043~051Çмúº¸°í4¹ÚÁöÀº

병원약사회지 (2), 제 권제 호 J. Kor. Soc. HealthSyst. Pharm., Vol., No., 4 ~ 5 (2) 회원학술보고 심방세동환자에서 Warfarin 단일요법과 WarfarinAspirin 병용요법간의 출혈경향발생과뇌졸중예방효과고찰 연세대학교세브란스병원약무국 Risk of Bleeding and Effect of Stroke Prevention Between Warfarin Single Therapy and WarfarinAspirin Combination Therapy in Patients with Atrial Fibrillation Ji Eun Park, Jung Eun Lee, In Ah Seo, Jong Hee Ko, Ji Hyune Ahn, Eun Sun Son, Sung Eun Kim, Hyun Joo Suk Department of Pharmacy, Yonsei University Healthcare System 5 Yonseiro, Seodeamungu, Seoul, 2752, Korea Abstract : Atrial fibrillation (AF), the most common sustained arrhythmia, confers an independent risk factor for stoke. If the disease is not treated, stroke risk will increase more than five times, and about one in three people will experience a stroke during their life time. Therefore, AF needs active management, and anticoagulation therapy is effective in the prevention of stroke. Warfarin and aspirin, the medicines for the prevention and treatment of thromboembolism, are effective in the prevention of stroke in AF. Medication is determined by stroke risk, generally classified by CHADS2 score. Warfarin is recommended primarily for highrisk patients, and aspirin is recommended for lowrisk patients and those unable to take warfarin. Despite the combined warfarinaspirin therapy is not recommended in general, complementary effects are expected due to different mechanisms of the drug. However, some cases have been reported that the combination of these medications just administered to increase bleeding risks and did not represent a remarkable therapeutic effect. Therefore, this study is in 2, Jan. to Oct. in outpatients with AF who underwent the anticoagulation therapy, and patients were classified according to medication uses. This study was analyzed cardiovascular diseases, medical treatments, and hematologic data. In addition, this 4

JKSHP, VOL., NO. (2) study retrospectively analyze the status of anticoagulation therapy in patients with AF. The warfarin group and warfarin+aspirin group were 54 and 5 patients and average duration of drug administration were 4.7 and.6 months, respectively. Bleeding events occurred in 5 and 6 patients in warfarin group and warfarin+aspirn group, respectively. Retrospective analysis of the two drugs showed no significant differences between the bleeding risk and stroke prevention, additional research is needed for the clinical evaluation of the combination therapy of warfarin and aspirin. [Key words] Atrial fibrillation, Warfarin, Aspirin, Combination therapy, Bleeding risk, Stroke 투고일자 22. 7. 4; 심사완료일자 22.. ; 게재확정일자 22. 2. 2 교신저자안지현 Tel:222286929 Email:jhahn92@yuhs.ac 연구배경및목적 부정맥의가장일반적인형태인심방세동 (atrial fibrillation, AF) 은심방의여러부위가무질서하게뛰면서불규칙한맥박을형성하는질환으로높은이환율과사망률을야기한다. ) 또한불규칙한맥박으로인해혈전생성의가능성이증가하므로뇌졸중의위험인자로분류되며지속되는경우그위험도가 5 배이상증가하므로적극적인관리가필요하다. 24) 뇌졸중의예방에는주로 warfarin과 aspirin이사용되며두약제의사용은일반적으로 CHADS2 score에의해결정된다 (Table )., 57) CHADS2 score는심부전 (congestive heart failure), 고혈압 (hypertension), 당뇨 (diabetes mellitus), 75세이상인경우각 점, 이전에뇌졸중이나 TIA(transient ischemic attack) 경험이있는경우 2점으로최대 6점까지점수가부여되고, 그점수가높아질수록뇌졸중의위험도가높아진다 (Table 2, Table ). 뇌졸중예방을위한약물요법또한 CHADS2 score에따라권고된다. Score에따라저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 Table. Medication based on CHADS2 score Score Risk Anticoagulation Therapy 2 or greater Low Moderate Moderate or high None or aspirin Aspirin or warfarin Warfarin Table 2. CHADS2 score Risk factor Score C H A D S2 * Transient ischemic attack Congestive heart failure Hypertension Age 75 Diabetes mellitus Stroke/TIA*/thromboembolism 2 Maximum score 6 44

박지은 : 심방세동환자에서 Warfarin 단일요법과 WarfarinAspirin 병용요법간의출혈경향발생과뇌졸중예방효과고찰 Table. CHADS2 score and stroke risk 연구방법 CHADS2 score 2 4 5 6 Stroke risk(%).9 2.8 4. 5.9 8.5 2.5 8.2. 연구기간및연구대상 2년 월 일부터 2년 월 일까지세브란스병원에서 warfarin 처방으로복약상담의뢰된외래환자들중심방세동환자를대상으로 Warfarin 단독복용환자군, Warfarin+Aspirin 병용복용환자군의두군으로분류하여각각 54명, 5명으로총 5명을분석하였다. 나뉘며, 저위험군 (score=) 일경우약물요법이시행되지않거나 aspirin 단독요법이권고된다. 중등도위험군 (score=) 일경우 warfarin 또는 aspirin 단독요법이권고되며고위험군 (score 2) 일경우 warfarin 단독요법이권고되지만 warfarin과 aspirin 병용요법에 5, 6) 대한명확한치료지침은제시되어있지않다. Warfarin과 aspirin은서로다른기전을가지고있다. Warfarin은 vitamin K epoxide의재생을차단하여 vitamin K dependent clotting factor (factor Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ, anticoagulant proteins C S) 의합성을저해함으로써항응고효과를나타낸다. Aspirin은 acetylation을통해 cyclooxygenase를비가역적으로저해하여 prostaglandin의합성과혈소판의응집을저해한다. 따라서 warfarin과 aspirin의병용요법은두약제의서로다른기전으로인한상호보완적인효과가기대되는약물요법이며, 실제로본병원에서도많은환자들에게사용되고있다. 9) 하지만유의한효과가없고출혈경향을높일뿐이라는연구결과가보고된바있으며, 두약제병용요법에대한명확한치료지침이제시되어있지않다. 9) 본연구는 warfarin과 aspirin 병용요법에대한임상적평가를위해진행되었다. () 연구기간 Warfarin 시작또는 warfarin+aspirin 시작일로부터최대 6개월까지 복용중단 : 약제중단 주이상일경우 Clopidogrel, triflusal 등다른항혈전제복용을추가로시작한경우는그전날을종료일로한다. (2) 연구대상 Warfarin을처음복용하는환자를대상으로한다. Aspirin 복용이력이있는환자는환자군에포함한다. Clopidogrel, triflusal 등다른항혈전제복용이력이있는환자는환자군에포함한다. 2 약물복용기간 개월이상인환자를대상으로한다. 출혈증상으로 개월이전에복용을중단한경우는포함한다. 연구기간중측정된평균 INR(international normalized ratio) 이.5 이상, 2.5 미만인환자를대상으로한다. 2. 환자분석대상환자들의전자의무기록 (EMR: eletronic medical record), 복약상담기록지, 통합검사결과등을통해자료를수집하여후향적연구방법으로분석하였다. 45

JKSHP, VOL., NO. (2) 환자기본정보성별, 연령, CHADS2 score, 기저질환 2 약제복용기간, 복용중단기간 출혈발생여부와그처치 Major bleeding: 두개내출혈, 경막하출혈, 복막후출혈, 출혈로인한약제중단, 장기내출혈등입원을유발한출혈 Minor bleeding: 코피, 잇몸출혈등 major bleeding을제외한모든출혈 뇌졸중발생여부와그처치 혈액학적수치 (INR). 통계방법 SPSS version 8.을사용하여 chisquare test 또는 Fisher s exact test를시행하였다. 각항목은 pvalue가.5 미만일경우유의성이있는것으로평가하였다. 연구결과. 환자기본정보 () 성별 (Fig. ) 대상환자총 5명중남성이 56.2% (59명), 여성이 4.8%(46명 ) 로남성의비율이높았다. Warfarin+Aspirin 병용군에서남성 6.8%( 명 ), 여성 9.2%(2명 ) 으로남성의비율이높았으며, Warfarin 단독군에서도남성 5.9%(28명 ), 여성 48.%(26명 ) 으로남성의비율이높았다. (2) 연령 (Fig. 2) 대상의평균연령은 Warfarin+Aspirin 병용군이 66.세, Warfarin 단독군이 65.9세로큰차이를보이지않았다. 연령대의경우 65세이상 75세미만인군이 4%(42명 ) 로가장높은비율을차지하였으며, 55세이상 65세미만인군이그다음을차지하였다 (.5%, 2명 ). Fig. Gender 46

박지은 : 심방세동환자에서 Warfarin 단일요법과 WarfarinAspirin 병용요법간의출혈경향발생과뇌졸중예방효과고찰 () CHADS2 score 평균점수는 Warfarin+Aspirin 병용군.5, Warfarin 단독군.로큰차이가없었다 (Table 4). 점수가 ( 저위험군으로약물요법시행되지않거나 aspirin 단독요법권고 ) 인경우임에도 warfarin 을복용한환자는 Warfarin+Aspirin 병용군에 2 명, Warfarin 단독군에 명분석되었으며대부분이시술예정이거나시행받은경우 (8명), 처음심방세동진단받아항부정맥제로조절하며항응고요법을같이하는경우 (6명), 75세에근접한경우 (명) 등이었다 (Table 5). (4) 기저질환 (Table 6) CHADS2 score와관련이있는 hypertension, congestive heart failure, diabetes mellitus, cerebral infarction 등의질환이높은비율로나타났으며, 그외 dyslipidemia, coronary artery obstructive disease, tricuspid regurgitation 등의질환이높은비율을차지하였다. 2. 약제복용기간 () 약제복용기간 (Table 7) 평균약제기간은 Warfarin+Aspirin 병용군.6 개월, Warfarin 단독군 4.7개월로단독군이 개월정도더길었다. (2) 약제중단기간 (Table 8) 주미만의약제중단경험이있는환자의경우 Warfarin+Aspirin 병용군에 명, Warfarin 단독군에 5명이분석되었으며, 대부분이각종시술과수술을위해단기간복용중단한경우였다.. 출혈또는뇌졸중증상유무와그처치 () 출혈증상 (Table 9) Major bleeding Warfarin 단독군에서만 명 ( 두개내출혈 ) 발생하였으며, 타병원을내원하여치료받은경우였다. 2 Minor bleeding Warfarin+Aspirin 병용군 6명, Warfarin 단독군에서 4명이발생하였으며대부분눈충혈이나멍이심하게드는증상을호소한경우였다. (2) 뇌졸중증상두군모두에서발생하지않았다. 4. 혈액학적수치 () 평균 INR(Table ) Warfarin+Aspirin 병용군은 2.5, Warfarin 단독군은 2.으로나타났다. Table 4. Average CHADS2 score CHADS2 score ( 평균 ) Fig. 2 Age Warfarin + Aspirin 군.5. 47

JKSHP, VOL., NO. (2) Table 5. The number of lowrisk(score=) patients who take warfarin Warfarin + Aspirin 군 환자수 5명 4명 명 6명 4명 명 복용사유 75세에근접한연령시술예정이거나시행받은경우 Rhythm control + anticoagulation 75세에근접한연령시술예정이거나시행받은경우 Rhythm control + anticoagulation Table 6. Comorbidities Warfarin+Aspirin 군 합계 Hypertension 8 27 45 Diabetes mellitus 2 2 Dyslipidemia 2 5 Coronary artery disease 2 5 Heart failure 7 5 2 Tricuspid regurgitation Cerebral infarction 7 Mitral regurgitation 7 8 Mitral stenosis 4 4 Cancer 4 Aortic stenosis Angina pectoris Hypothyroidism 2 Premature ventricular contraction Arrythmia Hyperthyroidism Cardiomyopathy Aneurysm Table 7. Average period of drug taking Warfarin + Aspirin군 Warfarin군 평균복용기간 (2..~.).6 개월 4.7 개월 48

박지은 : 심방세동환자에서 Warfarin 단일요법과 WarfarinAspirin 병용요법간의출혈경향발생과뇌졸중예방효과고찰 Table 8. Reasons for treatment interruption 환자수 중단기간 사유 5 명 7 일 RFCA * 시술 Warfarin 2 명 4 일, 7 일 치과치료 +Aspirin 군 명 명 일 비뇨기과조직검사 명 8 일 PTCA 시술 명 일 대장내시경 2 명 7 일 RFCA * 시술 5 명 명 측정불가 코골이수술 명 일 INR 수치가높게측정됨 (6 이상 ) * Radiofrequency catheter ablation Percutaneous transluminal coronary angioplasty Table 9. Bleeding events 출혈양상 환자수 처치 약제중단 심하게멍듦 명 Warfarin + Aspirin군 Minor 침에피가섞임눈충혈 명 명 Major Minor 잇몸출혈두개내출혈심하게멍듦 Sputum에출혈양상 명 명 2명 명 응급실내원하여압박지혈발생시타병원내원 Warfarin 감량 (명) 동네병원내원 (명) 중단하지않음 눈충혈 명 Table. INR 평균 INR 총측정횟수 평균측정횟수 평균복용기간 (2..~.) Warfarin + Aspirin 군 2.5 29 회 4. 회.6 개월 2. 96 회 7. 회 4.7 개월 49

JKSHP, VOL., NO. (2) (2) 평균측정빈도 Warfarin+Aspirin 병용군과 Warfarin 단독군의평균측정횟수는각각 4.회, 7.회이고, 해당기간중의평균복용기간은각각.6개월, 4.8개월로병용군은월평균약 회, 단독군은약 2회의빈도로측정하였다 (Table ). () 목표 I NR 수치를벗어난경우가발생한환자수 목표 INR은치료지침상에서는 2.에서.사이가권고되지만, 동양인은서양인에비해출혈경향이높다고보고되어있으며, 2) 실제로본원에서도주로.5~2.5를목표로조절하고있었다. 따라서 INR 수치가. 이상인경우와 2.5 이상인경우로나누어조사하였다. INR 수치가. 이상인경우가발생한환자는 Warfarin+Aspirin 병용군 9명, Warfarin 단독군 2명이었고, 2.5 이상인경우는병용군 27명, 단독군 29명으로분석되었다 (Table ). aspirin 병용요법은서로다른기전으로인한상호보완적인효과가기대되는약물요법이지만유의한효과가없이출혈경향을높일뿐이라는연구결과도보고되고있다. 9) 본연구결과출혈증상의경우 Warfarin+Aspirin 병용군에서는 minor bleeding 6명, Warfarin 단독군에서는 major bleeding 명, minor bleeding 4명으로두군간의유의한차이를보이지않았다 (p>.5). 또한두군모두뇌졸중증상이발생하지않아뇌졸중예방효과에대한비교가불가능하였다. 하지만후향적연구로자료수집이용의하지않았던점, 환자군이비교적소규모이고외래환자를대상으로하여미세한출혈경향의관찰은환자의기억에만의존해야한다는한계점들을고려할때, 출혈관련증상발생및뇌졸중예방효과에대한유의한차이는없었으나 (p>.5), warfarin과 aspirin 병용요법의임상적평가를위하여추가적인연구가필요할것으로사료된다. 참고문헌 결론및고찰 부정맥의가장일반적인형태인심방세동은불규칙한맥박으로인해뇌졸중의위험인자로분류되는질환이다. 4) 따라서뇌졸중의예방을위해적극적인관리가필요한질환이며약물요법으로 warfarin과, 57) aspirin이주로사용된다. 뇌졸중위험도에따른약제의사용은주로 CHADS2 score에따라결정되지만 warfarin과 aspirin 병용요법에대한명확 5, 6) 한치료지침은제시되어있지않다. Warfarin과 Table. The number of patients with inappropriate INR Warfarin + Aspirin군 Warfarin군 Event 발생한환자수 ( 명 ). 이상 2.5 이상 9 2 27 29 ) A. G. Turpie : New oral anticoagulants in atrial fibrillation, European Heart Journal, 29, 5565 (27) 2) G. Y. H. Lip : The role of aspirin for stroke prevention in atrial fibrillation, Nature Reviews Cardiology, 8, 6266 (2) ) R. G. Hart, L. A. Pearce : Current status of stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation, Stroke, 4, 267 26 (29) 4) J. L. Halperin, R. G. Hart : Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persisting dilemmas, Stroke, 9, 9794 (988) 5) V. Fuster, L. E. Ryden, D. S. Cannom, H. J. Crijns, A. B. Curtis, K. A. Ellenbogen, J. L. Halperin, J. Y. Heuzey, G. N. Kay, J. E. Lowe, S. B. Olsson, E. N. Prystowsky, J. L. Tamargo, S. Wann, S. C. Smith, A. K. 5

박지은 : 심방세동환자에서 Warfarin 단일요법과 WarfarinAspirin 병용요법간의출혈경향발생과뇌졸중예방효과고찰 Jacobs, C. D. Adams, J. L. Anderson, E. M. Antman, J. L. Halperin, S. A. Hunt, R. Nishimura, J. P. Ornato, R. L. Page, B. Riegel, S. G. Priori, J. J. Blanc, A. Budaj, A. J. Camm, V. Dean, J. W. Deckers, C. Despres, K. Dickstein, J. Lekakis, K. McGregor, M. Metra, J. Morais, A. Osterspey, J. L. Tamargo and J. L. Zamorano : ACC/AHA/ESC 26 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, Circulation, 4, e257e54 (26) 6) J. Camm, P. Kirchhof, G. Y. H. Lip, U. Schotten, I. Savelieva, S. Ernst, I. C. Gelder, N. AlAttar, G. Hindricks, B. Prendergast, H. Heidbuchel, O. Alfieri, A. Angelini, D. Atar, P. Colonna, R. Caterina, J. Sutter, A. Goette, B. Gorenek, M. Heldal, S. H. Hohloser, P. Kolh, J. Heuzey, P. Ponikowski, F. H. Rutten : Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europace, 2, 642 (2) 7) J. D. Douketis : Combination warfarin ASA therapy: Which patients should receive it, which patients should not, and why?. Thrombosis Research, 27, 557 (2) 8) M. L. Hansen, R. S rensen, M. T. Clausen, M. L. FogPetersen, J. Rauns, N. Gadsb ll, G. H. Gislason, F. Folke, S. S. Andersen, T. K. Schramm, S. Z. Abildstr m, H. E. Poulsen, L. K ber, C. TorpPedersen : Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in patients with atrial fibrillation, Arch Intern Med, 7(6), 444 (2) 9) R. C. Becker, T. W. Meade, P. B. Berger, M. Ezekowitz, C. M. O Connor, D. A. Vorchheimer, G. H. Guyatt, D. B. Mark and R. A. Harrington : The primary and secondary prevention of coronary artery disease, Chest,, 776S84S (28) ) M. P. Donadini, J. D. Douketis : Combined warfarinaspirin therapy: what is the evidence for benefit and harm and which patients should(and should not) receive it?. J Thromb Thrombolysis, 29, 282 (2) ) A. J. Hermosillo, S. A. Spinler: Aspirin, Clopidigrel, and Warfarin: Is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous?. The Annals of Pharmacotherapy, 42, 7985 (28) 2) S. Y. Lee : The type of the patient should be considered on discontinuation of anticoagulant and antiplatelet therapy, Gut, 58(), 554 (29) 5