 ( 소아나청소년, 임신부등은 3 회이상 ) 섭취한다. 저지방우유, 요구르트 ( 유당불내성시 ) 등이좋고어류, 해조류, 들깨, 달래, 무청등을많이섭취한다. 균형있는식사를통해단백질, 칼슘, 비타민D, K, 마그네슘, 구리, 망간, 보론등을충분히섭취한다. 싱겁게먹고 ( 소금은하루 5 g 이하 ) 과다한양의단백질과섬유소섭취는피한다. 비타민D 와오메가-3 지방산이풍부한생선을 1주일에 2회이상섭취한다. 콩, 두부를충분히섭취한다. 콩제품은익힌것일수록단백질흡수에좋다. 비타민C, K와칼륨, 마그네슘등무기질섭취를위해신선한채소와 69

제 10 장 영양및식사관리 과일을충분히섭취한다. 체중미달일때에는총열량, 칼슘, 단백질섭취를늘린다. 무리한체중감량은삼가고체중을감량할때에는칼슘을보충한다. 탄산음료와커피섭취를줄인다. 카페인음료가필요할때에는녹차, 홍차등차로마신다. 흡연은피하고술은 1~2잔이내로마신다. 참고문헌 1. 질병관리본부. 2016 국민건강통계, 국민건강영양조사제7기 1차년도 (2016) 2. 한국영양학회. 2015 한국인영양소섭취기준. http://www.mohw.go.kr 3. Aspray TJ, et al. Age Ageing 2014;43:592-5 4. Cosman F, et al. Osteoporosis Int 2014;25:2359-81 5. Higdon JV, et al. Crit Rev Food Sci Nutr 2006;46:101-23 6. Kim MS, et al. J Clin Biochem Nutr 2015;57:223-7 7. Kwon SJ, et al. Osteoporosis Int 2017;28:1445-52 8. Romero Pérez A, et al. Nutr Hosp 2014;29:989-96 9. Weaver CM, et al. Osteoporosis Int 2016;27:367-76 10. Weaver CM, et al. Osteoporosis Int 2016;27:1281-386 70 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 11 장 칼슘과비타민 D 칼슘과비타민 D는골다공증의예방과치료에필수적이다. 칼슘과비타민 D가부족하면혈청칼슘농도를일정하게유지하기위해부갑상선호르몬 (PTH) 농도가증가한다. 이차성부갑상선기능항진증이발생하면골재형성이증가하고이에따라골소실과골절위험이증가한다. 제 11 장 칼슘 칼슘은역치영양소 (threshold nutrient) 로필요한양보다적게섭취하면골량이감소하지만필요이상으로섭취해도더이상의이익은없다. 칼슘섭취량에따라최대골량이약 5~10% 변하며, 칼슘을충분히섭취하면골밀도가증가하고, 비타민 D와함께섭취하면골절의빈도가감소한다. 1. 칼슘염의종류 음식을통한칼슘섭취가부족할때칼슘보충제를투여한다. 칼슘함유량은포함된칼슘염의종류에따라다르다 ( 표 11-1). 탄산칼슘 (calcium carbonate) 은위산분비가감소되어있는경우흡수가낮아지므로노인처럼무위산증 (achlorhydria) 이있는경우음식과함께복용하거나물에용해되는구연산칼슘 (calcium citrate) 을투여해야한다. 골분 (bone meal), 백운석 (dolomite) 등은잘흡수되지않고카드뮴, 납, 수은등의 71

골다공증진료지침 2018 오염가능성때문에권장하지않는다. 칼슘보충제는하루 2~3회로나누어복용하는것이좋다. 표 11-1. 칼슘염의칼슘함유량. 칼슘염 칼슘함량 (%) 탄산칼슘구연산칼슘구연산말산칼슘젖산칼슘 40.0 24.1 23.7 13 2. 골격계효과 1) 골밀도폐경직후에는칼슘섭취를늘려도골소실이감소하지않는다. 폐경후 5 년이내에는 1일 500 mg의칼슘투여가골밀도감소를예방하지못하지만폐경후 6년이경과하고칼슘섭취가적은여성에서 1일 500 mg의칼슘투여는골소실을지연시켰다는보고가있다. 또한폐경후 3년뒤부터 1 일 1,000 mg의칼슘을투여하면골소실이억제된다는보고도있다. 우리나라국민건강영양조사를이용한연구에서골량유지를위해적어도하루 668 mg의칼슘섭취와혈청 25(OH)D 농도가 20 ng/ml 이상필요했다. 2) 골절일부연구에서칼슘투여가골절위험도를감소시킨다고보고하고있다. 폐경후 3년이상경과한여성에서 1일 1,000 mg의칼슘투여는골절빈도와혈청 PTH 농도를감소시켰다. 이연구를 2년연장한결과골절감소가지속적으로관찰되었다. 칼슘섭취가적고골절이있는노인여성에서 1일 1,200 mg의탄산칼슘투여는새로운척추골절발생을유 72 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 11 장 칼슘과비타민 D 의하게감소시켰다. 칼슘보충이폐경여성의골밀도와골절에미치는영향을연구한메타분석에서칼슘을 2년이상투여한경우골밀도가유의하게증가했으며, 척추골절과비척추골절의위험은감소했으나통계적의의는없었다. 3. 칼슘의영양섭취기준 칼슘은섭취가가장적은영양소중하나로국민건강영양조사에서칼슘섭취량은권장섭취량의 70.4% 였고, 50세이상남녀의식이칼슘섭취량은 470 mg였다. 2015 년보건복지부와한국영양학회의칼슘권장섭취량은다음과같다 ( 표 11-2). 미국 NOF에서는 50~70 세남성에서 1일 1,000 mg, 51세이상여성과 71세이상남성에서 1일 1,200 mg의칼슘섭취를권장하고있다. 음식을통한칼슘섭취가부족한경우칼슘보충제의투여로부족한부분만보충하면된다. 대한골대사학회에서는 1일 800~1,000 mg의칼슘섭취를권장한다. 제 11 장 표 11-2. 한국인의연령별, 성별 1 일칼슘권장섭취량 (2015 년 ). 연령 ( 세 ) 남자 (mg) 여자 (mg) 6-8 세 9-11 세 12-14 세 15-18 세 19-49 세 50-64 세 65-74 세 75세이상임신부수유부 700 800 1,000 900 800 750 700 700 700 800 900 800 700 800 800 800 +0 +0 73

골다공증진료지침 2018 4. 이상반응 칼슘보충제투여시일반적으로위장장애나변비외에심한이상반응은없으나신결석, 고칼슘뇨증환자에서는칼슘투여를줄이거나중단해야한다. 칼슘보충제 1,000 mg과비타민d 400 IU를투여하면신결석의위험이투여받지않은군에비해 17% 증가한다는보고가있다. 한편성인이식사를통해칼슘섭취를많이하면신결석위험은감소한다. 칼슘보충제투여와심혈관질환과의연관성에대해많은논란이있다. 칼슘섭취가많으면심혈관질환의위험이감소한다는연구가있는반면에심혈관질환의위험이증가한다는연구도있다. 또한칼슘섭취가부족하면전체사망률과심혈관질환의사망률이증가한다는연구도있다. 최근무작위시험과전향적코호트들을분석한연구에서건강한성인이하루 2,000~2,500 mg의칼슘을섭취하는것은심혈관질환의위험과연관이없다고보고하였으며, 최근영국의전향적코호트연구에서도칼슘 / 비타민D 보충제섭취와심혈관질환에의한사망이나병원입원의위험도는증가하지않는다고보고하였다. 우리나라국민건강영양조사에서성인의식이칼슘섭취가하루 300 mg 이하이거나 1,200 mg 이상인경우심혈관질환위험도수치가증가할수있다는연구가있으며, 한국인코호트를평균 9년간추적한결과 50세이상여성에서식이칼슘섭취가증가하면심혈관질환의위험도가낮아진다는연구도있다. 비타민 D 비타민 D는자외선에의해피부에서생성되거나음식으로섭취된다. 폐경후골다공증여성에서비타민D 영양상태를반영하는혈청 25(OH)D 농도를분석한결과비타민D 불충분이전세계적으로매우많았고우리나라는 74 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 11 장 칼슘과비타민 D 가장심한국가중하나였다. 혈청 25(OH)D 농도가 30 ng/ml 이하인경우비타민D 불충분 (inadequacy), 20 ng/ml 이하인경우비타민D 결핍 (deficiency) 으로정의하지만우리나라의경우 20 ng/ml 이상이면뼈의건강유지에충분하다는연구도있다. 비타민D 는골격건강뿐만아니라근력, 근육수축, 신경근육기능조절에도필요하다. 메타분석결과비타민D 투여시낙상위험도가 20% 이상감소하였다. 비타민D가충분하지않으면구루병, 골연화증, 골다공증이발생할뿐만아니라유방암, 대장암, 전립선암등악성종양, 고혈압등심혈관질환, 당뇨병, 다발경화증, 건선, 류마티스관절염, 결핵등이증가한다는보고가있다. 1. 비타민D 의종류 제 11 장 비타민 D는활성형 (calcitriol, alfacalcidol) 과비활성형 (ergocalciferol [ 비타민 D2], cholecalciferol [ 비타민 D3]) 이있다. 주로비활성형비타민 D가골다공증의예방과치료에사용되는데비활성형비타민D 는간과신장에서수산화되어생리적활성이있는 calcitriol 로전환된다. 활성형비타민 D인 calcitriol 과 alfacalcidol (1α-hydroxycholecalciferol) 은우리나라에서골다공증치료제로사용되고있지만미국 FDA 에서는골다공증치료제로승인되지않았다. 활성형비타민D 를투여할경우일일칼슘섭취량이 600~800 mg을넘지않도록한다. 2. 골격계효과 1) 골밀도메타분석결과요추골밀도는비타민D 투여 1년후유의한차이가있었고대퇴골골밀도는최소 2년후유의한차이가있었다. 골밀도에미치는영향은비활성형이활성형비타민D 에비해적어서활성형투여시대조군에비 75

골다공증진료지침 2018 해전신골밀도가평균 2.1% 증가한반면에비활성형비타민D 는 0.4% 증가하였다. 활성형비타민D 를 1일 0.5 μg 이상투여시비활성형비타민D 보다요추골밀도와원위요골골밀도증가가더컸다. 2) 골절메타분석결과비타민D 를 1일 700~800 IU 투여하면대퇴골절과비척추골절이각각 26%, 23% 감소했지만 400 IU를투여하면골절예방효과가없었다. 또한비타민 D 투여가척추골절의상대위험도를 37% 낮추고비척추골절의상대위험도도낮추는경향을보였다. 이메타분석에서척추골절연구는주로활성형비타민D 를투여했으며비척추골절연구는주로비활성형비타민 D를투여하였다. 평균 84세인여성에서 1일칼슘 1,200 mg과비타민d 800 IU를 18개월간투여한결과대퇴골절위험도가 43%, 비척추골절위험도가 32% 감소하였다. 65세이상성인에서 1일칼슘 500 mg과비타민d 700 IU를 3년간투여한결과비척추골절상대위험도가 58% 낮아졌다는보고도있다. 평균 75세인성인에서비타민 D 100,000 IU를 4개월에한번씩 5년간경구투여한결과골절의상대위험도가 22% 감소했다는보고도있다. 반면에노인여성에서칼슘과비타민 D를투여시골절의상대위험도가차이가없었다는보고도있다. 폐경여성에서 1일칼슘 1,000 mg과비타민 D 400 IU를약 7년간투여한 WHI (Women's Health Initiative) 연구에서위약군에비해골절위험도는감소하지않았으나복약순응도가높은군에서대퇴골절의상대위험도가 29% 감소하였다. 3. 비타민 D 의영양섭취기준 2015 년보건복지부와한국영양학회에서제시한비타민D 의충분섭취량은 19~64 세에서 1일 400 IU (10 μg) 이다. 65세이상남녀에서충분섭취량은 600 IU이다. 성인남녀의상한섭취량은 4,000 IU이다. NOF 에서는 50세이상에서 1일 800~1,000 IU의비타민D 섭취를권장하고있다. 대 76 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 11 장 칼슘과비타민 D 한골대사학회에서는 1일 800 IU 이상의비타민 D 섭취를권장한다. 비타민 D 결핍이의심되면혈청 25(OH)D 측정을권하며골다공증예방을위해서는 20 ng/ml 이상, 골다공증치료와골절예방을위해서는 30 ng/ml 이상을유지하는것이좋다. 4. 이상반응 과도한양의비타민D 투여시발생할수있는심한이상반응은고칼슘혈증과고칼슘뇨증이며장기간지속시신결석또는신석회화가발생할수있다. 고칼슘뇨증은고칼슘혈증이생기기전에발생하므로이상반응이의심되면 6~8 주마다정기검사를시행하여투여량을조절하도록한다. 기타오심등위장장애, 신경근육증상, 갈증등이상반응이발생할수있다. 주사제를포함한간헐적고용량비타민 D 투여에의해낙상과골절의위험도가증가한다는보고가있다. 이에대한골대사학회에서는간헐적고용량비타민 D의일상적투여에주의를기울이고, 비타민 D 흡수장애가있거나경구투여가어려울경우에한해투여할것을권장하고있다. 제 11 장 결론 NOF 의연구에서칼슘과비타민D를투여하면모든골절의위험도가 15% 감소하고, 대퇴골절의위험도가 30% 감소하였다. 골다공증의예방과치료를위해칼슘과비타민 D의적절한섭취가매우중요하므로모든골다공증환자에게기본적으로투여해야한다. 77

골다공증진료지침 2018 칼슘과비타민 D 섭취에관한대한골대사학회권고안 50세이상남성과폐경여성에게칼슘과비타민D 의적절한공급은골다공증과골다공증골절의예방과치료를위해필수적이다. 칼슘은 1 일 800~1,000 mg 섭취를권장한다. 한국인의 1일칼슘섭취량은권장량에비해부족하기때문에음식으로섭취를증가시키는것이일차적으로필요하며, 음식을통한칼슘섭취가용이하지않은경우에는보충제의사용을권장한다. 비타민 D 는 1 일 800 IU 섭취를권장한다. 비타민 D 결핍이의심될경우에는혈액 25(OH)D 농도측정이필요하다. 골다공증예방을위해혈액 25(OH)D 농도는최소 20 ng/ml 이상을유지하도록한다. 골다공증치료, 골다공증골절과낙상예방을위해서는 30 ng/ml 이상이필요할수도있다. 참고문헌 1. 한국영양학회. 2015 한국인영양소섭취기준. http://www.mohw.go.kr 2. Choi HS, et al. J Bone Metab 2017;24:141-5 3. Choi SJ, et al. Yonsei Med J 2015;56:845-52 78 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 11 장 칼슘과비타민 D 4. Chung M, et al. Ann Intern Med 2016;165:856-66 5. Francis RM, et al. Maturitas 2015;80:119-21 6. Harvey NC, et al. J Bone Miner Res 2018 Jan 4 [Epub ahead of print] 7. Kim KM, et al. J Bone Metab 2015;22:143-9 8. Kong SH, et al. Am J Clin Nutr 2017;106:27-34 9. Lee DY, et al. Osteoporos Int 2017;28:1377-84 10. Weaver CM, et al. 2016;27:367-76 제 11 장 79

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 12 장 골다공증의예방운동과재활 골다공증환자에서운동은근력을강화하고균형감각을증진하는효과가있어신체활동능력을증가시키고삶의질을향상시킬수있다. 운동으로골절을직접예방할수있다는근거는부족하지만여러연구를통해지속적인운동으로골밀도를증가시키고낙상위험을감소시킬수있다고보고되고있다. 골다공증의예방을위해걷기운동이강조되어왔지만일상적인걷기만으로는골밀도증가효과나낙상위험감소효과가충분하지않다. 골절예방에도움이되기위해걷기등유산소운동과함께병행해야하는운동은크게근력강화를위한저항성운동 (resistance exercise) 과균형감각강화를위한안정성운동 (core stability exercise) 으로나눌수있다. 유산소운동, 근력과체중은골량과매우밀접한상관관계가있다. 성인의운동에비해청소년기이전의운동은골량을크게얻을수있고, 초경이전에테니스를시작한선수는초경이후에시작한선수에비해골무기질이 2~3배증가하였다. 5개월간 1일 50회씩수직으로점프를하는폐경전여성은대퇴골두의골밀도가 2.8% 증가하였으나폐경기여성에서는변화가없는것으로보아같은운동이라도폐경전운동이보다효과적인골밀도상승을유도한다고할수있다. 또한골량유지를위한효과적인스트레칭도좋은체중부하운동으로알려져있다. 그러나, 저항성운동을무리하게할경우오히려근육손상을줄수있고가벼운아령들기, 팔굽혀펴기, 무릎굽혔다펴기등은훌륭한근력운동이될수있다. 운동효과를얻기위해지속적인운동이중요한데 10~18 주간저항성운동을하면약 20% 근력이 80 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 12 장 골다공증의예방운동과재활 증가하지만 12주간운동을하지않으면습득한근력의 70% 정도가소실된다. 운동강도와운동량은개인의연령과운동능력을감안해야하며골다공증골절이없는 60대여성을위한저항성운동과걷기등유산소운동의병행예는다음과같다. 1 단계 운동을처음시작하는단계, 주 2 회, 1 회 50 분운동 준비운동 10 분 스트레칭, 천천히걷기 저항성운동 20 분 ( 아령을이용하여 ) 가슴근육운동, 팔근육운동, 어깨근육운동, 무릎굽혔다펴기등 유산소운동 15 분 시속 4 km 의속도로걷기또는자전거타기 2 단계 정리운동 5분스트레칭, 천천히걷기 3주정도운동을진행하여운동능력이향상된단계, 주 3회, 1회 50분운동준비운동 10분스트레칭, 천천히걷기 제 12 장 저항성운동 20 분 ( 아령을이용하여 ) 가슴근육운동, 팔근육운동, 어깨근육운동, 무릎굽혔다펴기등 유산소운동 정리운동 15 분 5 분 시속 5 km 의속도로빠르게걷기또는자전거타기 스트레칭, 천천히걷기 3 단계 2 개월정도운동을진행하여운동능력이향상된단계, 주 3 회, 1 회 60 분운동 준비운동 10 분 스트레칭, 천천히걷기 저항성운동 25 분 ( 아령을이용하여 ) 가슴근육운동, 팔근육운동, 어깨근육운동, 무릎굽혔다펴기등 유산소운동 정리운동 20 분 5 분 시속 6 km 의속도로빠르게걷기또는자전거타기, 스테퍼 스트레칭, 천천히걷기 4 단계 3 개월이상지속적으로운동을진행한단계, 주 3 회, 1 회 80 분운동 준비운동 15 분 스트레칭, 천천히걷기 저항성운동 30 분 ( 아령을이용하여 ) 가슴근육운동, 팔근육운동, 어깨근육운동, 무릎굽혔다펴기등 유산소운동 정리운동 25 분 5 분 시속 6 km 의속도로빠르게걷기또는자전거타기, 스테퍼 스트레칭, 천천히걷기 81

골다공증진료지침 2018 운동은기본적으로준비운동, 저항성운동, 유산소운동, 정리운동으로구성된다. 준비운동은운동에필요한혈액을공급하기위해심박수를증가시키고관절과근육의손상을최소화하기위해시행하며스트레칭운동이나걷기운동으로시행한다. 저항성운동은기구나맨손운동으로근력을향상시키는운동이며운동부하를너무크게하지않는것이좋다. 근력운동은한번운동할때 8~12 회반복하고 1~2분정도휴식을취한후다시 8~12 회반복하는형태가도움이된다. 유산소운동은자전거타기, 빠르게걷기, 조깅등의운동이며정리운동으로느리게걷기등회복운동이나스트레칭등으로근육의긴장을이완시킨다. 정해진운동량의구성비율은없지만 50분운동을가정하면준비운동 10분 (20%), 저항성운동 그림 12-1. 심호흡과함께대흉근늘리기와등펴기운동. 82 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 12 장 골다공증의예방운동과재활 20분 (40%), 유산소운동 15분 (30%), 정리운동 5분 (10%) 의비율로할수있다. 척추관련운동으로주로신전운동을추천하며, 대흉근늘리기, 등펴기운동 ( 그림 12-1), 복근과등근육강화운동 ( 그림 12-2), 고양이스트레칭 ( 그림 12-3) 등을예로들수있는데, 체력검사를할때윗몸일으키기처럼몸을앞으로구부리거나숙이는척추굴곡운동은골다공증환자에서피해야한다 ( 그림 12-4). 요추부관리를위한이완운동, 골반틀기운동, 코어운동법도이용할수있다. 낙상예방프로그램도중요하다. 예상되는낙상위험인자를평가하여조절하고프렝켈 (Frenkel) 운동과같이균형능력증진운동을시행할수있으며, 태극권 (Tai Chi) 운동등은일상생활에서적용할수있는예이다. 제 12 장 그림 12-2. 등장성복근강화운동. 그림 12-3. 고양이스트레칭운동. 83

골다공증진료지침 2018 그림 12-4. 피해야할운동 : 흉요추굴곡운동. 임상적골절이생기지않는한골다공증은증상이없다. 그러나, 골다공증과동반된여러원인에의한통증관리도재활의중요한부분이다. 척추골절로인해급성통증이생기면우선 2일이내에침상안정을한다. 2일이내의침상안정이골소실을악화시킨다는보고는없다. 침상안정을효과적으로유지하기위해척추주위근의경직된근육내통증유발점주사치료, 척추후관절차단술, 경막외강주사법등을시행한다. 또한온열치료, 전기자극치료등을시행하고마약류가아닌경한진통제와변비를대비한약물치료를고려하며, 골절부위의안정화를위해척추보조기를착용한다. 이러한치료에도불구하고급성통증이지속되면추가적인시술을고려한다. 골다공증의만성통증은후만변형이나측만변형에의해발생한다. 이러한척추변형을일차적으로교정하면만성통증을치유할수있다. 따라서, 올바른자세교육, 적절한척추신전운동을시행하며, 자세유지를위한 WKO (weighted kypho-orthosis) 보조기착용등을고려해야한다. 84 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 12 장 골다공증의예방운동과재활 참고문헌 1. 한태륜외. 재활의학. 5판. 군자출판사, 2014, p.1187-95 2. Cifu DX. Braddom s Physical Medicine and Rehabilitation. 5e. Elsevier, 2016, p.747-68 3. de Matos O, et al. Gynecol Endocrinol 2009;25:616-20 4. Howe TE, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD000333 5. Korpelainen R, et al. Arch Intern Med 2010;170:1548-56 6. Li WC, et al. Clin Rehabil 2009;23:888-96 7. Martyn-St James M, et al. Bone 2008;43:521-31 8. Nikander R, et al. BMC Med 2010;8:47 9. Papaioannou A, et al. CMAJ 2010;182:1864-73 10. Teixeira LE, et al. Osteoporos Int 2010;21:589-96 제 12 장 85

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 13 장 골다공증치료제의종류및사용지침 1. 약제 국내에서골다공증치료제로승인된약제는골흡수억제제로비스포스포네이트인 alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, zoledronate 등과여성호르몬, 선택적에스트로겐수용체조절제 (SERM), RANKL 억제제인 denosumab, 골형성촉진제로부갑상선호르몬 (PTH) 인 teriparatide, 기타로분류할수있는활성형비타민D 등이있다. 조직선택적에스트로겐복합체인 bazedoxifene/conjugated estrogen 이골다공증치료제가아니라예방약제로승인되었다. 칼시토닌과스트론튬등도승인되었으나이상반응이보고되어사용이제한적이다. 이외에몇가지약제가승인되었으나현재거의사용되지않으므로지침서에서는제외한다. PTHrP 유사체인 abaloparatide 는미국에서승인되었으나국내에서는아직승인되지않아서생략하였고, 제22장. 병합요법과순차치료 에수록하였다. 골흡수억제제 성분명 용량 투여방법 비스포스포네이트 Alendronate 10 mg 70 mg 1일 1회경구 1주 1회경구정제, 액상형 86 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 13 장 골다공증치료제의종류및사용지침 성분명 Alendronate + cholecalciferol 용량 70 mg + 2,800 IU 70 mg + 5,600 IU 1 주 1 회경구 1 주 1 회경구 투여방법 Alendronate + calcitriol 5 mg + 0.5 μg 1 일 1 회경구 5 mg 1 일 1 회경구 35 mg 1 주 1 회경구 Risedronate 35 mg 장용정 1 주 1 회경구, 식사와무관 75 mg 1 개월 2 회경구 비스포스포네이트 Risedronate + cholecalciferol 150 mg 35 mg + 5,600 IU 150 mg + 30,000 IU 1개월 1회경구 1주 1회경구 1개월 1회경구 Pamidronate Ibandronate 100 mg 30 mg 150 mg 3 mg 1일 1회경구 3개월 1회정주 1개월 1회경구 3개월 1회정주 제 13 장 Ibandronate + cholecalciferol 150 mg + 24,000 IU 1 개월 1 회경구 Zoledronate 5 mg 1 년 1 회정주 여성호르몬 Estrogen ± progestogen 종류에따라용량차이 1 일 1 회경구 1 일 1 회에스트로겐겔 Tibolone 2.5 mg 1 일 1 회경구 조직선택적에스트로겐복합체 (TSEC) Bazedoxifene + conjugated estrogen 20 mg + 0.45 mg 1 일 1 회경구, 식사와무관골다공증예방으로승인 Raloxifene 60 mg 1 일 1 회경구 선택적에스트로겐수용체조절제 (SERM) Raloxifene + cholecalciferol 60 mg + 800 IU 1 일 1 회경구 RANKL 억제제 Bazedoxifene Denosumab 20 mg 1 일 1 회경구 60 mg 6 개월 1 회피하주사 87

골다공증진료지침 2018 골형성촉진제 성분명 용량 투여방법 부갑상선호르몬 Teriparatide Teriparatide acetate 20 μg 1 일 1 회피하주사 56.5 μg 1 주 1 회피하주사 기타 성분명 용량 투여방법 활성형비타민 D Calcitriol Alfacalcidol 0.25 μg 0.5 μg 경구, 상태에따라복용횟수차이 칼시토닌은연어칼시토닌사용후일부악성종양의발생증가보고로인해유럽에서는사용이금지되었고, 칼시토닌주사제는갑작스런부동으로인한골소실예방을위해아직적응증을갖고있다. 스트론튬은심혈관질환위험증가로인해다른약제를사용할수없는경우심혈관질환위험성을평가한후투여하는데필요시한국희귀의약품센터에서구입한다. 두약제모두사용시임상의사의주의가필요하다. 성분명 용량 투여방법 칼시토닌 연어칼시토닌 Elcatonin 200 IU 20 IU 1 일 1 회비강내분무 1 주 1 회근육주사 스트론튬 Strontium ranelate 2 g 1 회 1 회경구투여, 취침전복용 2. 치료지침 1) 일반적인치료지침 적절한칼슘, 비타민D 적절한체중부하및근육강화운동 88 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 13 장 골다공증치료제의종류및사용지침 금연 절주 낙상방지 2) 약물치료지침 대퇴골절또는척추골절 골다공증 ( 대퇴골경부, 대퇴골전체, 요추 T-값 -2.5 이하 ): 이차성원인배제후 골감소증의경우 1 과거의기타골절 2 골절위험이증가된이차성원인 3 WHO에서제시한 10년내대퇴골절위험도가 3% 이상이거나주요골다공증골절 ( 임상적척추, 전완, 상완골포함 ) 위험도가일본은 15%, 미국은 20% 이상인경우 ( 이항은 https://ww w.sheffield.ac.uk/frax 에서한국을선택해결과를얻을수있으나국내에서일치된의견이제시될때까지참고사항임 ) 4 약물치료기간은정해진바가없으며환자의골절위험도와약제의종류에따라치료기간을개별화해야한다. 제 13 장 상기지침은폐경여성과 50세이상남성의경우이며기타는낮은골밀도에대한평가후치료를결정해야한다. WHO 골절위험평가모델에포함된위험인자 현재연령성별체질량지수과거골절부모의대퇴골절병력 흡연류마티스관절염이차성골다공증음주 (1일 3잔이상 ) 골밀도 경구글루코코르티코이드 (3 개월이상 prednisone 5 mg/d 복용혹은복용력 ) 89

참고문헌 1. 대한골대사학회. 골다공증. 5판. 군자출판사, 2016 2. Camacho PM, et al. Endocr Pract 2016;22:1-42 3. Cosman F, et al. Osteoporos Int 2014;25:2359-81 4. Kanis JA, et al. WHO Technical Report, 2008 5. Qaseem A, et al. Ann Intern Med 2017;166:818-39 6. Rosen CJ, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8e. Wiley-Blackwell, 2013 90 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 14 장 여성호르몬치료 여성호르몬치료 1. 약제의특성 폐경여성에서여성호르몬치료 (menopausal hormone therapy, MHT) 는폐경후에스트로겐결핍으로인해발생할수있는자각증상과질환을예방, 치료할목적으로시행할수있다. 에스트로겐결핍은폐경후골다공증뿐만아니라노년골다공증의주요원인이다. 여성호르몬치료는에스트로겐단독요법 (estrogen therapy, ET) 과에스트로겐- 프로게스토겐병합요법 (estrogen-progestogen therapy, EPT) 등 2가지로분류할수있는데일반적으로자궁이없는여성에서는 ET를시행하고자궁이있는여성에서는자궁내막증식을예방하기위하여 EPT를시행한다. 에스트로겐은표준용량 ( 표 14-1) 을투여하며경우에따라표준용량의 1/2~1/4 에해당하는저용량요법도널리사용된다. 제 14 장 표 14-1. 여성호르몬치료에해당하는에스트로겐의표준용량. 경구 패치겔 투여방법 제제 Conjugated equine estrogen Micronized estradiol Estropipate Estradiol Estradiol 1일표준용량 0.625 mg 1~2 mg 0.625 mg 50 μg 1.5 mg 91

골다공증진료지침 2018 2. 골격계효과 1) 골밀도무작위대조연구인 PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention) 의 3년간추적관찰결과위약군에서요추골밀도와대퇴골골밀도가각각 1.8%, 1.7% 감소한반면에여성호르몬치료군에서요추골밀도와대퇴골골밀도가각각 3.5~5.0%, 1.7% 로유의하게증가하였다. 여성호르몬치료군에서골밀도는첫 1년에대부분상승하였다. 노인여성, 골밀도가낮은여성, 여성호르몬치료의과거력이없는여성에서그렇지않은경우에비해골밀도가더욱증가하였다. 메타분석에서도여성호르몬치료군에서골밀도가유의하게상승했는데요추, 상완골, 대퇴골에서첫 1년에각각 5.4%, 3.0%, 2.5%, 2년째에각각 6.8%, 4.5%, 4.1% 상승하였다. 2) 골표지자여성호르몬치료는모든골표지자를유의하게감소시킨다. 무작위대조연구인 HOPE (Women s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) 연구에서 2년간저용량여성호르몬치료군은소변 NTX 농도와혈중 OC 농도가각각 55%, 36.6% 감소하였다. 골표지자의감소는치료 6개월이내에현저했으며 6개월이후추가적으로현저한감소는없었다. 3) 골절메타분석에서척추골절은 34% 유의하게감소했으나비척추골절은영향이없었다. WHI 연구에서 EPT 의경우척추골절과대퇴골절이각각 33%, 35% 감소한반면에 ET의경우척추골절과대퇴골절이각각 38%, 39% 감소하였다. 3. 비골격계효과 WHI 연구를연령에따라분석한결과 50 대에서여성호르몬치료는전체 92 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 14 장 여성호르몬치료 사망률과관상동맥질환의위험을감소시켰으나연령이증가함에따라위험도가증가하는경향을보였다. 50대여성에서뇌졸중의절대위험도는 ET 의경우매년 1만명당 2명이감소한반면에 EPT의경우 5명이증가하였다. 또한관상동맥질환과유방암에대한영향은 ET와 EPT 간에차이가있었다 ( 표 14-2). 노인여성에서 EPT의경우 5년이상장기간사용시유방암의발생위험이 24% 증가했지만 ET의경우 7년간사용한경우유방암의발생위험은감소하는경향을보였다. 결론적으로폐경초기여성에서여성호르몬치료는위험이높지않으며, 특히 ET는이득이있었다. 표 14-2. WHI 연구에서여성호르몬치료의효과. 증가 영향없음 감소 EPT ET 유방암뇌졸중정맥혈전색전증 치매뇌졸중 관상동맥질환 # 자궁내막암사망 관상동맥질환 유방암 정맥혈전색전증 * 치매 * 대장직장암사망 골절대장직장암 골절 제 14 장 # 초기증상, 감소경향, * 증가경향 4. 이상반응 에스트로겐에의해오심, 부종, 체중증가, 유방통, 편두통, 담즙저류, 담석증, 자궁경부분비물증가, 하지경련등이발생할수있다. 프로게스토겐에의한피로감, 여드름, 지루성피부염, 식욕증가, 체중증가, 질건조증, 유방통, 성욕감퇴, 불쾌감, HDL- 콜레스테롤감소가생길수있다. EPT 의경우여성호르몬투여에따른비정기적인질출혈이있을수있다. 93

골다공증진료지침 2018 5. 금기증 진단이불분명한질출혈, 혈전색전증, 급성담낭질환, 급성간질환, 유방암, 자궁내막암등의에스트로겐의존성암이있으면여성호르몬치료를피해야한다. 6. 해결할과제 국내폐경여성에서관상동맥질환과유방암의발생빈도는미국인에비해상당히낮으며대장직장암이유방암보다발생률과사망률이더높으므로국내여성에서여성호르몬치료의위험과이득에관한전향적연구가필요하다. WHI 연구에서평균연령 63세인고령여성을대상으로하였으므로대부분의여성호르몬치료를시행하는초기폐경여성에서장기간여성호르몬치료가어떠한영향을미치는지연구가필요하다. WHI 연구에의하면 ET는유방암과관상동맥질환의위험이증가하지않으므로에스트로겐효과에악영향을주지않는프로게스토겐의개발이필요하다. 7. 결론 WHI 연구결과여성호르몬치료는골절위험을유의하게감소시킨다. 비골격계에대한영향은 medroxyprogesterone acetate (MPA) 투여여부에따라큰차이를나타내며 50대여성에서여성호르몬치료가사망률과관상동맥질환을감소시키지만연령이증가할수록위험도가증가하는경향을보인다. 여성호르몬치료에따른이득과위험에대한충분한설명과논의가필요하며, 골다공증의예방과치료가필요한폐경초기여성에서일차 94 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 14 장 여성호르몬치료 치료약제로여성호르몬치료를적용할수있고폐경증상의호전에도도움이된다. 여성호르몬의투여기간을제한할필요는없으며, 연 1회진찰과검사가필요하고이과정을통해여성호르몬치료의지속여부를결정하는것이바람직하다. 골다공증골절의예방만을위해서는 60세이상여성에서관상동맥질환, 뇌졸중, 정맥혈전색전증, 치매위험증가로인해표준용량의여성호르몬치료를권장하지않는다. 폐경여성에서여성호르몬치료는환자의특성에따라개별화해야한다. 티볼론 1. 약제의특성티볼론은 STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator) 계열약제로투여후 2개의에스트로겐대사물 (3α-OH metabolite, 3β- OH metabolite) 과프로게스토겐, 안드로겐대사물인 4 케토이성체 ( 4 isomer) 로전환된다. 에스트로겐수용체를통해에스트로겐과유사한역할을하며, 효소활성화의변화로조직선택성 (tissue selectivity) 을나타내유방과자궁내막조직은자극하지않으면서폐경증상은완화하고폐경후골소실을예방한다. 제 14 장 2. 골격계효과 1) 골밀도표준용량인 1일 2.5 mg을 24개월간투여시요추골밀도와대퇴골골밀도는각각 3.6%, 2.5% 증가하였다. 저용량인 1일 1.25 mg 투여시요추골밀도와대퇴골골밀도는각각 1.9%, 1.1% 증가하였다. 10년간장기 95

골다공증진료지침 2018 투여시요추골밀도와대퇴골골밀도는각각 4.8%, 3.7% 증가하였다. 2) 골표지자표준용량인 1일 2.5 mg 투여시 6개월이내에 OC과 NTX 농도가약 50% 감소하였다. 3) 골절골다공증이있는 60~85 세여성에서티볼론 1.25 mg을 3년간투여한 LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) 연구에서새로운척추골절과비척추골절은각각 45%, 26% 감소하였다. 3. 비골격계효과 1) 혈관운동성과삶의질폐경여성에서안면홍조와발한증상에티볼론 1일 2.5 mg 치료시작후 4주째부터증상이호전되며치료 12주이후최대효과를나타낸다. 폐경여성을대상으로티볼론과저용량여성호르몬치료를비교한 TOTAL (Tolerability Trial comparing Activelle with Livial) 연구에서혈관운동증상과질위축에대해동등한치료효과를보였다. 기타수면장애, 기분장애, 유방통, 비뇨생식기계증상, 성생활에서긍정적인효과를보여삶의질개선에도움을준다. 2) 암위약과비교한 LIFT 연구에서유방밀도를증가시키지않았으며, 침습적유방암과대장암의위험성을감소시켰다. 유방암수술을받은환자가운데혈관운동증상이있는환자를대상으로티볼론을위약과비교한 LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints) 연구에서티볼론투여군은유방암의재발이 1.4배높아유방암환자에서티볼론을사용하지않 96 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 14 장 여성호르몬치료 도록권고하고있다. 3) 심혈관질환티볼론과여성호르몬, 위약을복용해심혈관질환의위험인자변화를관찰한 OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of Livial) 연구에서티볼론투여군은 HDL- 콜레스테롤이 21.7% 감소하였지만총콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤, 중성지방은각각 9.3%, 1.2%, 10.1% 감소하였다. LIBERATE 연구에서티볼론은위약에비해정맥혈전증, 관상동맥질환, 뇌졸중의발생을증가시키지않는것으로나타났다. 4. 이상반응 질출혈, 자궁내막증식증, 자궁내막암의발생이보고되었으나 THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) 연구에서자궁내막증식증과자궁내막암을유발하지않는것으로나타났다. 기타위장장애와어지럼증, 우울증, 두통, 편두통, 관절통, 근육통, 가려움증등이생길수있으며지루성피부염, 안면체모증가등안드로겐성부작용이생길수있다. 제 14 장 5. 금기증 금기증은여성호르몬치료와동일하다. 6. 결론 티볼론은에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐의효능이있으며조직선택적으로작용하여안면홍조, 수면장애, 야간발한등폐경증상완화에효과적이다. 10년간추적결과골밀도를증가시키며 3년연구에서척추골절과 97

비척추골절의위험도를감소시킨다. 그러나, 뇌졸중의발생증가등을고려하여약제의전반적인득과실을평가해야한다. 참고문헌 1. Archer DF, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911-8 2. Baber RJ, et al. Climacteric 2016;19:109-50 3. Birkhauser MH, et al. Climacteric 2008;11:108-23 4. Board of the International Menopause Society, et al. Climacteric 2007;10:181-94 5. Cobin RH, et al. Endocr Pract 2017;23:869-80 6. Cummings SR, et al. N Eng J Med 2008;359:697-708 7. Manson JE, et al. JAMA 2013;310:1353-68 8. Manson JE, et al. JAMA 2017;318:927-38 9. Rossouw JE, et al. JAMA 2007;297:1465-77 10. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. Menopause 2017;24:728-53 98 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 15 장 선택적에스트로겐수용체조절제 1. 약제의특성 선택적에스트로겐수용체조절제 (SERM) 는신체조직에따라에스트로겐과동일한효과를가진에스트로겐작용제로작용하거나반대되는길항제로작용하는약제이다 ( 표 15-1). 표 15-1. SERM 의분류. Triphenylethylenes Benzothiophenes Clomiphene Raloxifene Naphthalenes Lasofoxifene Benzopyranes Levormeloxifene Indoles Bazedoxifene 제 15 장 Tamoxifen Arzoxifene Toremifene Ospemifene Raloxifene 은호르몬제제는아니지만에스트로겐수용체에결합해뼈에서는에스트로겐작용을통해뼈의질을개선해골강도를증가시켜골절감소효과를나타내며폐경여성에서골다공증치료제로사용된다. Raloxifene 은자궁내막과유방에서는에스트로겐길항작용을하므로침윤성유방암의발생위험을감소시키고자궁내막증과자궁내막암의발생위험을증가시키지않는다. Tamoxifene 과 toremifene 은유방암치료제로, ospemifene 은질건조증치료제로, clomiphene 은배란유도체로사용되며새로운 SERM 제제인 bazedoxifene 은골다공증치료제로사용된다. 99

골다공증진료지침 2018 2. Raloxifene 1) 골격계의효과 (1) 골밀도폐경여성에서 raloxifene 을 1일 60 mg 3년간투여시골밀도는 2~2.5% 증가했으며 5년간투여시요추골밀도와대퇴골골밀도는각각 2.8%, 2.6% 증가하였다. 골감소증환자에서위약군과비교해정상골밀도로회복되는비율이 4배많았다. 2년연장해총 5년간치료시골감소증이나골다공증으로진행될위험성이유의하게감소하였다. 골다공증여성에게 raloxifene 을 4년간투여한 MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 연구에서위약군에비해요추골밀도와대퇴골경부골밀도는각각 2.5%, 2.1% 증가하였다. 75세이상노인여성에서도젊은폐경여성과동일한골보호효과를나타냈으며동양인에서도서양인과같은골보호효과가증명되었다. (2) 골표지자의변화 Raloxifene 을 1일 60 mg 투여시첫 6개월에골흡수표지자는 20~30% 감소하여폐경전수준으로감소했으며이후장기간비슷한수준으로유지되었다. (3) 골절에대한효과 MORE 연구결과 raloxifene 1일 60 mg을 4년간투여시위약군에비해척추골절이없던군에서 6개월간새로운척추골절발생이약 90% 감소했으며 4년간약 49% 의지속적인척추골절감소효과가있었다. Raloxifene 은골감소증환자에서도 3년간골절감소효과를나타냈는데위약군에비해이전에척추골절이없던환자에서새로운척추골절발생위험이 47% 감소했으며임상적척추골절의발생위험도 75% 감소하였다. 골절병력이있는군에서 34% 의척추골절감소효과가있었으나손목, 대퇴골등비척추골절은감소하지않았다 ( 표 15-2). 그러나, 중증척추골절 100 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 15 장 선택적에스트로겐수용체조절제 환자에서비척추골절의발생위험이 47% 감소하였다. 표 15-2. MORE 의 4 년간연구결과. 골절 상대위험도 95% 신뢰구간 척추골절동반골절없음비척추손목대퇴골 0.64 0.51 0.66 0.93 0.83 0.97 0.53-0.76 0.35-0.73 0.55-0.81 0.81-1.06 0.66-1.05 0.62-1.52 2) 비골격계효과 (1) 유방 Raloxifene 은유방통과유방밀도를증가시키지않는다. Raloxifene 투여시유방통의빈도는 3~4% 로위약군과동일했으며, 여성호르몬치료시 32% 에비해유의하게낮았다. MORE 연구에서 raloxifene 투여시유방암발생은 62%, 침윤성유방암의발생은 72% 감소하였다. 침윤성유방암의감소는에스트로겐수용체양성유방암의위험도감소에기인한반면에수용체음성유방암의위험도는유의하게감소하지않았다. MORE 연구를 4년더연장한 CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) 연구와 RUTH (Raloxifene Use for The Heart) 연구에서도유사한결과가나왔다. STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene) 연구에서유방암의예방효과는 tamoxifene 과유사했으며이상반응은보다적은것으로나타났다. 2007 년미국 FDA에서는폐경후골다공증여성과유방암의고위험군인폐경여성에서침윤성유방암의발생위험을줄이기위한적응증으로 raloxifene 투여를승인하였다. 그러나, 침윤성유방암의치료나유방 제 15 장 101

골다공증진료지침 2018 암의재발예방또는비침윤성유방암의위험감소목적으로는적응증이되지않는다. (2) 심혈관계 Raloxifene 은혈중총콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤을유의하게감소시킨다. 혈중 HDL- 콜레스테롤증가는없으나 HDL2- 콜레스테롤은유의하게증가시킨다. 혈중중성지방의변화는없으며섬유소원 (fibrinogen) 과 Lp(a) 는유의하게감소시킨다. 여성호르몬치료와달리 CRP 는상승시키지않으면서호모시스테인 (homocysteine) 은유의하게낮춘다. MORE 연구에서 raloxifene 은심혈관질환에영향을미치지않았지만심혈관질환의위험도가증가된경우심혈관질환과뇌졸중의위험성을감소시켰다. 관상동맥질환이있거나관상동맥질환의복합위험요인이있는폐경여성을대상으로한무작위대조연구인 RUTH 연구에서 raloxifene 을중간값 5.6년간투여시관상동맥질환은유의하게감소하지않았다. 그러나, 60세이하여성을대상으로한소그룹분석에서관상동맥질환의발생위험이 49% 감소하였다. 뇌졸중은증가하지않았지만치명적뇌졸중과혈전색전증은각각 49%, 44% 증가하였다. 아시아인과일본인대상연구에서는인종적차이로인해혈전색전증은한건도발생하지않았으며국내에서도 6년간 13,703 명을대상으로한사용성적조사결과혈전색전증관련보고는없었다. (3) 기타장기 Raloxifene 은자궁과질을자극하는효과가없다. 질초음파에서자궁내막두께는증가하지않았으며자궁내막생검에서비활동성 / 위축성양상을보였다. 자궁출혈은약 2% 로위약군과차이가없었다. MORE 연구에서자궁내막증식증과자궁내막암의발생위험은유의하게증가하지않았다. Raloxifene 은인지능력, 비뇨생식계, 피부에영향을주지않았다. 3) 이상반응이상반응으로안면홍조와다리통증이있다. 안면홍조는 1/4 에서치료후 102 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 15 장 선택적에스트로겐수용체조절제 수개월간나타나지만증상이경미해순응도는떨어지지않았다. 따라서, 안면홍조가나타나는폐경초기를지난후사용을권장한다. 4) 금기증여성호르몬치료와유사하게정맥혈전증의위험을약 2~3 배증가시킨다. 따라서, 정맥혈전증의병력이있는경우, 장기간절대안정이필요한경우, 수술전후등에서투여하지않도록한다. 수술등장기간부동상태가예상되는경우최소 3일전에 raloxifene 을중단하며보행이가능해질때까지투약하지않는다. 5) 결론 Raloxifene 은뼈에서에스트로겐과유사한작용으로뼈의질을향상시키고자궁내막과유방에서는에스트로겐길항작용으로자궁내막과유방을자극하지않고폐경후여성골다공증치료제로사용된다. 유방암의발생위험을감소시키므로특히유방암의발생위험이높거나유방암발생에대해불안감이있는폐경여성에서골다공증의예방과치료에도움이된다. 심혈관질환의고위험군인여성에서심뇌혈관질환의발생위험을감소시킨다는보고가있으나무작위대조연구에서이러한효과는증명되지않았다. 제 15 장 3. Bazedoxifene 1) 골격계의효과 (1) 골밀도 Bazedoxifene 을 36개월간투여시위약군에비해요추골밀도가유의하게증가하였다. Bazedoxifene 20 mg과 40 mg은위약에비해대퇴골골밀도를유의하게증가시켰으며 6개월째효과가나타나연구기간동안유지되었다. Bazedoxifene 20 mg을 5년간투여시요추골밀도가 2.16% 증가하였다. 103

골다공증진료지침 2018 (2) 골절에대한효과 Bazedoxifene 투여시위약에비해 3, 5, 7년째새로운척추골절발생을각각 42%, 35%, 30% 유의하게감소시켰다. 골다공증비척추골절발생은치료군간에유의한차이가없었지만사후분석에서는고위험군 ( 대퇴골경부골밀도 T-값 3.0 이하또는 1개이상의중등도또는중증척추골절또는경증다발척추골절 ) 에서 bazedoxifene 20 mg은위약에비해비척추골절의위험을 50% 감소시켰다. 2) 비골격계효과 Bazedoxifene 은투여 2년후위약과유사한자궁내막두께의변화를보였다. 신장에영향을미치지않으면서골절발생률을줄이고골밀도를유의하게증가시켰다. 경증또는중등도신부전에서약동학에거의영향이없으므로용량조절이필요하지않지만중증신기능장애에서는충분히평가되지않았으므로신중히투여해야한다. Bazedoxifene 투여 5년후뇌졸중발생률은 0.8% 로위약군의 1.0% 보다적었으며, 위장장애로인한약물중단률은위약군과유사하였다. Bazedoxifene 10 mg과 40 mg 투여 4개월후위약군에비해혈중총콜레스테롤과 LDL- 콜레스테롤은유의하게감소한반면에 HDL- 콜레스테롤은유의하게증가하였다. 가장흔한이상반응으로안면홍조와다리경련등이나타났다. 4. 조직선택적에스트로겐복합제 (tissue selective estrogen complex, TSEC) TSEC 의목적은호르몬복합치료에서프로게스테론대신유방과자궁내막에대한중립적또는길항적역할을가진 SERM 을사용하여프로게스테론의부작용없이에스트로겐단독치료와유사한효과를얻는것이다. Bazedoxifene/conjugated estrogen (CE) 복합제는첫번째 TSEC 으로분류된다. SMART (Selective Estrogens, Menopause, 104 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 15 장 선택적에스트로겐수용체조절제 and Response to Therapy) 연구를통해여러기관에대한작용을확인하였다. 1) 골격계 SMART 연구를통해폐경여성에서 2년간 bazedoxifene 20 mg 과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군과위약군을비교해 12, 24개월후요추골밀도와대퇴골골밀도에서유의한증가가있음을확인하였다. SMART-5 연구는골다공증환자가운데 TSEC 투여군에서요추골밀도와대퇴골골밀도증가를보여주었다. 골표지자인 OC과 CTX는골다공증환자에서위약군에비해유의한감소를보였다. 현재국내에서는 bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 복합제가승인되어사용중이다. 2) 비골격계 (1) 유방 TSEC 은 CE/MPA 와여성호르몬치료와비교하여유방통과유방압통의발생이적었고유방밀도는위약군에비해유의한차이가없었다. 또한유방암발생률도증가하지않았다. (2) 자궁내막 Bazedoxifene 20 mg, 40 mg과 CE 0.45 mg, 0.625 mg을 2 년간복용하였을때위약군과비교하여자궁내막증식증의발생률이증가하지않았으며자궁내막의두께는 1 mm 이내로증가하였다. 83% 에서무월경을보였다. (3) 질질위축환자에서 bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군은위약군과비교하여 12주후표피층과증간층세포의비율이증가하였고부기저세포 (parabasal cell) 는감소하였다. 또한질의 ph를낮추었고증상이완화되었다. 제 15 장 105

골다공증진료지침 2018 (4) 심혈관 Bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군은위약군과비교하여 2년후 LDL- 콜레스테롤이감소하였고 HDL- 콜레스테롤은증가하였다. 중성지방은 CE 단독투여시보다증가하였다. 심혈관질환과정맥혈전증의합병증은증가하지않았다. 참고문헌 1. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord 2010;11:130 2. Cummings SR, et al. N Engl J Med 2010;362:686-96 3. Gennari L. Expert Opin Pharmacother 2009;10:2209-20 4. Lindsay R, et al. Fertil Steril 2009;92:1045-52 5. Maximov PY, et al. Curr Clin Pharmacol 2013;8:135-55 6. Mirkin S, et al. Maturitas 2013;76:213-20 7. Pinkerton JV, et al. Climacteric 2013;16:618-28 8. Pinkerton JV, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2014;142:142-54 9. Rizzoli R, et al. Calcif Tissue Int 2011;89:91-104 10. Silverman SL, et al. Osteoporosis Int 2012;23:351-63 106 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 16 장 경구용비스포스포네이트 1. 약제의특성 비스포스포네이트는강력한골흡수억제제로서전세계적으로, 그리고국내에서도골다공증의치료목적으로가장많이처방되고있다. 피로인산염 (pyrophosphate) 의 P-O-P 구조에서산소를탄소로치환한 P-C-P 구조를가진매우안정된유도체로서치환된탄소원소에결합하는 2개의측부사슬 (R1, R2) 중대개한사슬 (R1) 은수산화 (-OH) 기에의해뼈의칼슘에대한친화력을더욱강화시키고약제에따라나머지한사슬 (R2) 을변환시켜골흡수억제효과를증가시킨다. 현재까지경구제제로 alendronate, risedronate, ibandronate 가골다공증의예방과치료목적으로미국 FDA 로부터승인되었다. 비스포스포네이트는경구투여시대부분소장에서흡수되나흡수율은 1~5% 정도로매우낮고특히강력한약제에서더욱낮다. 혈중비스포스포네이트의 30~70% 가뼈에흡수되고나머지는신장을통해빠르게배설된다. 비스포스포네이트는인체에존재하지않는합성물질로 P-C-P 결합을절단할수있는효소도존재하지않는다. 따라서, 흡수후골재형성이활발히진행되는뼈의수산화인회석내에결합해수년간뼈안에존재하며파골세포에의한골흡수과정에서축적되어있던비스포스포네이트가유리됨으로써파골세포는국소적으로고농도의비스포스포네이트에노출된다. 약제의구조에따라세포수준에서차이는있지만유리된비스포스포네이트는파골세포내로들어가결국파골세포의동원, 분화, 작용을억제한다. 제 16 장 107

골다공증진료지침 2018 2. 골격계효과 1) Alendronate 폐경후골다공증의예방목적으로 1일 5 mg 또는주 1회 35 mg 경구용제형과치료목적으로 1일 10 mg 또는주 1회 70 mg 경구용제형또는발포정, 주 1회 70 mg에비타민d3 2,800 단위또는 5,600 단위가포함된제제가미국 FDA 로부터승인되었으며, 국내에서는주 1회 70 mg 시럽제도나와있다. Alendronate 는남성골다공증환자에서골밀도를증가시키고 GIOP 의치료에도승인되었다. FIT (Fracture Intervention Trial) 연구결과기존의척추골절이있던환자에서 alendronate 를 3년간투여시척추골절이 1년째 53%, 3 년째 45% 감소하였으며, 기존척추골절이없던환자에서는 3년째척추골절이 48% 감소하였다. 다발척추골절은 3년째 90% 감소하였고대퇴골절도 18개월째 63%, 3년째 59% 감소하였다. 폐경후골다공증여성에서 alendronate 1일 10 mg을 10년간투여시요추골밀도와대퇴골경부골밀도는각각 13.7%, 5.4% 증가했으며 5년투여후중단시증가된요추와대퇴골전자의골량은유지된반면에대퇴골전체와대퇴골경부에서는골량이서서히감소하였다. 10년까지투여한군은 5년후투약을중단한군보다임상적척추골절의위험이 55% 감소했으며대퇴골경부골밀도가 -2.5 이하인환자에서비척추골절의위험이 50% 감소하였다. 2) Risedronate 폐경후골다공증의예방과치료목적으로 1일 5 mg과주 1회 35 mg, 월 1회 150 mg, 주 1회 35 mg과함께칼슘 1일 500 mg씩 6일간복용할수있도록포장된제제와 1개월마다 75 mg씩 2일간연속복용하는제제가미국 FDA 의승인을받았다. 국내에서는주 1회 35 mg에비타민d3 5,600 단위또는월 1회 150 mg에비타민 D3 30,000 단위가포함된제제도시판되고있다. Risedronate 는남성골다공증환자에서골밀도를증가 108 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 16 장 경구용비스포스포네이트 시키고 GIOP 의예방과치료에도승인되었다. VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) 연구에서 risedronate 5 mg을 3년간투여시요추골밀도와대퇴골경부골밀도가각각 5.4%, 1.6% 증가하였다. 척추골절환자에서 3년간투여시척추골절과비척추골절이각각 41~49% 와 36% 감소했으며투여 1년뒤부터유의한골절감소효과가나타났다. 3) Ibandronate 폐경후골다공증의치료목적으로월 1회 150 mg 경구투여또는 3개월마다 3 mg 정맥주사가미국 FDA 의승인을받았으며예방목적으로경구투여도승인되었다. 국내에서는월 1회 150 mg에비타민 D3 24,000 단위가포함된제제도시판되고있다. BONE (Ibandronate Osteoporosis Trial in North America and Europe) 연구에서 ibandronate 2.5 mg을 3년간투여시척추골절이 62% 감소하였다. 1개월마다 150 mg을 1년간투여시요추골밀도와대퇴골골밀도가각각 4.9%, 3% 증가하였다. 3. 투여방법 제 16 장 비스포스포네이트의장내흡수를최대화하기위해아침식전최소 30분전에 200 ml 이상의물과함께복용하며식도염유발을예방하기위해투약후 1시간가량눕지않도록한다. 또한구강인두의궤양이발생할수있으므로씹거나빨아먹어서는안된다. 우유나유제품, 오렌지주스, 광천수, 보리차, 커피, 칼슘, 철분제, 제산제등은약물의흡수를방해하므로투약후최소 1시간이지난후섭취한다. 아침식전에복용해야만하는불편함을해소하기위해 EDTA 를첨가하여식사에포함된칼슘에의해흡수방해를받지않으면서알칼리상태인장에서서서히분해되는장용정 (enteric coating tablet) 이개발되어식사와관계없이식후에도복용할 109

골다공증진료지침 2018 수있게되었다. 다만장용정이라도충분한물과함께복용하고, 기립자세유지등일반적인복용수칙은지켜야한다. 복용편의성을위해시럽제도출시되었으며시럽복용후최소 30 ml 이상의물을복용해야한다 ( 표 16-1). 표 16-1. 경구용비스포스포네이트의제형과적응증. 제제 용량 / 용법 폐경후골다공증 5 mg/day 10 mg/day GIOP 예방치료예방치료 남성골다공증 비고 70 mg/week 시럽제 가능 Alendronate 5 mg + calcitriol 0.5 μg/day 장용정 가능 70 mg + cholecalciferol 2,800 IU/week 70 mg + cholecalciferol 5,600 IU/week 5 mg/day 35 mg/week 장용정 가능 Risedronate Two 75 mg consecutively/month 150 mg/month 35 mg + cholecalciferol 5,600 IU/week 150 mg + cholecalciferol 30,000 IU/month Ibandronate 150 mg/month 150 mg + cholecalciferol 24,000 IU/month 110 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 16 장 경구용비스포스포네이트 4. 이상반응 모든경구용비스포스포네이트는유사한이상반응을보이며삼킴곤란, 오심등의위장장애와식도염, 위궤양등이생길수있다. 이는적은양의물과함께복용하거나투약후바로눕는경우자주발생할수있으므로복용법을지키는지확인하고약제의종류나투약경로를변경하거나투약을일시중단한뒤증상이호전되면재투약을고려할수있다. 또한식도질환등기존에상부위장관질환이있던환자에서점막자극에의해발생할수있으므로위장장애가오래지속되면내시경검사를시행하여원인치료후재투약여부를결정한다. 비스포스포네이트를처음투약하거나과량복용혹은정주용제제사용시두통, 근육통등의독감유사증상과함께체온이 1 가량상승할수있다. γδt 세포의활성화에의한것으로추정되며대개특별한치료없이수일내호전되지만아세트아미노펜, 항히스타민제, 스테로이드제등을치료또는예방차원에서투여할수있다. 비스포스포네이트를반복투여할수록이러한이상반응의발생빈도는감소한다. 저칼슘혈증이부갑상선기능저하증, 비타민D 혹은칼슘섭취량이부족한환자, 신장질환환자에서특히정주용제제투여후발생할수있다. 따라서, 투약전이들수치를확인하여칼슘과비타민 D가부족하지않도록보충하여야한다. 과거비스포스포네이트와심방세동의관련성이대두되었으나 alendronate 투여군에서관련성이없었다는환자-대조군연구가발표되었으며 2008 년 11월미국 FDA 에서비스포스포네이트와심방세동이관련이없다는공식입장을표명하였다. 제 16 장 5. 장기간사용시주의사항 1) 턱뼈괴사자세한내용은 제18 장. 약제관련턱뼈괴사 에수록하였다. 111

제 16 장 경구용비스포스포네이트 2) 비전형대퇴골절자세한내용은 제19 장. 비전형대퇴골절 에수록하였다. 3) 신독성비스포스포네이트는신기능에영향을줄수있으므로크레아티닌청소율이 30~35 ml/min 이하인중증신부전환자에서는투여하지않는다. 고용량의비스포스포네이트투여, 짧은주사시간, 짧은투약간격등이신독성의위험인자로알려져있다. 4) 식도암식도점막의자극과미란의발생가능성이있으므로식도염의병력이있는환자에서주의를요한다. 식도암발생에관해명확한인과관계가밝혀져있지않다. 5) 약물휴지기자세한내용은 제20 장. 약물휴지기 에수록하였다. 6. 금기증 식도협착, 중증신부전, 저칼슘혈증, 골연화증환자에서는투여를피한다. 7. 결론 경구용비스포스포네이트는골다공증에가장많이사용되는치료제로서다양한종류와제형이시판되고있으므로각제제별작용기전과특징, 이상반응에대한충분한이해가필요하다. 투약법, 이상반응에대한대처방안과장기간사용후휴약여부등에대해주의가필요하다. 112 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 16 장 경구용비스포스포네이트 참고문헌 1. Adler RA, et al. J Bone Miner Res 2016;31:16-35 2. Bone HG, et al. N Engl J Med 2004;350:1189-99 3. Chesnut CH 3rd, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241-9 4. Eastell R, et al. Bone 2011;49:82-8 5. Harris ST, et al. JAMA 1999;282:1344-52 6. McClung M, et al. Am J Med 2013;126:13-20 7. Reginster J, et al. Osteoporos Int 2000;11:83-91 8. Reginster JY, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:654-61 9. Saag KG, et al. N Engl J Med 1998;339:292-9 10. Watts NB, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1555-65 제 16 장 113

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 17 장 주사용비스포스포네이트 1. 약제의특성 경구용비스포스포네이트는식도질환또는위질환이있거나복용후기립자세를유지하기어려운환자에서사용이어렵고복용방법, 투약간격, 위장장애로인해약물의순응도가감소할수있다. 경구용비스포스포네이트복용환자의 38% 에서이상반응을경험하고주로상부위장관증상을호소하는것으로보고되었으며위장장애로인해 19% 가치료를중단하는것으로나타났다. 또한주 1회, 월 1회경구용비스포스포네이트의 1년복약순응도는각각 30.4%, 47.5% 로감소한다는연구결과가있으며국내에서도 1년안에 66% 가치료를중단하는것으로나타났다. 복약순응도와골절위험도를평가한 Mayo Clinic 의연구결과에서는복약순응도가 50% 이하인경우약물을전혀복용하지않은환자와유사한골절위험도를나타냈으며, 2016 년미국임상내분비학회가이드라인에서는경구제제복용환자에서골밀도가감소하거나새로운골절의발생시복약순응도를평가하여주사용골흡수억제제투여를권고하였다. 주사용비스포스포네이트는경구제제에비해위장장애를최소화하고복약순응도를높이며생물학적효능을높일수있는장점이있다. 2. 골격계효과 1) Ibandronate 폐경후골다공증의치료목적으로 3개월마다 3 mg 정맥주사가미국 114 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 17 장 주사용비스포스포네이트 FDA 의승인을받았다. DIVA (Dosing Intra Venous Administration) 연구에서 3 mg을 3개월간격으로 2년간정맥주사시요추골밀도와대퇴골골밀도가각각 5.8%, 2.8% 증가했으며척추골절예방효과가확인된경구용 ibandronate 2.5 mg에비해유의하게골밀도가증가하였다. 2) Pamidronate 국내에서는폐경후골다공증치료제로시판되고있으나미국 FDA 에서는악성종양으로인한고칼슘혈증과파제트병의치료로승인하였다. 폐경후골다공증여성에서 3개월마다 30 mg 정맥주사를 2년간지속한연구에서요추골밀도와대퇴골경부골밀도가각각 10%, 6% 증가하였다. 3) Zoledronate 비스포스포네이트중가장강력한골흡수억제능력을가지며폐경후골다공증치료목적으로연 1회 5 mg, 예방목적으로 2년에 1회 5 mg 정맥주사가미국 FDA의승인을받았다. 또한남성골다공증의치료, GIOP 의예방과치료, 골다공증대퇴골절후새로운골절의예방에도승인되었다. HORIZON-PFT (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid ONce yearly-pivotal Fracture Trial) 연구에서 1년마다 5 mg을 3년간정맥주사시요추골밀도와대퇴골경부골밀도는각각 6.7%, 5.1% 증가했으며, 척추골절은 70%, 대퇴골절은 41%, 비척추골절은 25% 감소하였다. HORIZON-RFT (Recurrent Fracture Trial) 연구에서골다공증대퇴골절에서수술후 90일이내에 zoledronate 투여시새로운임상적골절이 35% 감소하였고사망률은 28% 감소하였으며골절치유에는영향을미치지않았다. 2016 년미국임상내분비학회가이드라인에서는골다공증골절병력이있거나위험인자 ( 장기간스테로이드제투여, 낮은 T-값, 낙상고위험군 ) 가있는고위험군의골다공증환자에서비스포스포네이트중에서 zoledronate 의사용을권고하였다. 제 17 장 115

골다공증진료지침 2018 3. 투여방법 1) Ibandronate 3 mg을 3개월에한번씩 15~30 초간정맥내로투여해야하며, 동맥내또는정맥주위에투여시조직손상을일으킬수있으므로주의해야한다. 절대로근육주사해서는안되며정맥주사시에도혈액내칼슘과복합체를형성해신기능장애를일으킬수있으므로천천히투여해야한다. 2) Pamidronate 250~500 ml의생리식염주사액에희석하여사용하며혈관외유출을피해 1~4시간동안서서히정맥투여한다. 수액과혼합시 0.45% 나 0.9% 생리식염수또는 5% 포도당수액 250~500 ml에혼합하며, 하트만수액 (Ringer s lactate solution) 은결정체를형성해신기능장애를일으킬수있으므로절대로혼합해서는안된다. 3) Zoledronate 별도의정맥주사용수액세트를통해일정한속도로점적정맥주사한다. 주사시간은 15분이상이어야하며투여전후환자에게충분히수분이공급되도록한다. 표 17-1. 주사용비스포스포네이트제형과적응증. 제제 용량 / 용법 폐경후골다공증 GIOP 예방치료예방치료 남성골다공증 투여방법 Ibandronate 3 mg/3 개월 15~30 초간정맥주사 Pamidronate 30 mg/ 3 개월 생리식염수 250~500 ml 에혼합하여 1~4 시간정맥주사 Zoledronate 5 mg/1 년 15 분이상정맥주사 116 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 17 장 주사용비스포스포네이트 4. 이상반응 위장장애를제외한두통, 근육통등독감유사증상과저칼슘혈증, 신기능장애는경구용비스포스포네이트보다자주발생하는것으로알려져있다. 1) Ibandronate 일시적인독감유사증상은급성기반응또는증상으로관절통, 근육통, 발열, 오한, 피로, 오심, 식욕소실, 뼈의통증을포함한다. 이러한증상은일반적으로단기간, 경증또는중등도의강도로치료기간동안대부분의학적처치없이회복된다. 2) Pamidronate 일반적인이상반응은무증상저칼슘혈증과치료시작시에나타나대부분 24~48 시간후에저절로소실되는발열이다. 3) Zoledronate 발열, 근육통, 독감유사증상이약물투여후 3일이내에나타날수있다. 대부분의증상은경증에서중등도이며증상발현후 3일이내에소실된다. 약물재투여시이러한증상발현이현저히감소한다. 약물투여후 3일이내에발현하는증상은투여직후아세트아미노펜이나이부프로펜을투여하면 50% 정도감소시킬수있다. 제 17 장 5. 장기간사용시주의사항 경구제제와마찬가지로주사용비스포스포네이트를장기간투여받은환자에서드물게턱뼈괴사나비전형대퇴골절이발생하는것으로보고되고있다. 자세한내용은 제18 장. 약제관련턱뼈괴사 와 제19 장. 비전형대퇴골절 에수록하였다. 117

제 17 장 주사용비스포스포네이트 6. 금기증 비스포스포네이트에과민만응이있는환자, 크레아티닌청소율이 35 ml/min 미만인중증의신장애환자, 저칼슘혈증, 골연화증, 임신, 수유중인경우에는투약을피한다. 7. 결론 주사용비스포스포네이트는강력한골흡수억제제로경구제제를복용하기어려운환자에서도투여가가능하고투약간격이길다는장점이있으나주사방법과주사시간을지켜야하고투여전신기능을확인해야한다. 참고문헌 1. Adler RA, et al. J Bone Miner Res 2016;31:16-35 2. Black DM, et al, J Bone Miner Res 2012;27:243-54 3. Black DM, et al, N Engl J Med 2007;356:1809-22 4. Boonen S, et al. N Engl J Med 2012;367:1714-23 5. Camacho PM, et al. Endocr Pract 2016;22:1111-8 6. Colón-Emeric C, et al. Osteoporos Int 2011;22:2329-36 7. Cotté FE, et al. Osteoporos Int 2010;21:145-55 8. Eisman JA, et al. J Rehumatol 2008;35:488-97 9. Lyles KW, et al, N Engl J Med 2007;357:1799-809 10. Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253-63 118 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 18 장 약제관련턱뼈괴사 2003 년비스포스포네이트에의한턱뼈괴사 (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ) 가처음보고된이후여러단체에서 BRONJ 에대한진료가이드라인을발표하였다. 최근 BRONJ 는 MRONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) 로개명되었는데이는 RANKL 항체계열골흡수억제제인 denosumab 과혈관신생억제제인 bevacizumab 에서도턱뼈괴사가발생함을고려한것이다. 2015년대한골대사학회와대한구강악안면외과학회가공동발표한 MRONJ 진료지침과 2017 년 14개유관학회의국제태스크포스안을중심으로개정사항을반영하였다. 1. MRONJ 의정의 제 18 장 현재또는과거에골흡수억제제나혈관신생억제제를사용한경우 턱뼈가노출되어있거나구강내또는구강외누공이 8주이상지속되는경우 턱뼈에방사선치료병력이없는경우 2. 역학 1) 유병률대부분의국외연구에서는 0.001~0.01% 로매우낮다. 국내 15개종 119

골다공증진료지침 2018 합병원의공동연구자료에서 BRONJ 의빈도는 0.04%(1 명 /2,300 명 ) 로추산되나추가연구가필요하다. 종양환자에서턱뼈괴사의유병률은 1.7%(0.9~3.1%) 까지보고되며골다공증환자에서보다높다. 2) 발생률경구용비스포스포네이트투여환자에서턱뼈괴사발생률은 1.04~69 명 /100,000 환자-년 (patient-years), 주사제투여환자에서발생률은 0~90 명 /100,000 환자- 년이다. 비스포스포네이트의경우대개투약기간 4년을기점으로발병이갑자기증가한다. 3. 병인 비스포스포네이트투여후턱뼈에서만특이적으로골괴사가나타나는이유에대하여다양한가설이제시되고있으나파골세포및골대사억제, 감염또는염증에대한국소조직반응에관여, 신생혈관형성억제로인한혈류저하, 상피세포등의연조직에대한독성으로골노출초래, 면역체계에대한영향, 미세골절의치유억제등여러기전의복합적인작용에의한것으로추정된다. 표 18-1. MRONJ 의위험인자. 국소적위험인자 1 발치등의치조골을침범하는구강내수술 2 국소해부학적요인 3 돌출된골표면이비교적얇은점막으로만덮여있어틀니등으로지속적인자극이가해질경우골표면이노출되고턱뼈괴사발병에기여할수있음. - 하악골융기 - 악설골근부착부 (mylohyoid ridge) - 구개골융기 120 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 18 장 약제관련턱뼈괴사 4 동반구강질환 - 치주질환및치아, 치주농양 5 틀니사용 전신적위험인자 1 골흡수억제제나혈관신생억제제의투약및사용기간 2 스테로이드제의사용 3 고령 4 당뇨병 5 흡연 6 특정유전적인자 4. 예방 골다공증치료를받는모든사람은턱뼈괴사에대하여설명하고예방을위하여구강위생상태를건강하게유지하고정기적으로치과검진을받도록한다. 스케일링, 신경치료등일반적인치료는그대로받도록한다. 골절위험도에따른접근턱뼈괴사의위험이높으면서골절위험도 (10년 FRAX < 10%, 10~20%) 가낮으면골다공증치료제를중단한다. 골절위험도 (10 년 FRAX 20%) 가높고침습적인치과치료를해야한다면비스포스포네이트나 denosumab 의중단을고려한다. 중단기간동안에금기가아니면 teriparatide 투약을고려할수있다. 기존약제의재투여는대개골치유가완성되는 1~2 개월뒤에재개한다. 턱뼈괴사의위험이낮으면서골절위험도가높으면골다공증치료를그대로유지한다. 제 18 장 암치료시비스포스포네이트나 denosumab 을사용하는환자는반드시금연하고투약전에치과검진과턱뼈영상을통해필요한침 121

골다공증진료지침 2018 습적인치과치료를가급적완료한다. 5. 치료 1) 치과적치료 MRONJ 의치료목표는통증을없애고감염을조절하는것이다. Stage 1: 무증상상태에서뼈만노출된경우로서구강위생을향상시키고적극적인치주염치료와국소적항생제가글을사용한다. Stage 2: 통증을동반하고주변연부조직에염증이나감염이동반된경우보존적처치와더불어항생제투여및외과적접근을시도한다. Stage 3: 2단계에더하여병적골절, 누공, 하악골경계나상악동까지골흡수가진행중하나이상의요소가더해진경우로서외과적접근이필수적이며, 선택적으로턱뼈절제를시행할수있다. 2) 내과적관리및치료방법 전신적인요소파악및적극적인관리 ( 당뇨병, 비만등 ) 음주, 흡연중단 위험약물 ( 항암제, 스테로이드제, cyclophosphamide, erythropoietin, thalidomide) 의최소사용 비스포스포네이트투약중단 적절한칼슘과비타민 D 투약 골절에대한고위험군의경우개별적인상태에따라대체약제고려가능 (SERM 등 ) 골형성촉진제인인간재조합 PTH(1-34)(teriparatide) 122 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 18 장 약제관련턱뼈괴사 참고문헌 1. 대한내분비학회외. 대한내분비학회지 2009;24:227-30 2. Khan AA, et al. J Bone Miner Res 2015;30:3-23 3. Khan AA, et al. J Clin Densitom 2017;20:8-24 4. Khosla S, et al. J Bone Miner Res 2007;22:1479-91 5. Kim KM, et al. J Bone Metab 2015;22:151-65 6. Kwon YD, et al. Osteoporos Int 2012;23:2721-5 7. Marx RE. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-7 8. Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2014;72:1938-56 제 18 장 123

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 19 장 비전형대퇴골절 1. 정의 비스포스포네이트는그동안여러무작위임상시험을통하여골다공증골절의발생률을약 50% 감소시키는탁월한효과가입증되었으나 2005 년도부터과도한골흡수억제는골구성성분의변화, 미세골절의축적과정상적인골재형성과정을지나치게억제하여골질을악화시킬우려가있다고보고되기시작하였다. 이후장기간비스포스포네이트를투여한환자나대퇴골이많이휜환자에서사소한외상으로도특이한형태의대퇴골절이발견되기시작하였다. 그림 19-1. 대퇴골전자하부에발생한비전형대퇴골절 ( 왼쪽사진 ). 환자는천식때문에 7년간스테로이드제와 alendronate 를투여한경력이있다. 수술직후외측피질에반복된미세골절로인하여골막에가골이융기처럼보인다 ( 오른쪽사진 ). 124 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 19 장 비전형대퇴골절 첫보고이후점차빈도가증가함에따라미국골대사학회에서는이러한골절을비전형대퇴골절 (atypical femoral fracture) 로정의하고 2회에걸쳐집중연구결과를발표하였다. 2013 년에개정된비전형대퇴골절의정의는다음과같다. 비전형대퇴골절은대퇴골간부에서발생하며그위치는소전자원위부에서부터대퇴골과상부사이에위치한다. 또한아래기술한 5개의주요소견중 4개이상이관찰되어야하며, 기타소견은진단에반드시필요하지는않으나종종비전형대퇴골절에서동반된다. 1) 주요소견 골절은외상력이없거나서있는높이에서넘어져다치는정도의약한외상으로발생한다. 골절은외측피질골에서시작되며처음에는횡골절양상을띠는데내측으로갈수록점차비스듬히골절선이진행된다. 대퇴골이완전히골절될때에는내측에돌기 (medial spike) 를보이며외측피질골만침범하는불완전골절도있다. 분쇄골편이없거나분쇄상이적다. 외측피질골골절주변으로골막이나골수강쪽으로뼈가비후되어있으며가골이마치새부리나불꽃모양을하고있다. 제 19 장 2) 기타소견 대퇴골간부의피질골이전체적으로두꺼워진다. 둔통이전구증상으로편측혹은양측서혜부나허벅지에나타난다. 양쪽대퇴골간부에자주발생하며완전혹은불완전골절형태로나타난다. 골절치유과정이잘지연된다. 125

골다공증진료지침 2018 반복적인스트레스로외측피질골에미세골절이축적되고이것이재형성과정에서적절히치유되지않으면골절선이전파되고지속되어불안전골절을일으키며, 대퇴골외측피질골에는골막반응으로가골이보이게된다. 이후사소한외상으로충격을받으면기존에발생한골절선을따라완전골절이발생하는데그모양새가특이하여외측은골절선이수평인데내측으로갈수록비스듬히진행되는단순골절이다. 결과적으로비전형대퇴골절은부전골절 (insufficiency fracture) 의특성을띠고있다. 2. 진단 비전형대퇴골절은비스포스포네이트투약력이없는, 골밀도수치가매우낮은환자에서도발생하지만대부분비스포스포네이트경구제제나주사제제를장기간투여한환자에서발생한다. 발생빈도는 5~100 명 /100,000 환자- 년으로추산되며, 특히복약율이높은환자군에서비전형대퇴골절이더많이발생하는것으로볼때발생기전에서비스포스포네이트가매우중요한역할을하는것으로분석된다. 따라서, 3~4년이상비스포스포네이트를투여한환자가내원할때에는허벅지외측에통증이있는지확인하고주먹으로가볍게한번두드려볼필요가있다. 특히 5년이상비스포스포네이트를투여한사람은발생위험이유의하게증가한다고알려져있다. 또한매년 DXA 를촬영할때척추뿐만아니라대퇴골도검사하면조기에가골반응을찾아내는경우도있다. DXA 결과지에서 T-값만보지말고대퇴골전자하부외측피질골에골막반응이있는지확인할필요가있다. 최근에는대퇴골간부에발생하는비전형대퇴골절까지탐지할수있는 extra long DXA 검사가효과적이라고보고되고있다. 전구증상으로허벅지에통증을호소하는경우에는대부분 X선으로진단이가능하지만불확실한경우에는골스캔이나자기공명영상을실시하여확인하는것이중요하다. 전구증상이있을때일반적으로대퇴골외측피질골에만골절이국한된상태이며이를간과하는경우에는사소한외상으로도완 126 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 19 장 비전형대퇴골절 그림 19-2. DXA 에서대퇴골전자하부외측피질골의비후를관찰할수있다 ( 왼쪽사진 ). 이러한환자는대부분대퇴골이곧으며 (straight), 완전골절로잘이행하므로 X선을촬영하여예방적금속정삽입술의적응증이되는지확인해야한다. 대퇴골간부에비전형대퇴골절이발생하는경우대퇴골이전외측으로휜사례가많으며, 골막측뿐만아니라골수강쪽에도가골이자주발생한다. 골절은가장외측으로튀어나온곳에잘발생하며이곳은골스캔에서도열소 (hot spot) 로나타난다 ( 오른쪽사진의원 ). 전골절로진행되어수술이어렵고예후도불량해진다. 전구증상인통증을호소하는환자는 1 즉시비스포스포네이트를중단하며, 2 체중부하를제한시키고, 3 칼슘과비타민D (1,000~2,000 IU) 를충분히복용하도록하며, 4 경제적인여유가있으면부갑상선호르몬제의투약을권장한다. 또한약 28% 에서양측성으로발생하기때문에반대측대퇴골도유심히관찰하여병변이나타나면조기에치료가가능하도록세심한주의를기울여야한다. 민등 (2017) 은불완전골절이완전골절로이행될수있는위험인자들을찾아내점수화하였는데합계가 8점이상이면골절위험이매우가파르게상승하기때문에예방적금속정삽입술등의수술을권장하였다 ( 표 19-1, 그림 19-3). 2차보고서에서는완전골절로진행하면치료가매우어렵고지연유합또는불유합이약 26% 에서발생한다고경고하고있는데실제는이보다더높은것으로추정되기때문이다. 전자하부골절에서는단지 5 이상의부정정열만으로도치료기간이유의하게연장되므로정복에특별히세심한주의를요한다. 제 19 장 127

골다공증진료지침 2018 표 19-1. 대퇴골절의위험인자를이용한점수체계. 1 점수 2 3 대퇴골절부위 기타 골간 전자하 통증의중증도 통증없음 경도의통증 기능적통증 반대측대퇴골상태 완전골절 불완전골절 골절없음 방사선투과성골절선의범위 국소적변화 ( 피질골만두꺼워짐 ) 해당대퇴골직경의 1/2 미만 해당대퇴골직경의 1/2 이상 그림 19-3. 불완전골절이완전골절로이행될수있는위험인자 4가지를각각 1~3 점씩계산하여합계가 8점이상이면골절위험이매우높아지므로예방적고정술을권장한다. 결론적으로비스포스포네이트와비전형대퇴골절의발생은밀접한관련이있는것으로분석되지만비스포스포네이트가일반골다공증골절의예방에크게기여하므로드물게발생하는비전형대퇴골절로인하여비스포스포네이트의투약을주저할필요는없다. 그러나, 비스포스포네이트를지속투 128 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 19 장 비전형대퇴골절 여하는경우에는비전형대퇴골절과턱뼈괴사등의위험이있다는사실을환자에게충분히고지하고전구증상이나타나는지주의를기울여야한다. 3~5 년간비스포스포네이트를투여한후에는지속투여에따른환자의득과실을분석하여계속약제를투여할지, 아니면약물휴지기가필요한지진지하게고려해야한다. Denosumab 도강력한골흡수억제제이므로비전형대퇴골절의발생빈도는비스포스포네이트에비해현저히적지만가능성을항상고려해야한다. 부갑상선호르몬제의비전형대퇴골절치료효과에대해긍정적인결과가보고되고있지만미국 FDA 에서는아직공식적으로인정하지않고있다. 참고문헌 1. Cho JW, et al. J Orthop Trauma 2017;31:138-45 2. Kim S, et al. Radiology 2014;270:487-95 3. Min BW, et al. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:545-50 4. Park-Wyllie LY, et al. JAMA 2011;305:783-9 5. Schilcher J, et al. N Engl J Med 2011;364:1728-37 6. Shane E, et al. J Bone Miner Res 2014;29:1-23 7. van de Laarschot DM, et al. J Bone Miner Res 2017;32:1632-9 8. Watts NB, et al. J Bone Miner Res 2017;32:1027-33 제 19 장 129

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 20 장 약물휴지기 1. 배경 비스포스포네이트는강력한골흡수억제제로국내에서도골다공증치료제시장의약 80% 를차지할정도로가장많이처방되는약제이다. 수많은임상연구에서비스포스포네이트를 3~5 년이상투약시골절감소효과가증명되었으나장기간사용시강력한골대사억제로최근턱뼈괴사와비전형대퇴골절과같은부작용이보고되고있다. 비스포스포네이트는투약중단후에도잔여효과가있어골흡수억제작용이유지되기때문에골절예방효과는유지시키면서부작용의위험을감소시킬수있는휴지기에대한개념이대두되었고그결과들이보고되었다. 골다공증치료제에대한반응은아시아인과유럽인간의유전적, 식사, 환경적인영향때문에차이가있다고알려져있으므로현재의임상연구결과만으로휴지기에대한명확한권고안을내놓을수없지만대한골대사학회에서는국내현실에맞게실제임상에서도움이될수있는의견서를제시한다. 이의견서의내용은의료보험에대한정부의료정책에사용할수없고사용해서는안되며, 실제임상에서꼭지켜야할엄격한기준으로사용할목적으로만들어지지않았음을밝힌다. 2. 개념 휴지기는영구적이아닌일시적인치료연장의개념에서보아야한다. 골흡수억제작용의잔여효과가어느정도의기간동안유지된다고예상되기때문에비스포스포네이트중단이곧치료중단을의미하지 130 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 20 장 약물휴지기 않는다는것을명심해야한다. 휴지기의대상선택및휴지기동안의감시는각개인에맞게개별화해야한다. 3. 휴지기대상 비스포스포네이트치료기간결정 : alendronate 와 risedronate 는 5년간, zoledronate 는 3년간투약을고려할수있다. 휴지기가필요한적절한대상선정 고위험군이아닌경우에는 alendronate 와 risedronate 의경우 5년간투약후, zoledronate 는 3년간투약후휴지기를고려한다. 다음의경우에는고위험군으로계속치료를고려할수있다. 1 비스포스포네이트로충분한기간동안치료해도 T-값이 -2.5 이하인경우 (alendronate와 risedronate: 5년, zoledronate: 3년 ) 2 과거의대퇴골절혹은척추골절병력 3 만성질환혹은약제에의한이차성골다공증으로인해골절의고위험군인경우 고위험군에서는다른치료제로전환을고려할수있다. 휴지기를결정하는인자로는각비스포스포네이트의다양한골흡수억제능력, 뼈에대한친화력, 치료기간동안약제에대한순응도가있다. 제 20 장 4. 휴지기동안의추적관찰및재치료기준 휴지기동안의추적관찰 : 매년 DXA 를이용한골밀도를측정한다. 131

골다공증진료지침 2018 휴지기이후재치료기준으로는골밀도의유의한변화가있을경우, 새로운골다공증골절이발생하거나 T-값이 -2.5 이하로감소시재치료를고려한다. 5. 결론 비록비스포스포네이트가골다공증치료및골다공증골절예방목적으로가장많이사용되는약제이지만장기간사용에따른부작용이우려된다. 약물의충분한사용기간이나휴지기에대한명확한권고안은국내자료를포함하여좀더많은근거를마련해야한다. 현재의근거들을바탕으로본의견서는다음과같은알고리즘을제시한다 ( 그림 20-1). 환자가골절의고위험군이아닌경우에는어느정도의치료기간후에휴지기가권유되며매년감시하며유지할수있다. 환자가골절의고위험군인경우에는골밀도와골절정도에따라약물치료를지속할수있다. 5 년간비스포스포네이트경구투여또는 3 년간 zoledronate 주사치료 고위험군환자 * 고위험군이아닌환자 * 고위험군 1. 비스포스포네이트치료에도 T-값 -2.5 지속 2. 이전에대퇴골절또는척추골절발생 3. 만성질환또는약물에의한이차성골다공증 치료지속및매년골밀도검사시행, 대체치료고려 약물휴지기고려 매년골밀도검사시행 새로운골절발생, 골밀도감소또는 T- 값 -2.5 이면치료재개 그림 20-1. 약물휴지기를가질후보군의선정과모니터링원칙에대한알고리즘. 132 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 20 장 약물휴지기 참고문헌 1. 대한골대사학회. 2015 대한골대사학회권고안. IV. 약물휴지기. http://ksbmr.org 2. 대한내분비학회. Osteoporosis Fact Sheet 2014. http://endocrinology.or.kr 3. Bauer DC, et al. JAMA Intern Med 2014;174:1126-34 4. Black DM, et al. N Engl J Med 2012;366:2051-3 5. Cooper C, et al. Curr Med Res Opin 2012;28:475-91 6. McClung M, et al. Am J Med 2013;126:13-20 7. Schilcher J, et al. N Engl J Med 2014;371:974-6 8. Watts NB, et al. Endocr Pract 2010;16:1-37 9. Whitaker M, et al. N Engl J Med 2012;366:2048-51 제 20 장 133

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 21 장 부갑상선호르몬 1. 서론 부갑상선호르몬 (PTH) 은유일한골형성촉진제로서골흡수억제제보다우월한골량증가효과를보이며, 특히척추의골량을증가시킨다. PTH 를투여하면처음에는골형성을자극하지만이후골흡수와골형성을같이자극해전체적인균형에서골형성을우세하게유지한다. 현재치료제로나온 PTH 는두종류로 1) 84개의아미노산으로이루어진사람의 PTH 중아미노말단의 34개아미노산으로구성된 PTH(1-34)(teriparatide) 와 2) 사람의 PTH 와같은 84개의아미노산으로구성된인간재조합 PTH(1-84) 가있다. Teriparatide 는미국과유럽에서승인되었고국내에도도입되었으며, PTH(1-84) 는유럽에서만승인되었다. 최근주 1회주사가가능한 PTH(1-34) 가개발되어국내에서도사용중이다. 2. 작용기전 세포수준에서 PTH는조골전구세포의분화를촉진하고자멸사를억제하며골표면세포의재활성화를증가시켜조골세포의수를증가시키는것으로알려져있다. 이러한작용에는 IGF-1, FGF-2, Runx2, TGF-β 의증가와 Wnt 경로억제인자인 sclerostin 억제등이관여한다고알려져있다. Teriparatide 투여직후에 PINP 와같은골형성표지자가급격히증가하며 ( 휴식기에있는비활성골표면세포의활성화반영 ), 수주후에 CTX 134 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 21 장 부갑상선호르몬 등골흡수표지자가증가된다. PTH에의한골형성은주로골재형성이일어난다. PTH에의한조골세포의수와활성증가는골재형성공간내의골형성과주변의비활성화부위의골모델링을가져온다. PTH의효과가가장큰부위는소주골과내피질골 (endocortical bone) 이다. PTH 치료 2년째, PTH의골재형성과골모델링에대한 PTH의효과는약해지기시작한다. 이것은 Wnt 억제인자인 DKK-1 의증가또는조골전구세포의결핍으로설명한다. 3. 적응증 골절위험이높은남녀환자가적응증이될수있다. 즉임상적또는형태학적척추골절이있는경우또는비척추골절과함께골밀도검사에서 T-값이 2.5 이하인경우이다. 따라서, teriparatide 는골흡수억제제치료중골절이발생하거나골량이지속감소하는경우처럼치료반응이불충분하거나 GIOP 처럼골절위험이매우높은환자에게추천해야한다. 4. 임상적효능 1) 폐경후골다공증척추골절이있는폐경여성을대상으로한 Fracture Prevention Trial 에서매일 teriparatide 20 μg를평균 19개월간투여했을때요추골밀도와대퇴골경부골밀도는각각 9.7%, 2.8% 증가하였으나요골간부 (radial shaft) 에서는 2.1% 감소하였다. Teriparatide 투여시골형성표지자는 1개월째증가하여 6개월후최고로증가하였다. Teriparatide 투여시척추골절과비척추골절의위험은각각 65%, 50% 감소했으며, 다발골절도 77~86% 감소하였으나대퇴골절의위험은유의하게감소하지않았다. 제 21 장 135

골다공증진료지침 2018 2) 남성골다공증남성골다공증환자를대상으로한임상연구에서 teriparatide 를 1일 20 μg 또는 40 μg씩 12개월간투여했을때요추골밀도는각각약 5%, 8% 증가하였으며, 대퇴골골밀도도유의하게증가하였으나원위요골골밀도는증가하지않았다. 여성에비해남성에서 teriparatide 중단후골량감소가적었다. 3) 글루코코르티코이드유발골다공증 (GIOP) 병태생리상조골세포의기능과수명이감소하므로 teriparatide 치료가유리할것으로보이며, 다양한임상연구에서골흡수억제제보다우월한골량증가와골절위험감소효과를보였다. 특히 18개월간 teriparatide 를 alendronate 와비교한연구에서요추골밀도 (7.2% vs. 3.4%) 와대퇴골골밀도 (3.8% vs. 2.4%) 에서우월한효과를나타냈다. 4) 골절치유원위요골골절이있는골다공증여성에서 teriparatide 는골절치유기간을단축시켰다. 그외에도장기간비스포스포네이트사용에의한비전형대퇴골절의치유에도효과적인것으로보고되었다. 5) 기타그동안 teriparatide 의대퇴골절감소효과는입증되지않았지만최근소규모임상연구에서 teriparatide 투여시대퇴골경부의소주골과내피질골에서골형성증가효과가보고되었다. 5. 효과의지속성 Teriparatide 중단후골흡수억제제를투여하지않을경우골량이감소한다. 평균 19개월간 teriparatide 치료종료후다른약제없이 30개월관찰했을때대퇴골전체골밀도와대퇴골경부골밀도는치료전상태로감소하 136 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 21 장 부갑상선호르몬 였다. Teriparatide 의순차치료는 제22장. 병합요법과순차치료 에수록하였다. 6. 재투여 Teriparatide 의재투여효과는확실하지않지만 1년이상 teriparatide 투여후 1년간중단후다시 1년간투여하는경우에요추골밀도는증가하지만그증가폭이처음치료보다적다는보고가있다. 7. 경제성 Teriparatide 는매우고가의약제로서비용대비효과연구에서연령이높을수록, 골밀도가낮을수록 teriparatide 가비용효과적인것으로보고되었다. 이러한사실은 teriparatide 가고위험군에서비용대비효과가높다는것을의미한다. 8. 투여기간 Teriparatide 는 1일 1회 20 μg씩피하주사하며, 주 1회제제는 56.5 mg씩피하주사한다. 유럽에서 18개월간, 미국에서 24개월간투여승인을받았다. 국내에서도최대 24개월까지투여가능하며 ( 주 1회제제는 72주 ) 고위험군에서는보험급여가가능하다. 제 21 장 9. 부작용 1) 일반적인이상반응가장흔한증상으로오심, 두통, 경미한다리경련이생길수있다. 일시적으로고칼슘혈증이생길수있으며, 고칼슘혈증은 teriparatide 보다 137

골다공증진료지침 2018 PTH(1-84) 에서훨씬흔하고 PTH 투여시작 1개월후적어도한번은혈중칼슘농도를측정하는것이좋다. PTH 투여후지속적으로칼슘농도가상승하면기저질환을평가하는것이좋으며, 필요시칼슘과비타민D 를중단해야한다. 소변내칼슘과혈중요산이증가하는경향이관찰되었으나신장결석이나통풍발생은증가하지않았다. 2) 골육종에대한염려동물실험에서시간과용량의존적으로골육종이발생했으나동물실험에서는실제임상에서사용하는용량보다 3~58 배이상의용량을사용하였다. 시판후조사결과 teriparatide 를투여한환자에서일반인구집단에비해골육종발생위험이증가하지않았다. 또한일차성부갑상선기능항진증환자에서골육종의위험이증가한다는근거는없으며, 미국에서골육종환자를대상으로한 7년간의대규모조사에서도전에 teriparatide 를투여한환자는한명도없었다. 10. 금기증 파제트병, 알칼리인산분해효소농도가상승했지만원인이명확하지않은경우, 소아, 뼈에방사선치료를받은경우, 골육종의고위험군, 골전이암, 골의악성종양, 골다공증외의대사성골질환, 고칼슘혈증, 크레아티닌청소율이 30 ml/ 분미만, 임신또는수유시금기이며, 현재요로결석이있거나디기탈리스를복용중인경우에는주의를요한다. 11. 결론 PTH는현재임상에서사용가능한유일한골형성촉진제이지만상대적으로고가이며매일 ( 또는매주 ) 피하주사하는제한점이있다. 따라서, 골다공증골절의고위험군또는골흡수억제제치료에도불구하고골절이계 138 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 21 장 부갑상선호르몬 속발생하는경우, 골흡수억제제투여가어렵거나금기인경우에사용할수있다. 특히조골세포기능이감소된 GIOP 환자에서도움이될수있다. 참고문헌 1. Cosman F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1498-505 2. Finkelstein JS, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2495-501 3. Finkelstein JS, et al. N Engl J Med 2003;349:1216-26 4. Jilka RL. Bone 2007;40:1434-46 5. Kraenzlin ME, et al. Nat Rev Endocrinol 2011;7:647-56 6. Leder BZ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2915-21 7. Leder BZ, et al. Lancet 2015;386:1147-55 8. McClung MR, et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-8 9. Saag KG, et al. N Engl J Med 2007;357:2028-39 10. Shane E, et al. J Bone Miner Res 2014;29:1-23 제 21 장 139

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 22 장 병합요법과순차치료 1. 병합요법 1) 골흡수억제제의병합요법폐경여성에서여성호르몬과 alendronate 를 2년간병합요법시각제제의단독요법에비해요추골밀도와대퇴골골밀도증가효과가우수하였다. 같은환자에서치료종료 1년후골밀도를추적검사한결과여성호르몬투여군에서요추골밀도와대퇴골골밀도가각각 5%, 2.4% 감소한반면 alendronate 단독또는병합요법군에서는유의한감소가없었다. 여성호르몬과 risedronate 병합요법시에도여성호르몬단독요법에비해요추골밀도와대퇴골경부골밀도증가효과가우수하였다. Alendronate 와 raloxifene 을 1년간병합요법시요추골밀도는 5.3% 증가한반면에 raloxifene 투여군은 2.1%, alendronate 투여군은 4.3% 증가하였다. 대퇴골에서도병합요법군이단독요법군보다골밀도증가효과가우수하였다. 병합요법군에서단독요법군보다골표지자억제효과가현저했으나골절에대한효과는아직명확하지않다. 2) PTH를이용한병합요법 (1) PTH와골흡수억제제의병합요법 ( 약제초치료환자 ) PTH 는골형성을촉진하고비스포스포네이트는골흡수를억제하므로두약제병합요법시각약제의단독요법보다뛰어난골밀도증가효과를기대하였으나 PTH(1-84) 와 alendronate 병합요법은 PTH(1-84) 단독요법 140 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 22 장 병합요법과순차치료 보다골밀도측면에서우수하지않았다. 병합요법군과 PTH(1-84) 단독요법군에서요추골밀도는각각 6.1%, 6.3% 로차이가없었으나대퇴골전체골밀도는병합요법군에서 PTH(1-84) 단독요법군보다우수하였다 (1.9% vs. 0.3%). 척추소주골부피골밀도 (volumetric density) 는병합요법군과 PTH(1-84) 단독요법군에서각각 12.9%, 25.5% 로병합요법군에서 PTH(1-84) 단독요법군보다현저하게낮은골밀도상승을보여척추에서는병합요법이 PTH(1-84) 의골형성작용을둔화시켰다. 골밀도가낮은남성에서 18개월간 teriparatide 와 risedronate 병합요법을시행하거나 teriparatide 또는 risedronate 단독요법을시행한결과세군간에요추골밀도는각각 6.95%, 5.68%, 3.76% 로유사하게증가하였고대퇴골전체골밀도는각각 3.86%, 0.29%, 0.82% 로병합요법군에서단독요법군에비해유의하게증가하였으며, 대퇴골경부골밀도는각각 8.45%, 3.89%, 0.50% 로병합요법군에서 risedronate 투여군에비해유의하게증가하였으나 teriparatide 투여군과는차이가없었다. Teriparatide 와 zoledronate 병합요법과각약제의단독요법을비교한연구에서병합요법첫 13~26 주에는요추골밀도가급격하게상승하여 teriparatide 투여군과 zoledronate 투여군보다유의하게증가하였다. 치료 52주후요추골밀도는병합요법군, teriparatide 투여군, zoledronate 투여군에서각각 7.5%, 7.0%, 4.4% 로병합요법군과 teriparatide 투여군에서 zoledronate 투여군보다더많이증가하였다. 치료 52주후대퇴골전체골밀도는각각 2.3%, 1.1%, 2.2% 로병합요법군에서 teriparatide 투여군에비해더많이증가하였고 13주째에는 zoledronate 투여군보다더많이증가하였다. Teriparatide 와 raloxifene 의병합요법과 teriparatide 단독요법을비교한연구에서 6개월후요추골밀도는병합요법군과 teriparatide 투여군에서각각 6.19%, 5.19% 로차이가없었으나대퇴골전체골밀도는병합요법군에서 2.31% 로 teriparatide 투여군보다유의하게증가하였다. 골형성표지자는두군에서유사하게증가하였으나골흡수표지자는병합요법 제 22 장 141

골다공증진료지침 2018 군에서더적게증가하였다. Teriparatide 와 denosumab 병합요법은 teriparatide 와비스포스포네이트의병합요법과는달리병합요법에의한이점이있었다. 첫 1년째 teriparatide 와 denosumab 병합요법에서 teriparatide 단독요법또는 denosumab 단독요법보다요추골밀도 (9.1% vs. 6.2% vs. 5.5%) 와대퇴골경부골밀도가유의하게증가하였다 (4.2% vs. 0.8% vs. 2.1%). 2년째에도요추골밀도 (12.9% vs. 9.5% vs. 8.3%) 와대퇴골경부골밀도모두지속적으로증가하였지만 (6.8% vs. 2.8% vs. 4.1%) 2년째골밀도증가정도는군간에차이가없었다. 골흡수표지자인 CTX 는병합요법군에서 denosumab 단독요법군과유사하게현저히감소하였으며, 골형성표지자인 OC는병합요법군에서 denosumab 단독요법군보다지속적으로덜감소하였다. 따라서, 골흡수는현저히억제되고골형성은상대적으로덜억제되어그차이가병합요법군에서골밀도증가로나타난것으로설명하고있다. (2) PTH 와골흡수억제제의병합요법 ( 이전에골흡수억제제사용환자 ) 이전에골흡수억제제 ( 비스포스포네이트또는 raloxifene) 를사용하던환자에서 teriparatide 로변경하여치료한군과골흡수억제제를유지하면서 teriparatide 병합요법을시행한연구에서 18개월후골밀도는비스포스포네이트와 teriparatide 병합요법군에서 teriparatide 단독요법군보다유의하게증가하였다 ( 요추 8.4% vs. 4.8%; 대퇴골전체 3.2% vs. 0.9%). Raloxifene-teriparatide 병합요법군과 teriparatide 단독요법군간에골밀도증가는차이가없었다 ( 요추 9.2% vs. 8.1%; 대퇴골전체 2.8% vs. 1.8%). (3) PTH와골흡수억제제의병합요법 ( 이전에 PTH 사용환자 ) 심한골다공증이있는폐경여성을대상으로한연구에서 teriparatide 를 9개월간사용한후 teriparatide-alendronate 병합요법군, teriparatideraloxifene 병합요법군, teriparatide 단독요법군으로나누어 9개월간투여하였다. 18개월후요추골밀도는 teriparatide-alendronate 병합요법군, teriparatide-raloxifene 병합요법군, teriparatide 단독요법군에서각 142 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 22 장 병합요법과순차치료 각 9.2%, 10%, 6% 로병합요법군에서 teriparatide 단독요법군에비해유의하게증가하였다. 대퇴골전체골밀도는 teriparatide-alendronate 병합요법군에서 teriparatide-raloxifene 병합요법군과 teriparatide 단독요법군에비해유의하게증가하였다 (7% vs. 4.2% vs. 4.4%). (4) 주기적 PTH 요법폐경후골다공증여성을대상으로골다공증치료를받은적이없는군과 alendronate 투여군을대상으로 teriparatide 를매일 24개월간투여하거나 teriparatide 를 3개월간투여후 3개월은투여하지않는 3개월간격주기적투여요법을 4차례시행한결과 (teriparatide 사용기간총 12개월 ), 골다공증치료를받은적이없는군에서는매일투여군에서주기적투여군에비해요추골밀도와대퇴골전체골밀도가 2배이상유의하게증가하였으나 ( 요추, 8.8% vs. 4.8%; 대퇴골전체, 4.0% vs. 2.1%) alendronate 로치료받고있는군에서는군간에차이가없었다 ( 요추, 7.5% vs. 6.0%; 대퇴골전체, 3% vs. 2.5%). Alendronate 를투여한여성에서 2년간 teriparatide 주기적투여요법은 teriparatide 용량을 50% 만투여했음에도불구하고매일투여한여성과유사한정도로골밀도를개선시켰다. 하지만, 골다공증치료를받지않은여성에서 24개월간주기적투여요법은골밀도개선효과측면에서이점이없었다. 폐경여성에서 PTH(1-84) 와 ibandronate 를 1개월에 1회씩 6개월간병합사용후 18개월간 ibandronate 를투여하거나 ( 병합요법군 ) PTH(1-84) 를 3개월사용후 9개월간 ibandronate 투여를 2회반복한 ( 순차치료 ) 2년간의연구에서요추골밀도는각각 7.5%, 8.2% 로유사하게증가하였다. 제 22 장 2. 순차치료 1) 골흡수억제제의순차치료 Alendronate 를최소 3년이상 ( 평균 43개월 ) 투여한평균 65세의폐경후여성을대상으로위약, raloxifene, alendronate 지속군으로나누어 143

골다공증진료지침 2018 12개월간약물투여시 alendronate 중단군에서요추골밀도는 -2.66% 감소하였고대퇴골전체골밀도는 +0.35% 로차이가없었다. Raloxifene 지속군과 alendronate 지속군에서요추골밀도변화는중단군과비교하여각각 -0.75%, -0.54% 로골소실을예방하였으며대퇴골전체골밀도는각각 1.45%, 1.56% 로유사하게증가하였다. 골표지자는 alendronate 중단후증가했으며, raloxifene 투여시증가폭이적었고 alendronate 지속군은증가하지않았다. 연구를 1년더연장했을때요추골밀도는 raloxifene 지속군과 alendronate 지속군에서는변화가없었고대퇴골전체골밀도는 alendronate 지속군에서가장유의하게증가하였다. Alendronate 를주 1회최소 6개월이상경구투여한폐경후골감소증여성을대상으로 alendronate 를계속투여하거나 denosumab 을투여한 STAND 연구에서 denosumab 투여군은 6개월과 1년째요추골밀도와대퇴골골밀도가유의하게증가하였고골흡수표지자도더감소하였다. 비스포스포네이트는약물투여중단이후에도골흡수억제효과가있기때문에약물휴지기를가질수있으나 denosumab 은약물투여를중단할경우치료시작이전보다골교체율이더크게증가하면서급격한골소실과함께다발척추골절의위험이증가할수있다. 따라서, denosumab 을주사한이후중단할경우에는비스포스포네이트를투여한다. 2) PTH를이용한순차치료 (1) PTH 투여종료후골흡수억제제의순차치료 PTH(1-84) 를 1년간투여한여성에서이후 1년간 alendronate 를순차치료시위약군은골밀도가감소한반면에 alendronate 투여군은골밀도가지속적으로증가하였다. Teriparatide 를 1년간투여한여성에서이후 1년간 teriparatide 치료를지속하거나 raloxifene 또는위약을투여시 teriparatide 지속군은요추골밀도가지속적으로증가한반면에 raloxifene 투여군은골밀도가유지되었고위약군은골밀도가감소하였다. 144 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 22 장 병합요법과순차치료 매일 teriparatide 를약 20개월간투여한후 1년간경구비스포스포네이트또는 denosumab 을사용한결과 denosumab 투여군에서골밀도가유의하게더증가하였다. (2) 골흡수억제제투여후 PTH의순차치료골흡수억제제로골재형성이억제된상태에서 PTH 투여시골형성효과가약화될것이라는우려가있었다. SERM 또는여성호르몬치료후 PTH 투여시골형성효과는유지된반면에보다강력한골흡수억제제인비스포스포네이트투여후 PTH 투여시골형성효과는다소지연되거나약화되었다. 3) Abaloparatide 를이용한순차치료 Abaloparatide 또는위약을 18 개월간피하주사후 6개월간 alendronate 를투여한 ACTIVExtend 연구에서 abaloparatide-alendronate 투여군은위약-alendronate 투여군에비해새로운형태계측학적척추골절, 비척추골절, 주요골다공증골절, 임상적골절상대위험도를각각 87%, 52%, 58%, 45% 감소시켰다. 요추, 대퇴골전체, 대퇴골경부골밀도는 abaloparatide-alendronate 투여군에서각각 12.8%, 5.5%, 4.5% 로위약-alendronate 투여군의 3.5%, 1.4%, 0.5% 보다유의하게증가하였다. 4) Romosozumab 를이용한순차치료 (1) Romosozumab-alendronate 순차치료 ARCH 연구에서골다공증과취약골절이있는폐경여성을대상으로 1년간 romosozumab 또는 alendronate 를사용한후 1년간 alendronate 로변경하여투여한군과 alendronate 지속군을비교한결과 romosozumabalendronate 투여군에서 alendronate-alendronate 투여군에비해새로운척추골절, 임상적골절, 비척추골절, 대퇴골절의위험이각각 48%, 27%, 19%, 38% 감소하였으며, romosozumab 은첫 12개월간 PINP 를유의하게증가시킨반면에 β-ctx 는유의하게감소시켰고, alendronate 로변경한이후 PINP 와 β-ctx 모두감소하여 36개월까지시작시점수준 제 22 장 145

골다공증진료지침 2018 이하로유지되었다. 안전성과관련해 romosozumab 투여군에서심혈관질환의발생위험이증가하였다. (2) Romosozumab-denosumab 순차치료 FRAME 연구에서 romosozumab 을 1년간투여후요추골밀도와대퇴골전체골밀도는위약군에비해각각 13.3%, 6.9% 증가하였으며, 새로운척추골절과임상적골절위험은각각 73%, 36% 감소하였다. 여기에 1년간추가로 denosumab 을투여한결과 romosozumab 투여후 denosumab 을투여한군에서요추골밀도와대퇴골전체골밀도증가가각각 17.6%, 8.8% 로 denosumab 을 7년간투여한정도로골밀도가증가했으며, 위약투여후 denosumab 을투여한군에비해새로운척추골절의위험이 75% 감소하였다. 즉, denosumab 을추가투여하는동안에도첫 1년째투여한 romosozumab 에의한많은골밀도증가와골구조개선에의한골강도증가등으로골절감소효과가지속되었다. 골다공증골절의고위험군에서 romosozumab 투여후 denosumab 투여가매우효과적일수있음을시사한다. 3. 병합요법후순차치료 DATA-Switch 연구에서 2년간 teriparatide 와 denosumab 병합요법후 2년간 denosumab 을투여하거나 2년간 teriparatide 투여후 2년간 denosumab 투여또는 2년간 denosumab 투여후 2년간 teriparatide 를투여한결과 4년째요추골밀도 (16.0% vs. 18.3% vs. 14.0%) 증가는유의한차이가없었으나대퇴골전체골밀도는병합요법후 denosumab 투여군에서가장크게증가하였고 denosumab 투여후 teriparatide 투여군에서가장적게증가하였다 (8.6% vs. 6.6% vs. 2.7%). Denosumab 투여후 teriparatide 투여시요추골밀도는첫 6개월간감소하였다가다시증가하였으며, 대퇴골골밀도는첫 1년간감소하였다가다시증가하였고요골골밀도는지속적으로감소하였다. 이것은 denosumab 투여후 146 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 22 장 병합요법과순차치료 teriparatide 투여시 teriparatide 를처음투여하는경우에비해골교체율이훨씬더크게증가하고특히억제되었던많은파골전구세포가한꺼번에활성화되기때문인것으로보인다. 결과적으로 denosumab 투여후 teriparatide 투여는골소실을적절히예방하지못했지만 teriparatide 투여또는 teriparatide-denosumab 병합요법후 denosumab 투여는골밀도를안정화시키거나더욱증가시키는것으로나타났다. 표 22-1. 대퇴골전체골밀도의변화. 약제 12 개월 18 개월 24 개월 4 년 병합요법 PTH(1-84) + alendronate Teriparatide + alendronte Teriparatide + risedronate Teriparatide + ibandronate Teriparatide + zoledronate Teriparatide + denosumab 순차치료 PTH(1-84) 12 개월 alendronate 12 개월 1.9% 2.9% 1), 5.3% 1) 2.3% 4.9%* 3.2% 2), 7%* 3) 3.9%* 3.6% 4) 6.3%* 3%, 4.4% 5) Teriparatide 24개월 denosumab 24개월 Teriparatide + denosumab 24개월 denosumab 24개월 6.6% 8.6% Alendronate teriparatide Risedronate teriparatide Abaloparatide 18개월 alendronate 6개월 Romosozumab 12개월 denosumab 12개월 Romosozumab + alendronate 12개월 alendronate 12개월 -0.6% -1.7~0.9% 2.1%, 3.3% 5) -0.4% -0.3~0.9% 2.9% 5.5% 6) 8.8% 6) 7.1% 6) 제 22 장 * 동일연구내에서단독요법에비해통계적으로유의한골밀도증가. 1) Alendronate 투여 6개월후 teriparatide 시작, 2) Alendronate 사용중 teriparatide 추가, 3) Teriparatide 투여 9개월후 alendronate 시작, 4) 6개월째 teriparatide 중단, 5) 대퇴골경부골밀도의퍼센트 (%) 변화, 6) 통계적으로유의한골절위험감소효과. 147

제 22 장 병합요법과순차치료 4. 결론 Teriparatide 사용후비스포스포네이트또는 denosumab 을사용하면골밀도가지속적으로증가한다. PTH와골흡수억제제병합요법은각약제의단독요법보다대퇴골골밀도를더증가시키며이러한효과는골흡수억제제의종류와약력학적특성에따라달라지며, 비스포스포네이트또는 denosumab 과병합해사용할때골밀도증가효과가가장크게나타난다. 대퇴골의결과와달리대부분의연구에서요추골밀도는병합요법이단독요법보다효과적이지않지만 teriparatide-denosumab 병합요법과 teriparatide 단독요법으로먼저투여한후 teriparatide-alendronate 병합요법을시행한경우에효과가있는것으로나타났다. 최근에는 abaloparatide-alendronate, romosozumab-denosumab, romosozumab-alendronate 순차치료연구에서골밀도증가외에도유의한골절감소효과가보고되어척추골절또는대퇴골절을동반한매우골밀도수치가낮은환자에서는이러한치료를고려할수있을것으로보인다. 참고문헌 1. Black DM, et al. N Engl J Med 2003;349:1207-15 2. Chapurlat R. Joint Bone Spine 2018 Jan 6 [Epub ahead of print] 3. Cosman F. Curr Osteoporos Rep 2014;12:385-95 4. Cosman F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2769-76 5. Cosman F, et al. Mayo Clin Proc. 2017;92;200-10 6. Cosman F, et al. N Engl J Med 2016;375:1532-43 7. Leder BZ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1694-700 8. Leder BZ, et al. Lancet 2015;386:1147-55 9. McClung MR. Curr Osteoporos Rep 2017;15:343-52 10. Saag KG, et al. N Engl J Med 2017;377:1417-27 148 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 23 장 RANKL 억제제 1. 약제의특성 Denosumab 은 RANKL 의작용을저해하는단세포항체로서골흡수억제제이다. TNF 시토카인계열에속하는 RANKL 은파골전구세포에서발현되는 RANK 와결합하여파골세포의생성, 활성화와생존을증가시키는것으로알려져있다. 결과적으로 denosumab 은 RANKL 의작용을억제하기때문에파골세포의기능을억제하여골흡수를감소시키고골강도를증가시키는효과를나타낸다. Denosumab 은신장을통해배설되지않으므로신기능저하환자에서용량을조정할필요는없다. 2. 골격계효과 폐경후골다공증여성을대상으로 3년간관찰한 FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 연구에서 denosumab 은요추골밀도를 9.2%, 대퇴골전체골밀도를 6% 증가시켰다. 골흡수표지자인혈액 CTX는 denosumab 투여군에서 1개월째, 6개월째, 3년째각각 86%, 72%, 72% 감소하였다. 반면에골형성표지자인 PINP는 denosumab 투여군에서각각 18%, 50%, 76% 감소하였다. Denosumab 으로 3년간치료한폐경여성에서새로운척추골절발생은 68% 감소했으며, 대퇴골절과비척추골절은각각 40%, 20% 감소하였다. Denosumab 의골절감소효과는연령, 체질량 제 23 장 149

골다공증진료지침 2018 지수, 신기능상태, 기존골절유무, 골다공증치료제사용력등에관계없이관찰되었다. FREEDOM 연구를 7년연장하여 10년관찰한연구에서요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는각각 21.7%, 9.2%, 9% 증가했으며골표지자는더이상감소없이유지되는것이관찰되었다. Denosumab 으로 10년간치료한폐경여성에서새로운척추골절, 대퇴골절, 비척추골절은첫 3년간관찰한투여군과유사하게낮은골절발생률이관찰되었다. 폐경후골다공증여성에게 denosumab 과 teriparatide 를 2년간병합또는단독투여한연구에서병합요법군의요추골밀도, 대퇴골경부골밀도, 대퇴골전체골밀도는각각 12.9%, 6.8%, 6.3% 증가하였다. 이러한결과는 teriparatide 투여군의 9.5%, 2.8%, 2.0% 증가와 denosumab 투여군의 8.3%, 4.1%, 3.2% 증가보다유의한골밀도증가로서골흡수억제제와골형성촉진제병합요법의가능성을제시하였다. 2년후연구대상자에게약제를변경하여 2년간추적관찰한결과에서 teriparatide 사용후 denosumab 으로전환한경우에요추골밀도, 대퇴골경부골밀도, 대퇴골전체골밀도는각각 18.3%, 8.3%, 6.6% 증가하였다. 반면에 denosumab 에서 teriparatide 로전환된경우에는요추골밀도와대퇴골골밀도의일과성감소가관찰되었으며, 원위요골에서 2년간지속적인골밀도감소가관찰되었다. 이러한결과를바탕으로 denosumab 에서 teriparatide 로변경이필요한경우에는전환보다는 teriparatide 병합요법을권장하고있다. 한편비스포스포네이트를적어도 1년이상사용한폐경후골다공증에서지속적인비스포스포네이트투여군과 denosumab 투여군을비교한여러연구에서 denosumab 투여군의골밀도가유의하게증가하는것이관찰되었다. 비스포스포네이트와달리 denosumab 은뼈에강력하게결합하지않기때문에약제를중단하면 12개월내에골밀도가급격히감소하는반면에골표지자는상승하였다. 약제를중단하면 denosumab 투여군과위약군간에골절발생에차이가없는것으로관찰되어약제를중단하면 denosumab 150 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 23 장 RANKL 억제제 효과는지속되지않는것으로나타났다. Denosumab 을중단한경우에는다발척추골절률이더높게관찰되었다. 따라서, denosumab 은비스포스포네이트처럼약물휴지기를권고하지않는다. 고위험군환자에서골밀도증가나여러가지이유로 denosumab 을중단할때에는빠른골밀도감소와척추골절의위험을예방하기위해비스포스포네이트와같은골흡수억제제사용을권고한다. 골감소증과골다공증남성에게 1년간 denosumab 을사용한연구에서요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는각각 5.7%, 2.4%, 3.1% 증가하였다. 골흡수표지자인 CTX는 denosumab 투여 15일째, 6개월째, 12개월째각각 81%, 65%, 60% 감소하였다. 아로마타제억제제치료를받는전이되지않은유방암환자에서 denosumab 의 24개월치료는요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도를각각 7.6%, 4.7%, 3.6% 증가시켰다. 한편남성호르몬억제치료를받는전이되지않은전립선암환자에서 denosumab 24개월치료시점에위약군에비해요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는각각 6.7%, 4.8%, 3.9% 증가하였다. 새로운척추골절의발생도 denosumab 치료 12개월째, 24개월째, 36개월째각각 85%, 69%, 62% 감소하였다. 3. 투여방법 60 mg 을 6 개월간격으로상지, 허벅지, 복부에피하주사한다. 4. 이상반응 제 23 장 폐경여성을대상으로한 FREEDOM 3년연구에서습진, 장내가스팽만, 연조직염 (cellulitis) 이유의하게증가하였다. 현재까지골다공증치료에사용하면서보고된이상반응으로비전형대퇴골절, 턱뼈괴사, 저칼슘혈 151

골다공증진료지침 2018 증, 아나필락시스가있다. 10년간진행된연장연구에서관찰된이상반응의빈도는 3년연구에비해더증가하지않았다. 10년연장연구에서장기간치료시우려되는턱뼈괴사는 5.2 명 /10,000 환자- 년, 비전형대퇴골절은 0.8 명 /10,000 환자-년의빈도로관찰되었다. 칼슘과비타민D 를적절히보충하는경우에는심한저칼슘혈증이관찰되지않으나흡수장애증후군이나신기능저하가있는경우저칼슘혈증의발생위험이증가하였다. 5. 금기증 저칼슘혈증, 임신, denosumab 에과민반응병력이있는경우에는사용하지않는다. 6. 결론 강력한골흡수억제제인 denosumab 은골절위험이증가된폐경후골다공증, 남성골다공증치료에효과적이다. 2016 년미국임상내분비학회의폐경후골다공증가이드라인에서 denosumab 은중등도의골절위험군혹은골절을동반한고위험군에서모두일차약제가운데하나로제시되었다. Denosumab 은남성호르몬억제치료로골절위험이증가된전립선암남성과아로마타제억제제치료로골절위험이증가된여성의치료에도승인되었다. 국내보험에서 denosumab 은골다공증치료시비스포스포네이트를 1년이상사용하고도골밀도가감소하거나골절이발생한경우와신부전, 과민반응등비스포스포네이트사용금기에해당하는경우에적용할수있다. 152 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 23 장 RANKL 억제제 참고문헌 1. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4483-92 2. Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:513-23 3. Cummings SR, et al. J Bone Miner Res 2018;33:190-8 4. Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65 5. Ellis GK, et al. J Clin Oncol 2008;26:4875-82 6. Leder BZ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1694-700 7. Leder BZ, et al. Lancet 2015;386:1147-55 8. Orwoll E, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3161-9 9. Smith MR, et al. N Engl J Med 2009;361:745-55 10. Tsourdi E, et al. Bone 2017;105:11-7 제 23 장 153

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 24 장 골다공증골절의예방, 치료, 골절후관리 1. 골다공증골절 골다공증골절에는척추골절, 대퇴골절, 손목골절, 상완골골절등이있으며, 서있는정도의작은외력에의하여발생한다. 우리나라는평균수명이증가하면서고령인구가증가함에따라골다공증골절이증가하고있다. 반면에서구에서는골다공증대퇴골절의증가추세가주춤하는경향을보이다가최근다시증가하는경향이확인되어 골다공증치료의위기 라고하고있다. 이는장기간비스포스포네이트투여에따른턱뼈괴사와비전형대퇴골절이드물게발생하면서의사또는환자가골다공증치료를기피하는것이하나의원인이다. 국내에서도비전형대퇴골절치료의어려움이보고되고있으며, 이로인해서구와같이골다공증치료가소홀해질까우려된다. 골다공증골절은심하지않은외력으로발생하므로큰외력에의해발생하는골절에비해연부조직손상이나동반손상은적은편이다. 그러나, 고령에서발생하므로연령이나동반질환과연관된합병증이발생할수있으며, 이로인해사망할수도있다. 골절이발생하면통증으로거동을못해욕창, 폐렴, 요로감염, 하지정맥혈전등이생길수있고, 폐색전증이발생하면급사할수있다. 또한치료비용과노동력상실에따른사회경제적손실이크다. 따라서, 골다공증골절환자에서골다공증치료를적극시행하여 2차골절예방을소홀히해서는안된다. 국내에서대퇴골절후다시대퇴골절이발생하는경우는약 10.9% 로보고되었으며, 골다공증치료제 ( 비스포스포네이트 ) 투여시 2차대퇴골절발생이 4.2% 로낮아졌 154 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 24 장 골다공증골절의예방, 치료, 골절후관리 다. 따라서, 적극적인치료로골다공증의치료목표인골절을감소시켜야한다. 2. 위험인자 주요위험인자로낮은골밀도, 골다공증골절병력과가족력, 저체중, 흡연등이있으며자세한내용은 제2장. 골다공증의병인 에수록하였다. 골절은골다공증, 골질저하가관여할뿐만아니라낙상여부와도깊은관련이있다 ( 그림 24-1). 낙상가능성이높은경우는치매, 균형감각이상, 신경정신과약물치료, 뇌졸중, 활동량이매우적은경우등이며, 비타민D 결핍과근감소증도관련이있다. 환경적, 내과적, 신경근육성낙상위험인자를효과적으로제거해야낙상을줄이고결국골절을예방할수있다 ( 표 24-1). 제 24 장 그림 24-1. 골다공증골절의병인. 155

골다공증진료지침 2018 표 24-1. 낙상의위험인자. 환경적요인 내과적요인 신경근육성요인 어두운조명보행에방해되는물건, 가구미끄러지기쉬운욕실, 양탄자결빙, 적설 고령, 여성저시력, 부정맥, 요실금낙상력기립성저혈압, 기동및체위변동제한진정제 ( 마약성진통제, 항경련제, 향정신성약물등 ) 우울증, 불안, 인지능력저하영양실조, 비타민 D 결핍 평형감각실조근력약화척추기형 3. 골다공증골절의치료원칙 1) 진단외상력이있고통증을호소하면영상의학적검사로확인한다. 대퇴골절의경우불완전골절도있을수있으므로임상적으로의심이되면자기공명영상또는전신골스캔을시행할수있다. 척추골절은진찰과영상의학적검사로쉽게진단할수있으나노인환자, 특히동반질환이많은경우감염, 전이암, 기타척추질환과감별이필요하다. 2) 골절고정과조기거동골절후사망과내과적합병증 ( 폐색전증, 폐렴, 요로감염, 욕창등 ) 은주로거동을못해발생하며예방을위해조기거동을권장한다. 이를위해대퇴골절에서는전위가적은안정골절에서도수술로골절을고정하고조기보행을시행한다. 3) 2차골절의예방골다공증골절후골밀도와관계없이척추, 대퇴골, 손목골절등 2차골 156 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 24 장 골다공증골절의예방, 치료, 골절후관리 절의발생위험이높다. 2차골절은반대측상하지의같은부위에잘발생하며, 특히대퇴골절환자의 11~15% 에서반대측대퇴골절이발생하고 2차골절에서는처음골절에비해예후가나쁘다. 1차대퇴골절에서는사망률이 15.9% 이지만 2차골절에서는 24.1% 로증가한다는보고가있다. 손목골절후골다공증골절의발생가능성은 2배이상이며다시손목골절이발생할가능성은 3.8배이고대퇴골절은 1.9배, 척추골절은 1.3배이다. 척추골절 5예중 1예는 1년사이에새로운척추골절이발생하며, 척추체높이가 40% 이상낮아진척추골절환자에서대퇴골절발생이매우증가한다. 그러나, 골다공증치료제인비스포스포네이트에대한순응도가높은환자에서 2차대퇴골절위험도가 40.5% 줄어드는효과가있으며, 기타골다공증골절위험도를 40~50% 까지줄일수있으므로적극적인치료가필요하다. 4. 골절후관리 골절유합에대한정형외과치료와함께향후골다공증골절의재발을막기위해적극적인치료가필요하다. 골다공증검사와약물치료뿐만아니라음식섭취, 생활환경개선, 재활치료등낙상의위험요인을줄일수있는모든노력을해야한다. 그러나, 전세계적으로골절후골다공증치료는미흡하며최근골다공증치료제의부작용 ( 특히비전형대퇴골절 ) 이알려지면서의사와환자가약제를처방하거나복용하지않는경향이나타나서골절후 6개월에 20% 미만의환자가골다공증치료제를복용한다는보고가있다. 특히손목골절후골다공증치료율이낮은데 10% 미만에서골밀도검사를하고골다공증치료제처방률은 3.6~9% 로매우저조하다. 그러나, 비전형대퇴골절은매우드물고대한골대사학회의권고안을따라치료하면더욱줄일수있으므로여러약제를선별해사용하여골다공증골절의재발을막아야한다. 국내에서골다공증골절이매년 9.4%(2008~2011 년 ) 증가하고있고, 골다공증골절의경제적부담도매년 6.6% 증가추세이며 제 24 장 157

제 24 장 골다공증골절의예방, 치료, 골절후관리 ( 골다공증에대한비용은매년 9.2% 증가 ), 골다공증골절로인한사망률도높다. 그러나, 대퇴골절후골다공증약물치료를하면하지않은경우에비해사망률이 43% 감소한다는국내보고가있으며, 1년간사용하여척추골절위험도를 73% 감소시키는새로운약제도소개되었으므로골절치료후적극적인골다공증진단과약물치료가필요하다. 골절후골다공증의효과적인진단과치료를위해미국, 영국, 캐나다등에서는퇴원후에도골다공증치료를지속하는프로그램 (Fracture Liaison Service 가대표적 ) 을시행하여효과를보고있다. 최근대만에서이프로그램을시행해골절후 100% 의환자에게골밀도검사를시행하고 90% 이상의환자가골다공증치료제를투여했다는고무적인보고가있다. 우리나라에서도국내현실에맞는 2차골절예방프로그램을개발하고적극활용하여 2차골절을줄이도록노력해야할것이다. 참고문헌 1. Compston J, et al. Arch Osteoporos 2017;12:43 2. Ha YC, et al. Calcif Tissue Int 2017;101:623-30 3. Ha YC, et al. Osteoporos Int 2016;27:2603-9 4. Kim SR, et al. J Korean Med Sci 2011;26:1501-7 5. Kim TY, et al. J Korean Med Sci 2016;31:801-5 6. Kwon GD, et al. J Korean Med Sci 2016;31:630-4 7. Lee YK, et al. Osteoporos Int 2013;24:2099-104 8. Miller AN, et al. J Bone Joint Surg Am 2015;97:675-81 9. Reid IR. BioDrugs 2017;31:289-97 158 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 25 장 척추골절 1. 골다공증척추골절 골다공증척추골절은심각한이환률, 사망률과관련이있으며사회경제적비용도점차증가하고있다. 골다공증척추골절이발생하면통증, 활동장애, 수면장애, 삶의질감소등이생기며, 일반적으로보존적치료를시행하면 3~6 개월내에증상이많이호전된다. 그러나, 골절발생후 2년이상경과해도약 1/3 의환자는심한통증을지속적으로호소한다는보고가있다. 또한골다공증척추골절은수년동안삶의질을저하시키는데다른골다공증골절에서삶의질이저하되는기간보다길며척추변형도통증이나기능장애를유발한다. 또한골다공증척추골절이발생하면추가골절의위험이급증하기때문에골절자체에대한치료와함께후속골절에대한예방도즉시시행하도록권고하고있다. 골다공증척추골절의치료지침이전세계적으로 4개가발표되었지만아직지침서간통일성이부족해국가별, 진료과별지침이다른부분이있으므로향후근거의학적자료를모아일치된지침개발이필요하다. 2. 골다공증척추골절의치료원칙 제 25 장 1) 진단골다공증척추골절이가장흔한부위는흉요추부이며, 두번째로흔한부위는흉추부중앙부이다. 영상의학적검사로우선흉요추부전후면과측면 159

골다공증진료지침 2018 X선사진을촬영한다. 그러나, 추체압박이나후만변형이뚜렷하지않으면 X선사진만으로진단이어려우므로확진을위해골스캔이나자기공명영상을시행할수있다. 자기공명영상은급성과만성골절의감별과종양이나감염등을감별하는데특히유용하다. 골스캔은골절발생후 10일까지음영증가가나타나지않을수있으며골절후 2년까지도음영증가가존재할수있으므로급성골절을판정하는데에는한계가있다. 기타영상의학적검사로컴퓨터단층촬영을시행할수있다. 2) 초기치료와조기거동골다공증척추골절의치료목표는적극적인통증조절과골절된추체의안정성을통한조기보행이다. 초기치료로단기간침상안정, 적극적인진통제투여, 보조기착용, 물리치료, 운동치료가있다. 침상안정할경우주당 0.25~1% 골소실이유발된다고알려져있으며, 근위축도유발되기때문에장기간의침상안정은권장하지않는다. 통증조절을위해우선아세트아미노펜을처방하고, 비스테로이드소염제나선택적 COX-2 억제제를사용할수있지만비스테로이드소염제는고령환자에게주의가필요하다. 중등도통증에는코데인이나트라마돌을처방할수있으며증상이심할경우모르핀, 옥시코돈등마약성진통제를처방할수있다. 그러나, 마약성진통제는위장관운동저하, 배뇨장애, 호흡기능저하, 인지기능저하, 평형감각저하에의한낙상위험성증가등의부작용이있기때문에처방시주의해야한다. 기타약제로수상후근육이완제를 1~2주정도사용하는것이도움이되지만부작용이나효능을고려할때장기간처방은권장하지않는다. 골형성촉진제인부갑상선호르몬제도통증감소효과가있다. 보조기착용은착용하지않을때보다유의한통증감소, 장애감소효과가있다. 그러나, 보조기는고령환자에서착용시통증이발생할수있고호흡제한등부작용이있으므로골다공증척추골절에항상보조기를착용해야하느냐에대해이견이있다. 일반적으로 Jetwett 보조기나 160 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 25 장 척추골절 CASH (cruciform anterior spinal hyperextension) 보조기등신전자세를유지할수있는보조기를추천한다. 연성보조기와경성보조기중어느것이더효과적인가는이견이있으며, 경성보조기로흉추부또는흉요추부골절에는흉요추보조기 (TSO) 나흉요천추보조기 (TLSO) 를, 하부요추골절에는요천추보조기 (LSO) 를착용할수있지만효과에대해이견이있으므로선택적으로착용할수있다. 급성골다공증척추골절이확인된환자중적극적인보존적치료를 2~3주이상시행하였으나통증이심한환자에서선택적으로척추성형술이나풍선척추성형술을시행할수있다. 만약신경학적결손이나심한척추의불안정성또는후만변형이발생할경우관혈적감압술과유합술을고려할수있다. 그러나, 관혈적수술은추체의골질이좋지않아내고정물의이완이나불유합등합병증의가능성이높기때문에신중하게결정해야한다. 3) 재골절의예방골다공증척추골절이있는여성은대퇴골절의위험이 3.8 배증가하며사망률도증가하기때문에추가적인골절을예방하는것이매우중요하다. 따라서, 칼슘, 비타민D 와함께골다공증치료제를골절직후부터투여한다. 또한균형잡힌식사, 금연, 절주등과함께규칙적인운동을해야한다. 운동은골밀도를증가시키고낙상이나골절을예방하며임상적결과를향상시킨다. 따라서, 척추주변근육강화운동과매일체중부하운동을하고균형감각운동을함께권장한다. 3. 골다공증척추골절후추적관찰골다공증척추골절환자는추가골절의위험이매우높기때문에적극적인경과관찰, 영상의학적검사를통해증상의호전이나악화유무, 골절된추체의높이변화와후만각변화, 추가골절여부, 골밀도와생화학적골표 제 25 장 161

제 25 장 척추골절 지자의변화를주기적으로추적관찰해야한다. 참고문헌 1. Alexandru D, et al. Perm J 2012;16:46-51 2. Borgstrom F, et al. Osteoporosis Int 2013;24:811-23 3. Buckens CF, et al. J Bone Miner Res 2014;29:392-8 4. Cherubino P, et al. Clin Drug Investig 2012;32:35-44 5. Gerdhem P. Best Pract Res Clin Rheumatol 2013;27:743-55 6. Giangregorio LM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD008618 7. Gillespie LD, et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;(9):CD007146 8. Longo UG, et al. Br Med bull 2012;102:171-89 9. Rzewuska M, et al. Eur Spine J 2015;24:702-14 10. Triantafyllopoulos IK, et al. Maturitas 2014;78:131-7 162 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 26 장 비척추골절 비척추골절로대표적인골다공증골절에는대퇴골, 손목, 상완골 ( 근위부 ) 골절이있다. 저에너지외상으로발생한골반골, 늑골, 대퇴골원위부, 상완골원위부, 발목골절의경우도골다공증골절로간주한다. 1. 대퇴골절 일반적으로대퇴골근위부골절을말한다. 대퇴골경부골절과전자부골절로분류한다. 주로골다공증의빈도가높은고령노인에게발생하며최근평균수명의증가로발생빈도가증가하고있다. 대퇴골절은거동을못해발생하는내과적합병증을방지하기위하여대부분수술이필요하다. 1) 진단낙상의병력이있고대퇴골부위통증을호소하는경우 X선으로진단이가능하다. 불완전골절혹은잠행성골절도드물지않기때문에임상적으로의심되는경우자기공명영상또는전신골스캔으로확인해야한다. 2) 치료대퇴골절은심각한활동제한을초래하므로대부분수술이필요하다. 비전위성골절이라도고정하는것이 2차적인전위에따라치료가어렵게되는것을방지할수있다. 고정방법으로다발핀삽입, 압박고나사, 골수내정등을사용한다. 정복이어렵거나골다공증이심해고정이어려운경우, 병적 제 26 장 163

골다공증진료지침 2018 골절에서고관절반치환술또는전치환술을시행한다. 대퇴골절의치료에가장중요한것은조기재활이므로무엇보다빨리침대밖으로내려와움직이게재활치료를시행하여욕창, 폐렴, 정맥혈전증, 폐색전증등을예방해야한다. 침상에서도누워있는것보다앉아있는것이좋으며수술다음날부터휠체어를타고움직이며점차보행연습을시작한다. 재활과정에서발생하는재골절과반대측골절은수상후 1년이내에가장많이발생하므로주의가필요하다. 추가적인낙상을방지하기위해하지근력강화운동과균형감각운동도필요하다. 3) 예후노인에서대퇴골절후사망률이매우높은데여성에서골절후같은연령에비해사망률이 12~30% 높았고남성에서더높았다. 대퇴골절후정상활동이가능했던환자의 61% 가활동이어려워졌고외부활동이가능했던환자의 31% 가외부활동이불가능해졌다. 또한대퇴골절후반대측대퇴골절의발생가능성은 3배높아졌다. 따라서, 대퇴골절은삶의질에심각한영향을미치므로적절한예방과치료가필요하다. 2. 손목골절 손목골절은요골원위부골절또는흔히콜레스골절 (Colles fracture) 이라고한다. 손목골절은성인의상지골절중가장흔하다. 고령에서는넘어질때주저앉으면서대퇴골절이발생하는데비해손목골절은손을짚고넘어지면서발생하므로비교적운동신경이좋은연령에, 즉대퇴골절보다 15 년정도일찍발생한다. 손목골절후척추골절이나대퇴골절이발생할위험이 2~4배높으므로골다공증의예방과치료가중요하다. 1) 진단전후방과측면 X선사진으로대부분진단이가능하다. 골절의전위정도나정복정도를판단하는방사선지표로전후방 X선사진에서요측경사 (23 ) 164 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 26 장 비척추골절 와요골길이 (12 mm), 측면사진에서수장측경사 (11 ) 가있다. 골절의양상이나분쇄정도를정확히파악하기위해컴퓨터단층촬영이필요하다. 2) 치료도수정복후석고고정으로잘치유되며, 고령에서는약간의부정유합을허용해도대부분문제가되지않는다. 도수정복후부목을사용하여고정하였다가부종이빠지면석고고정을 4~6 주정도시행하고, 이후보조기로보호하면서서서히관절운동을시작한다. 최근환자들이빠른회복과정상적인손목기능을원하는경우가늘어정확한정복과튼튼한고정이가능한수술이늘고있다. 수술의적응증은적절한정복이되지않거나추적관찰도중정복이소실된경우이다. 요골단축 3 mm 이상, 배측경사 10 이상, 관절내전위 2 mm 초과시수술적치료를권장한다. 초기에정복이잘되더라도추적관찰중정복이소실될가능성이높은불안정골절도수술의상대적적응증이된다. 불안정골절은후방분쇄가 50% 이상, 전방골간단의분쇄, 관절내골절, 정복전후방각형성이 20 이상, 요골단축이 5 mm 이상, 척골골절동반, 60세이상, 골밀도수치가매우낮은경우등이다. 수술방법으로경피적핀고정법, 관혈적정복, 내고정법, 외고정법등이있으며최근전방잠김금속판을사용하는내고정법을가장선호하고있다. 3) 예후적절하게치료할경우수상후 6개월에 50% 정도, 1년에 80~90% 정도근력과관절운동범위를회복하며 2년정도지나면대개거의정상으로회복된다. 적절하지못한부목고정이나인접관절의운동을소홀히한경우어깨나손가락강직이흔히발생하므로조기에적극적인운동이필요하다. 부종, 통증, 강직을동반한복합부위통증증후군도드물지않게발생한다. 수상시손목인대, 특히삼각섬유연골인대파열이동반되는경우도흔하다. 골절후손목터널증후군, 건초염, 장모지신건파열도발생할수있다. 제 26 장 165

골다공증진료지침 2018 3. 상완골골절 근위상완골골절은사지골절의 5% 를차지하며연령이증가할수록빈도가증가한다. 노인에서는골절의전위가심하지않고안정적인경우가많아대부분수술없이치료가가능하지만골편의전위가심한경우수술적치료가필요하다. 상완골두의혈행이나쁜경우, 회전근개파열이동반된경우, 골밀도수치가낮아고정이어려운경우등은치료가어렵다. 골다공증골절이라는인식이부족하여골절후골다공증의진단과치료가적절히이루어지지못하는경우가흔하다. 1) 진단대부분전후면, 측면, 액와 X선촬영으로진단이가능하며컴퓨터단층촬영으로정확한골절양상을알수있다. 골절- 탈구나전위가심한경우혈관손상, 상완신경총또는액와신경손상이발생할수있다. 골절의분류로근위상완골을관절편, 대결절, 소결절, 간부의 4부분으로구분하여 1 cm와 45 를기준으로골절의전위가없는경우를일분골절, 한부위가전위된경우를이분골절, 두부위에서전위된경우를삼분골절, 세부위모두전위된경우를사분골절이라고분류한다. 2) 치료견관절은운동범위가크기때문에어느정도의부정유합은일상생활에큰장애를일으키지않아수술없이치료할수있다. 골절이안정적이면팔걸이만으로도충분하며, X선사진에서가장안정적인각도를유지하도록각종보호대를사용하여보존적으로치료할수있다. 2~3 주후서서히진자운동을시작하며 3~4 주후반대측팔을이용하여능동적보조운동을시작하고 3개월정도부터근력운동을하게된다. 수술이반드시필요한경우는개방성골절, 혈관손상동반, 골두분리골절, 병적골절, 견갑골골절동반으로견관절이매우불안정한부유견등이 166 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 26 장 비척추골절 다. 수술적치료가좋은경우는건강하고활동력이높은환자로조기에기능회복을원하는경우이다. 대결절의골절이있는경우 5 mm의전위도견봉밑으로충돌증상이발생하므로수술을선호한다. 수술은골절을고정하여골두를보존하는수술과이경우결과가나빠서일차적으로인공골두로대체하는인공관절치환술로나눌수있다. 골절의고정방법으로경피적핀고정술, 골수강내금속정, 봉합사등이있으며최근잠김금속판고정술을가장널리사용한다. 인공관절치환술로는상완골두치환술이보편적이지만 70세이상에서골밀도수치가낮아결절의유합이힘들것으로예상되는경우에는역행성견관절치환술을시행한다. 3) 예후근위상완골골절은대부분고령에서발생하고안정적이므로보존적치료로좋은결과를기대할수있지만골절양상에따라매우치료가어려운경우도많다. 합병증으로골두의무혈성괴사, 불유합, 부정유합, 감염, 회전근개기능장애, 골다공증에의한고정실패등이있다. 참고문헌 1. Berry SD, et al. Arch Intern Med 2007;167:1971-6 2. Gong HS, et al. J Bone Joint Surg Am 2009;91:2376-80 3. Hammert WC, et al. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:506-9 4. Kancheria VK, et al. J Am Acad Orthop Surg 2017;25:42-52 5. Kim SR, et al. J Bone Metab 2014;21;263-8 6. Kim TI, et al. Clin Orthop Surg 2016;8:274-9 7. Lee YK, et al. Osteoporos Int 2013;24:2099-104 8. Murray IR, et al. J Bone Joint Surg Br 2011;93:1-11 제 26 장 167

제 26 장 비척추골절 9. Stinton SB, et al. Bone Joint J 2017;99:1665-76 10. Yoo JH, et al. J Bone Metab 2015;22:175-81 168 대한골대사학회 www.ksbmr.org

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 27 장 근감소증 1. 정의노화에따라근육이감소하여다양한건강관련사건이발생할수있는상태를근감소증 (sarcopenia) 이라한다. 근육의양적감소와근력감소로인해근육의기능이떨어지고이로인해다양한자극에취약해진상태이다. 2. 원인 노화로인한일차성 ( 원발성 ) 근감소증과약물또는질환등에의한이차성 ( 속발성 ) 근감소증으로분류한다. 3. 진단근감소증관련국제학회들에서근감소증의진단에다소차이가있지만일반적으로근육량 (muscle mass), 근력 (muscle strength), 근육수행능 (function or performance) 등 3가지요소를평가하여진단한다 ( 표 27-1). 1) 근육의양적평가 DXA와 BIA (bioelectrical impedance analysis) 를가장흔히사용하며컴퓨터단층촬영, 자기공명영상등을통해서도평가할수있다. 일 제 27 장 169

골다공증진료지침 2018 반적으로상대적근육량은양팔과양다리의근육량을합한사지근육량 (appendicular lean mass, ALM) 을키의제곱 (height 2 ), 체중 (weight) 또는체질량지수 (body mass index, BMI) 로보정한값을혼용하여사용하고있다. 이값은젊은연령층의 2 표준편차이하또는연구대상자의하위 20% 을기준으로사용할수있다. 근육량지수 (muscle mass index) 1 ALM/height 2 2 Total muscle mass/weight, ALM/weight 3 ALM/BMI 2) 근력평가주로악력과하지근력을평가하는방법을사용한다. 악력측정은간단히측정할수있는장점이있어서표준검사로많이사용하고있다. AWGS (Asian Working Group on Sarcopenia) 에서남성은 26 kg, 여성은 18 kg을악력저하의기준으로제시하였다. 하지근력평가는등속성근력측정장비를통해측정하며, 무릎관절신전근과굴곡극에대해최대우력 (peak torque) 을측정하는방식을사용하고있다 (peak torque/body weight). 3) 근육의수행능평가보행속도 (gait speed) 평가를가장일반적으로사용한다. 특히 4 m 또는 6 m 보행속도를많이사용하며, 일반적으로근육수행능저하의기준을 0.8 m/s로제시한다. 또한균형검사 (balance test), 보행속도, 의자일어서기검사 (chair rise test) 등 3가지항목을각각 4점만점을기준으로평가해합한점수인 SPPB (short physical performance battery) 를평가하여 8점이하를근육수행능저하의기준으로삼기도한다. 4) 진단기준근감소증은근육량감소, 근력감소, 근육수행능감소가일어나는경우 170 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 27 장 근감소증 로진단하고있으나구체적인평가방법과기준은근감소증유관학회마다정의에다소차이가있다 ( 표 27-2). 표 27-1. 근육의평가방법. 근육량평가 DXA BIA (bioelectrical impedance analysis) CT MRI 근육량 근력평가 Hand grip strength Leg extensor muscle strength 근력 근육의기능 근육수행능평가 Gait speed SPPB (short physical performance battery) 표 27-2. 유관학회의근감소증진단기준. 근육량감소근력감소근육수행능감소 EWGSOP ALM/heigh 2 (DXA) 7.26 kg/m 2 ( 남 ) 5.5 kg/m 2 ( 여 ) SM/height 2 (BIA) 8.87 kg/m 2 ( 남 ) 6.42 kg/m 2 ( 여 ) Grip strength: < 30 kg ( 남 ) < 20 kg ( 여 ) SPPB 8 Gait speed < 0.8 m/s IWGS ALM/height 2 (DXA) 7.23 kg/m 2 ( 남 ) 5.67 kg/m 2 ( 여 ) Gait speed < 1.0 m/s AWGS ALM/height 2 (DXA) 7.0 kg/m 2 ( 남 ) 5.4 kg/m 2 ( 여 ) SM/height 2 (BIA) 7.0 kg/m 2 ( 남 ) 5.7 kg/m 2 ( 여 ) Grip strength: < 26 kg ( 남 ) < 18 kg ( 여 ) Gait speed < 0.8 m/s FNIH sarcopenia project ALM/BMI (DXA) 0.789 ( 남 ) 0.512 ( 여 ) Grip strength: < 26 kg ( 남 ) < 16 kg ( 여 ) Gait speed < 0.8 m/s ALM, appendicular lean mass; SM, skeletal muscle mass; BMI, body mass index; EWGSOP, European Working Group on Sarcopenia in Older People; IWGS, International Working Group on Sarcopenia; AWGS, Asian Working Group on Sarcopenia; FNIH, Foundation for the National Institutes of Health. 제 27 장 171

골다공증진료지침 2018 4. 임상적중요성 : 근감소증과골다공증근육은인간의자세유지와관절운동을통한움직임에필수적이므로근육의양적, 질적소실로인한근감소증은움직임저하, 낙상위험증가, 골절위험증가, 장애등건강에나쁜결과를초래한다. 또한근육과뼈는노화에따라유사하게변화하는기관이며해부학적으로도밀접하게붙어있어서최근근육과뼈, 근감소증과골다공증은깊은관련성이있는것으로알려졌다. 많은역학연구에서근감소증이있는노인에서골다공증과골절의위험이증가하는것으로알려졌다. 연구에따라차이는있지만근감소증이있으면골다공증이나골절의위험이 1.5~3 배가량증가하는것으로나타났다. 이처럼근감소증과골다공증이깊은관련을갖는기전으로근육활동으로인한뼈에대한기계적부하가골밀도를증가시키고골강도를향상시킨다는 mechanostat theory 와근육에서분비되는다양한미오카인 (myokine) 의뼈에대한긍정적인작용등이제시되고있다. 5. 결론근감소증의진단기준등에대한일관된진단법의정립과치료에대한많은연구가필요하다. 최근골다공증의원인또는골다공증과동시에발생하는현상으로서근골격계노화의한현상인근감소증의임상적중요성이강조되고있다. 뼈와함께근육도노화의영향을받는주기관으로많은의학적관심을받을것으로생각된다. 172 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 27 장 근감소증 참고문헌 1. Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998;147:755-63 2. Chen LK, et al. J Am Med Dir Assoc 2014;15:95-101 3. Di Monaco M, et al. Arch Gerontol Geriatr 2011;52:71-4 4. Janssen I, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50:889-96 5. Kim BJ, et al. Osteoporos Int 2015;26:737-47 6. Kim KM, et al. J Korean Geriatr Soc 2015;19:1-8 7. Kim KM, et al. Korean J Intern Med 2016;31:643-50 8. Studenski SA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014;69:547-58 9. Verschueren S, et al. Osteoporos Int 2013;24:87-98 10. Wu CH, et al. J Clin Densitom 2013;16:98-103 제 27 장 173

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 제 28 장 국내보험지침 골다공증진단 1. 단순 X-ray 골다공증성골절이확실히있는경우를제외하고는 1) 단순 X-ray 는골다공증진단에사용해서는안된다. 2. 골밀도검사 (2007.11.1 시행, 고시제2007-92 호 ) 인정기준가. 적응증 (1) 65세이상의여성과 70세이상의남성 (2) 고위험요소가 1개이상있는 65세미만의폐경후여성 (3) 비정상적으로 1년이상무월경을보이는폐경전여성 (4) 비외상성 (fragility) 골절 (5) 골다공증을유발할수있는질환이있거나약물을복용중인경우 (6) 기타골다공증검사가반드시필요한경우 고위험요소 1. 저체중 (BMI < 18.5 kg/m 2 ) 2. 비외상성골절의과거력이있거나가족력이있는경우 1) 단순 X-ray 판독소견상의골다공증은인정하지않음 174 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 3. 외과적인수술로인한폐경또는 40 세이전의자연폐경 나. 산정횟수 (1) 진단시 1회인정하되말단골골밀도검사결과추가검사의필요성이있는경우 1회에한하여중심골 ( 요추, Ward s triangle 을제외한대퇴골 ) 에서추가검사를인정한다. ( 가 ) 중심골 [Central bone ( 요추, Ward's triangle 을제외한대퇴골 )]: Dual-Energy X-ray Absorptiometry (DXA) 를이용하여골밀도측정시 T-score 가 -2.5 이하인경우 (T-score -2.5) ( 나 ) 정량적전산화단층골밀도검사 (QCT): 80 mg/cm 3 이하인경우 ( 다 ) 상기 ( 가 ), ( 나 ) 항이외 : 골밀도측정시 T-score 가 -3.0 이하인경우 (T-score -3.0) (2) 추적검사 ( 가 ) 추적검사의실시간격은 1년이상으로하되, 검사결과정상골밀도로확인된경우는 2년으로한다. ( 나 ) 치료효과판정을위한추적검사는중심골 ( 요추, 대퇴골 ) 에서실시한경우에한하여인정한다. ( 다 ) 위 ( 가 ), ( 나 ) 의규정에도불구하고글루코코르티코이드를 3개월이상복용하거나, 부갑상선기능항진증으로약물치료를받는경우는종전골밀도검사결과에따라아래와같이할수있으며, 이경우중심골 ( 요추, 대퇴골 ) 에서시행한다. T-값 -1 ( 정상골밀도 ) 인경우 : 첫 1년에 1회측정, 그이후부터는 2년에 1회 T-값 -2.5 인경우 : 첫 1년은 6개월에 1회씩, 그이후부터는 1년에 1회 제 28 장 175

골다공증진료지침 2018 DXA 기종으로 L-Spine 의 AP와 Lateral 에골밀도검사동시실시시수가산정방법 (2007.11.1 시행, 고시제2007-92 호 ) - 요추부위에양방사선 ( 광자 ) 골밀도검사 (DXA) 시좀더정확한골밀도를측정하기위해 L-Spine AP와 Lateral 을동시에실시하더라도양방사선 ( 광자 ) 골밀도검사 (1부위 ) 소정점수만인정함. 3. 생화학적골표지자검사 (2018.1.1 시행, 제 2017-265 호 ) 골다공증에실시한생화학적골표지자검사는다음과같은경우에골흡수표지자검사와골형성표지자검사를각 1종씩인정함. 가. 골다공증약물치료시작전 1회나. 골다공증약물치료 3~6 개월후약제효과판정을위해실시시 1회 골흡수표지자 누501 골대사표지자 [ 정밀면역검사 ]-C-telopeptide of Collagen Type 1 (CTX), N-telopeptide of Collagen Type 1 (NTX), 디옥시피리디놀린 골형성표지자 누502 부갑상선표지자 [ 정밀면역검사 ]-오스테오칼신 누500 골대사효소 [ 정밀면역검사 ]-골특이성알카리성포스파타제 4. 기타 비타민 D 검사 (2018.1.1 시행, 고시제 2017-265 호 ) 누 490 나비타민 -[ 정밀면역검사 ]-D2, D3, 총비타민 D, 누 490 다 176 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 비타민 -[ 정밀분광 -질량분석 ]-D2, D3 검사의급여기준은다음과같이함. - 다음 - 가. 적응증 1) 비타민 D 흡수장애를유발할수있는위장질환및흡수장애질환 2) 항경련제 (Phenytoin 이나 Phenobarbital 등 ) 또는결핵약제투여받는환자 3) 간부전, 간경변증 4) 만성신장병 5) 악성종양 6) 구루병 7) 이차성골다공증의원인감별이필요한경우 8) 골다공증진단후약물치료시작전 1회, 비타민 D 투여 3~6 개월후약제효과판정을위해실시시 1회인정함을원칙으로하되, 이후추적검사는연 2회까지인정 9) 체표면적 40% 이상화상나. 기타 1) 비타민 D (D2, D3 및 total D) 검사는 1종만인정 2) 선별검사로누490 다비타민-[ 정밀분광- 질량분석 ] 은인정하지아니함. 골다공증치료 1. 골다공증치료제일반원칙 (2017.7.1 시행, 고시제 2017-109 호 ) (1) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. 제 28 장 177

골다공증진료지침 2018 - 아래 - 가. 칼슘및 Estrogen 제제등의약제골밀도검사에서 T-score 가 -1 이하인경우 (T-score -1.0) 나. Elcatonin 제제, Raloxifene 제제, Bazedoxifene 제제, 활성형 Vit D3제제및 Bisphosphonate 제제등의약제 ( 검사지등첨부 ) 1) 투여대상가 ) 중심골 [Central bone; 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 ) : 이중에너지방사선흡수계측 (Dual-Energy X- ray Absorptiometry: DEXA) 을이용하여골밀도측정시 T-score 가 -2.5 이하인경우 (T-score -2.5) 나 ) 정량적전산화단층골밀도검사 (QCT) : 2) 80mg / cm3이하인경우다 ) 3) 상기가 ), 나 ) 항이외 : 골밀도측정시 T-score 가 -3.0 이하인경우 (T-score -3.0) 라 ) 방사선촬영등에서골다공증성골절이확인된경우 2) 투여기간가 ) 투여대상다 ) 에해당하는경우에는 6개월이내나 ) 투여대상가 ), 나 ) 에해당하는경우에는 1년이내, 라 ) 에해당하는경우에는 3년이내로하며, 추적검사에서 T- score 가 -2.5 이하 (QCT 80mg / cm3이하 ) 로약제투여가계속필요한경우는급여토록함. 다. 단순 X-ray 는골다공증성골절확인진단법으로만사용할수있음. (2) 골다공증치료제에는호르몬요법 (Estrogen, Estrogenderivatives 2) Single-slice QCT 로요추의 trabecular BMD 를측정한경우 3) 중심골이아닌부위 ( 손목, 발목, 발뒤꿈치 ) 에서 peripheral DXA, QUS 로측정하는경우 178 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 등 ) 과비호르몬요법 (Bisphosphonate, Elcatonin, 활성형 Vit.D3, Raloxifene 및 Bazedoxifene 제제등 ) 이있으며, 호르몬요법과비호르몬요법을병용투여하거나비호르몬요법간병용투여는인정하지아니함. 다만아래의경우는인정가능함. - 아래 - 가. 칼슘제제와호르몬대체요법의병용나. 칼슘제제와그외비호르몬요법의병용다. Bisphosphonate 와 Vit. D 복합경구제 ( 성분 : Alendronate + Cholecalciferol 등 ) 를투여한경우라. Bisphosphonate 단일제와활성형 Vit. D3 단일제병용마. SERM과 Vit.D 복합경구제 ( 성분 :Raloxifene + Cholecalciferiol) 를투여한경우 SERM: Seletive Estrogen Receptor Modulator( 선택적에스트로겐수용체조절제 ) (3) 특정소견없이단순히골다공증예방목적으로투여하는경우에는비급여함. 2. 폐경후호르몬요법 (2013.9.1 시행, 고시제 2013-127 호 ) 폐경기증후군및골다공증에사용하는호르몬요법은허가범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정함. 가. 적응증 1) 폐경기증후군의증상완화와골밀도검사상같은성, 젊은연령의정상치보다 1 표준편차이상감소된경우에골다공증의예방및치료목적으로투여시요양급여를인정함. 제 28 장 179

골다공증진료지침 2018 2) 심혈관질환의예방및치료에는인정하지아니함. 나. 재평가기간 : 매 12개월마다재평가를실시하여야함 ( 환자의전반적인상태및필요성 ). 다. 적정투여기간 : 60세까지투여하며, 60세를초과하여호르몬요법을지속하는경우에는동치료의효과를평가하여지속투여여부를결정하여야함. 3. Pamidronate 제제 ( 품명 : 파노린연질캡슐등 ) (2017.11.1 시행, 고시제2017-193 호 ) (1) 허가사항중골다공증에투여시에는골다공증치료제일반원칙에의하여요양급여를인정함. (2) 허가사항범위 ( 효능ㆍ효과등 ) 를초과하여골형성부전증소아에게아래와같은기준으로투여한경우에도요양급여를인정함. - 아래 - 정형외과또는소아과전문의에의해서골형성부전증으로진단된여자만 15세, 남자만 17세이하의소아로서가. 3회이상방사선학적으로입증된장관골의골절이있는경우나. 2마디이상의척추압박골절이있는경우다. 만 2세이하소아로다발성골절이있는경우 4. Zoledronic acid 5 mg/100 ml 주사제 ( 품명 : 대웅졸레드론산주사액 5 mg/100 ml) (2018.8.1 시행, 고시제2018-158 호 ) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. 180 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 - 아래 - 가. 기존유사효능효과주사제 ( 파미드로네이트등 ) 에불응성이거나부작용으로투여가불가능한골파제트병나. 골다공증에투여시골다공증치료제일반원칙을따르며, 다음과같은대상환자에게투여시인정함. - 다음 - 1) 투여대상가 ) 중심골 (Central bone; 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 )]: Dual-Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) 를이용하여골밀도측정시 T-score 가 -2.5 이하인경우 (T-score -2.5) 나 ) 정량적전산화단층골밀도검사 (QCT): 80 mg/cm 3 이하인경우다 ) 방사선촬영등에서골다공증성골절이확인된경우 2) 투여횟수 : 1회 / 년투여대상가 ), 나 ) 에해당하는경우 1회, 다 ) 에해당하는경우 3회인정하며, 추적검사상에서 T-score 가 -2.5 이하 (QCT 80mg / cm3이하 ) 로약제투여가계속필요한경우총 6회까지인정함. 3) 단순 X-ray 는골다공증성골절확인진단법으로만사용할수있음. 5. Calcitriol 경구제 ( 품명 : 본키연질캡슐등 ) (2013.9.1 시행, 고시제2013-127 호 ) (1) 각약제의허가사항범위내에서투여시요양급여함을원칙으로함. (2) 허가사항중투석을시행하지않는만성신부전증환자에게투여하는경우에는아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. 제 28 장 181

골다공증진료지침 2018 - 아래 - 혈중 Calcitriol 이감소되어이차성부갑상선기능항진증을유발할때로서, 가. 사구체여과율 (GFR) 이 40 ml/min/1.73 m 2 이하이면서, 부갑상선기능항진증의소견이있는경우 ( 혈청부갑상선호르몬 (intact PTH) 이 200 pg/ml 이상 ) 나. 사구체여과율 (GFR) 이 25 ml/min/1.73 m 2 이하인경우 (3) 허가사항중골다공증의경우에는골다공증치료제일반원칙에의하여요양급여를인정함. 6. Sodium alendronate 시럽제 ( 품명 : 마시본액 ) (2015.1.1 시행, 고시제2014-242 호 ) 허가사항및 [ 일반원칙 ] 골다공증치료제 세부사항 범위내에서요양급여를인정함. [ 일반원칙 ] 내용액제 ( 시럽및현탁액등 ) 세부사항 적용을예외함. 7. Teriparatide 주사제 ( 품명 : 포스테오주 ) (2017.2.1 시행, 고시제2017-17 호 ) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. - 아래 - 가. 투여대상기존골흡수억제제 (alendronate, risedronate, etidronate 등 ) 중한가지이상에효과가없거나 사용할수없는환자로다음의조건을모두만족하는경우 182 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 - 다음 - 1) 65세이상 2) 중심골 [Central bone: 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 )] 에서이중에너지방사선흡수계측 (Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DEXA) 으로측정한골밀도검사결과 T- score -2.5 SD 이하 3) 골다공증성골절이 2개이상발생 ( 과거에발생한골절에대해서는골다공증성골절에대한자료를첨부하여야함.) 나. 투여기간최대 24개월. 한환자의일생에서 24개월과정을반복해서는안됨. 다. Teriparatide acetate 주사제 ( 품명 : 테리본피하주사 ) 와교체투여는급여로인정하지아니함. 효과가없는경우란 1년이상충분한투여에도불구하고새로운골절이발생한경우를의미함. 8. Teriparatide acetate 주사제 ( 품명 : 테리본피하주사 ) (2017.2.1 시행, 고시제2017-17 호 ) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. - 아래 - 가. 투여대상기존골흡수억제제 (alendronate, risedronate, etidronate 등 ) 중한가지이상에효과가없거나 사용할수없는환자로다음의조건을모두만족하는경우 - 다음 - 1) 65세이상의폐경후여성 제 28 장 183

골다공증진료지침 2018 2) 중심골 [Central bone: 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 )] 에서이중에너지방사선흡수계측 (Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DEXA) 으로측정한골밀도검사결과 T- score-2.5 SD 이하 3) 골다공증성골절이 2개이상발생 ( 과거에발생한골절에대해서는골다공증성골절에대한자료를첨부하여야함.) 나. 투여기간최대 72주. 한환자의일생에서 72주과정을반복해서는안됨. 다. Teriparatide 주사제 ( 품명 : 포스테오주 ) 와교체투여는급여로인정하지아니함. 효과가없는경우란 1년이상충분한투여에도불구하고새로운골절이발생한경우를의미함. 9. Denosumab 주사제 ( 품명 : 프롤리아프리필드시린지 ) (2017.10.1 시행, 고시제2017-18 호 ) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. - 아래 - 가. 투여대상중심골 [Central bone: 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 )] 에서이중에너지방사선흡수계측 (Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DEXA) 을이용하여골밀도측정시 T-score 가 -2.5 이하인경우로서, 다음의경우에해당하는환자 - 다음 - 1) Bisphosphonate 제제를 1년이상충분히투여했음에도새로운 184 대한골대사학회 www.ksbmr.org

제 28 장 국내보험지침 골다공증성골절이발생하거나, 1년이상투여후골밀도검사상 T-score 가이전보다감소한경우 2) 신부전, 과민반응등 Bisphosphonate 제제에금기인경우나. 투여기간 : 1년 (2회) 추적검사에서 T-score 가 -2.5 이하이거나골다공증성골절이발생하여약제투여가계속필요한경우추가 2년 (4회 ) 까지인정함. 제 28 장 185

골다공증진료지침 2018 골다공증치료제일반원칙급여기준개정관련질의응답 (2011.9.27 시행, 보험약제과 -3005 호 ) Q1 A1 골다공증치료제복용중 T-score > -2.5 로상승한경우급여인정여부 골다공증치료제급여기준에해당되지아니하므로급여인정하지아니함. Q2 A2 QCT 로측정시적용가능한단위 단위는 mg/cm 3, mg/cc, mg/ml 모두사용가능함. QCT 기기상에나오는 T-score, Z-score 는 mg/cm 3 단위와통계적인유의성이없으므로 T-score, Z-score 를적용한결과는인정하지아니함. Q3 A3 DXA 측정시 Central bone 의범위 요추와대퇴부위를측정하되, 대퇴중에서 Ward's triangle 부위는제외함. Ward's triangle 측정시, T-score -3.0 이더라도급여인정하지아니함. DXA 를이용하여 wrist, ankle 등 peripheral 부위를측정한경우는 1) 항에포함되지않고, 3) 항에준하여급여인정함. 186 대한골대사학회 www.ksbmr.org

MEMO Q1 A1 골밀도검사측정결과의해석방법 요추 L1~L4 중 2부위이상의평균골밀도또는 Ward's triangle 부위를제외한대퇴부측정값중낮은부위를기준으로적용함. L1~L4 중가장낮은값의적용은인정하지아니함. 제 28 장 187

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 인쇄 : 2018 년 5 월 4 일발행 : 2018 년 5 월 11 일발행인 : 변동원편집인 : 윤현구발행처 : 대한골대사학회서울시서초구서초대로 78 길 42 1001 호 ( 서초동현대기림오피스텔 ) 전화 : 02 3473 2230 E-mail: ksbmr@ksbmr.org Homepage: http://www.ksbmr.org 제작 : 씨디엠더빅서울시금천구디지털로 9 길 42, 갑을그레이트밸리 B 동 1805 호전화 : 02 857 1573 팩스 : 02 857 1574 E-mail: dukykim@cdmthebig.com

골다공증진료지침 2 0 1 8 Physician s Guide for Osteoporosis 정가 10,000 원