증례 J Korean Neurol Assoc / Volume 24 / October, 2006 다양한간질발작을나타낸사립체 DNA 11778 돌연변이로인한 Leber 유전성시신경병증 고신대학교의과대학신경과학교실 Leber's Hereditary Optic Neuropathy with Mitochondrial DNA 11778 Mutation Presenting with Various Types of Seizures Kwang Soo Kim, M.D., Ji Soo Moon, M.D., Ji Hyun Lee, M.D., Sang Wook Ha, M.D., Seong Jin Kang, M.D., Min Jeong Kim, M.D., Jong Kuk Kim, M.D., Bong Goo Yoo, M.D. Department of Neurology, Kosin University College of Medicine. Busan, Korea Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) is a mitochondrial genetic disease characterized by acute or subacute visual loss associated with other neurologic diseases. We report a man with LHON caused by a mitochondrial DNA point mutation at nucleotide position 11778, who presented various types of seizures, and hydrocephalus. EEG showed frequent brief generalized 2.5~3 Hz spike or polyspikes-and-wave activities. Brain MRI and cisternography showed communicating hydrocephalus. LHON plus associated with epilepsy and hydrocephalus in our patient widens the clinical presentation of LHON. J Korean Neurol Assoc 24(5):498-502, 2006 Key Words: Leber's hereditary optic neuropathy, mtdna 11778 mutation, Seizures Leber 유전성시신경병증 (Leber s hereditary optic neuropathy; LHON) 은망막신경절세포층과시신경의국소성퇴화로인하여양안의중심시각이급성혹은아급성으로소실되는질환으로, 사립체유전성질환이며모계에의해유전된다. 1 전체환자의 25% 는시력장애가양안에동시에나타나며, 75% 는한쪽눈에시력장애가나타나고평균 8주가경과한후다른쪽눈에도실명이초래된다. LHON 환자들의일부는시신경병증과함께다른신경계이상를가지는경우가있는데, 이를 Leber plus 혹은 LHON plus 증후군 이라고한다. 1-3 동반하는신경학적이상들은진전, 근긴장이상, 파킨슨증, 운동실조, 무도병등다양한운동장애, 다발성말초신경병증, 근병증, 치매, 간질, 뇌병증, 다발성경화증유사질환등다양하다. 1-3 LHON 환자의 Received March 30, 2006 Accepted June 29, 2006 *Kwang Soo Kim, M.D. Department of Neurology, Kosin University College of Medicine 34 Amnam-dong, Seo-gu, Busan, 602-702, Korea Tel: +82-51-990-6274 Fax: +82-51-990-3077 E-mail: nekim@ns.kosinmed.or.kr 국내증례들중동반하는신경학적이상은척수병증, 4 근긴장이상, 5 수면무호흡증 6 등이있다. 그러나간질을동반한 LHON 환자에대한보고는국내에는아직까지없으며국외보고 3 도드물다. 그러므로저자들은다양한양상의간질발작과교통성수두증을동반한사립체유전자 11778 위치점돌연변이에의한 LHON plus 환자를보고하고자한다. 증례 다양한양상의간질발작으로 valproic acid (Depakine) 와 zonisamide (Excegran) 를지속적으로복용해오던 14세남자가 2005 년 9월경부터점차심해지는양안의시력저하를호소하였다. 양안모두안구통증은없었다. 2005 년 11월중순경시력은우안 0.05, 좌안 0.075 였고, 안압은정상이었고, 안저검사에서시신경이약간충혈되어있었다. 시각유발전위검사에서양안의 P100 전위가나타나지않았다. 이후시력은점차감소하여 2006 년 1월말경에는양안모두약 20 cm 거리에서손가락을셀수있을정도였으며, 시야검사상양안에중심암점소 498
다양한간질발작을나타낸사립체 DNA 11778 돌연변이로인한 Leber 유전성시신경병증 Figure 1. Interictal EEG of the patient. This shows brief generalized spike or polyspikes-and-wave complex. 견을보였다. 시력은계속감소하여 2006 년 2월초순에는양안의시력이모두 0.025 였다. 과거병력은 1997 년 7월당시 6세에처음발작이나타난이 후하루에 1~2 회빈도로다양한양상의간질발작이나타났다. 발작양상은갑자기하던동작을멈추고가만히있는상태에서양측눈을크게뜨고 3~5 초간가만히있기도하고, 깜짝놀란 Figure 2. Brain MRI of the patient. T1 and T2 weighted images show dilatation of all ventricles and no abnormal signal lesion. 499
듯한동작을보이기도하고, 가만히있는상태에서양안이중앙에고정된채양측상지에강직성수축이 5~10 초간나타나기도하고, 앉아있는상태에서 악 하는소리를지르면서옆으로쓰러진다음전신강직 -간대성발작이나타나기도하며, 2~5 초간의식이없는상태에서우측안면에연축이나타나기도하였다. 1997 년 7월에실시한뇌파검사에서배경활동파가 5~6 Hz 로서파를보였고, 간헐적으로 3~4 초간짧은범발성 2.5~3 Hz 극파혹은다극파와서파활동이자주나타났다 (Fig. 1). 1999 년 9월에실시한뇌파검사는간질양파는없었고 3~7 Hz 의배경서파를보였다. 1997 년 7월말에검사한 MRI 에서특이소견은없었다. 1997 년 7월말부터간질발작의조절을위해 valproic acid 를투여하였다. 이후발작의빈도는줄었으나한달에 3~4 회, 심한경우는한달동안거의매일하루에한차례씩비정형성결여발작, 근간대성발작혹은전신강직- 간대성발작이나타났다. 1999 년 7월이후부터는더이상발작이나타나지않아서 2002 년 11월부터 valproid acid 의용량을점차감량하여 2003 년 1월중순부터항간질약투여를중단하였다. 항간질약복용을중단한지한달지나서부터다시발작이나타나 valproic acid 를다시투여하였다. 발작은하던동작을멈추고의식이없는상태에서양측눈을크게뜨고약 3초간가만히있거나, 우측안면에연축이나타나는양상이었다. 2005 년 7월말부터발작의빈도가한달에 2~3 회로증가하여 zonisamide 를추가하였다. Valproic acid 와 zonisamide 를복용하면서더이상간질발작은나타나지않았다. 2005 년 11월말부터는환자가시력감소를호소하여 zonisamide 의복용을중단케하고 valproic acid 만투여하였으며, 이후발작의재발은없었다. 환자는중학생으로과거병력상간질발작이외에특이사항은없었다. 가족은부모님과 18세된형이 1명있으며, 환자의어머니가양안의시력이떨어졌다고하여분자유전학적사립체유전자돌연변이검사에서 11778 점돌연변이에의한 LHON 으로진단받았다. 신체검진상활력증후는정상이었으며, 신경학적검사에서양안시력감소와중심암점시야장애소견외에다른국소신경학적이상은없었다. 일반혈액검사에서 hemoglobin 13.9 g/dl, hematocrit 37.9% 로약간감소되었으며, 혈액화학검사에서 SGOT 43 IU/L, SGPT 48 IU/L, alkaline phosphatase 178 U/L, LDH 511 IU/L 등으로증가를보였다. 뇌척수액검사에서개방압력이 25 cmh 2O로증가되었고, 그외뇌척수액검사소견은정상이었다. 뇌척수액의 oligoclonal band 도음성이었다. 혈청과뇌척수액내젖산 (lactic acid) 수치는정상이었다. 심전도는좌축편위를보였고정상동율동이었다. 2006 년 2월중순에재검사한시각유발전위검사에서양안의 P100 전위가나타나지않았다. 뇌간청각유발전위, 신경전도와근전도검사, 뇌파검사등에서이상소견은관찰되지않았다. 2006 년 1월말에실시한뇌 MRI 에서모든뇌실의확장이관찰되었고, 비정상적인 gadolinium 증강소견은없었다. 측뇌실의확장은 38% 였다 (Fig. 2). 방사선동위원소뇌조척수강조영술검사에서뇌척수액이뇌실내로역류하는소견과흡수지연등교통성수두증소견을보였다 (Fig. 3). 신경심리검사는환자의시력저하로시각적인자극을이용한소검사는할수없었으며, 지능검사중에서언어성소검사만으로이루어졌다. 환자의인지 Figure 3. Radionuclide cisternography of the patient. Reflux into ventricles and delayed pericerebral diffusion indicating communication hydrocephalus are shown. 500
다양한간질발작을나타낸사립체 DNA 11778 돌연변이로인한 Leber 유전성시신경병증 검사에서언어적지능이 IQ 54로경한정신지체수준이었으며, 사회적적응능력은 SQ 78로 11세 6개월수준으로평가되었다. 자조능력을비롯한일상생활능력은비교적습득되어있어서사회적적응능력은경계선수준이었지만자발성과적극성이다소부족하였다. 분자유전학적방법에의한사립체유전자의돌연변이검사에서환자는 11778 번째염기 guanine 이 adenine 으로치환되어있었고, 나머지염기서열은모두정상으로 MTND4 (mitochondrial NADH dehydrogenase subunit 4) 의 m.11778g>a 동종돌연변이에의한 Leber 유전성시신경병증으로진단되었다. 치료는간질발작에대하여 valproic acid 를계속투여하였고, 수두증은 acetazolamide (Diamox) 로치료하였으며, 시신경병증에대하여고용량의스테로이드정맥주사요법를시행하였다. 간질발작의재발은없는상태이나, 2개월간추적관찰기간동안에시력의호전은없었다. 고찰 LHON 은주로젊은남자에서실명을일으키는사립체유전성질환으로대부분시력장애가양측성으로나타난다. 1 분자유전학적검사로확진된 LHON 환자들중시력이외에신경계침범은다발성경화증유사증후군이가장흔하다. 그외동반하는신경계질환은간질, 다발성말초신경병증, 근병증, 골격장애, 난청, 치매, 소뇌위축등다양하다. 7 Nikoskelainen 등은 46명의 LHON 환자에게서신경계질환동반여부를조사하였는데, 이들중 59% 가신경계이상을가졌으며체위성진전, 만성운동경련장애, 근긴장이상을동반한파킨슨증등운동장애를가진환자가 11명으로가장흔하였고, 말초신경병증이 4명, 다발성경화증유사증후군이 2명, 흉척추후만증이 7명, 뇌간침범소견을보였던환자가 1명등이었다고한다. 3 본증례는양안의시력감소와함께다양한양상의간질발작, 인지기능저하, 뇌실확장및교통성수두증등을보였다. 저자들이알아본바로는본증례와같은신경계장애를보이는 LHON 은아직까지보고된적이없다. LHON 과연관되어있는사립체 DNA 점돌연변이는주로 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C 등 3가지중하나로이들이전체 LHON 증례의 95% 이상을차지한다. 1 LHON plus 중다발성경화증유사증후군을동반하는증례는 11778 돌연변이혹은 14484 돌연변이가있으며, 근긴장이상을동반하는 LHON 은 14459, 11696, 혹은 14596 돌연변이가있다. 국내보고는 11778 돌연변이에의한 LHON 에서근긴장이상을동반한증례가있 다. 5 흔하지않은동반신경계장애로는간대성근경련을보이는 11778 돌연변이에의한 LHON 증례, 7 헌팅톤무도병과유사한무도병과치매를동반하는 11778 돌연변이에의한 LHON 증례 8 등이있다. 사립체 DNA 11778 점돌연변이와동반하는신경계장애를요약하면다발성경화증유사증후군, 근긴장이상, 간대성근경련, 무도병, 치매등과함께본증례의간질, 인지기능저하, 수두증등이있다. 이와같이사립체 DNA 11778 돌연변이에의한 LHON 은다양한신경계장애소견을동반한다고할수있다. 본증례의뇌 MRI 는시신경부위에비정상적인 gadolinium 증강은없었으며, 모든뇌실의확장을보였다. LHON 의일반적인시신경 MRI 소견은시력소실초기에는정상이며, 시력소실이나타난다음 4주경과한후에시신경부위에 gadolinium 증가소견을보인다고하지만, 9 때때로 LHON 의급성기에도구후시신경 gadolinium 증강이나타난다. 다발성경화증유사증후군을동반하는 LHON 증례의뇌 MRI 는 T2 강조영상에서뇌실주위백질부, 뇌간, 혹은척수에탈수초성질환과같은고신호강도의다발성병변이나타나며, 10 간대성근경련을동반한증례는뇌와경부척수 MRI T2 강조영상에서고신호강도의다발성병변이있고, 구후시신경에서조영증강을보인다. 7 근긴장이상을동반한 LHON 증례에서는뇌 MRI 검사상양측피각에 T2 강조영상에서고신호강도의병변이관찰된다. 5 본증례는뇌 MRI 에서시신경부위에조영증강이없었는데이는시력소실급성기에검사하였기때문으로생각되며, 모든뇌실의확장소견은 8년 7개월전에검사한뇌 MRI 에서특이소견이없었고, 그동안간질발작으로 valproic acid 를지속적으로복용해온병력과인지기능이저하되었다는병력외에특이한병력이없는점에서간질발작과관계가있는소견으로생각된다. 본증례는확진되지는않았지만비정형성결여발작, 근간대성발작, 전신강직-간대성발작등다양한간질발작과점진적인인지기능저하를보이는임상적으로진행성근간대성간질이의심된환자가 valproic acid 를지속적으로복용해오다발작의빈도가증가하여 zonisamide 를추가한지 3개월이경과한다음양안의시력저하가나타났다. LHON 은사립체유전성질환으로사립체유전자의일차적점돌연변이가그원인이지만환경인자가시력저하의시작에기여할수있을것이다. 환경인자로흡연, 알코올, 영양결핍, 심리적긴장, 급성질환등이 LHON 환자에서시력장애의시작를유발할것으로추정한다. 1 그러나흡연혹은음주와시력소실의위험도와의상관관계를확인하지못하였다. 아직까지환경인자와같은이차적인유발인자에대한확립된결론은없다. 본증례와같이항간질약인 zonisamide 가시력소실의시작에유발요인으로작용하였는지는알수없다. 501
본증례는다양한간질발작과인지기능저하를동반하는사립체유전자 11778 번째점돌연변이에의한 LHON 환자로뇌 MRI 에서뇌실의확장을보였으며, 뇌조척수강조영술검사상교통성수두증을보였다. 본증례의이와같은특이한신경계장애와뇌방사선검사소견은 LHON 의새로운임상유형으로생각된다. REFERENCES 1. Man PY, Turnbull DM, Chinnery PF. Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet 2002;39:162-169. 2. Newman NJ. Leber s hereditary optic neuropathy. New genetic considerations. Arch Neurol 1993;50:540-548. 3. Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K, Juvonen V, Lamminen T, Sonninen P, et al. Leber s plus : neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:160-164. 4. Kwon SU, Hwang JM, Park HW, Kang DW, Koo JS, Lee KW, et al. Leber s hereditary optic neuropathy (LHON) and Leber s plus with mtdna 11778 mutation: clinical manifestations and a genealogic study. J Korean Neurol Assoc 1997;15:331-339. 5. Choi EJ, Lee SA, Ha JH, Ahn HS. Leber s hereditary optic neuropathy with dystonia caused by mtdna 11778 mutation. J Korean Neurol Assoc 2000;18:244-248. 6. Ha SW, An SG, Lee SA. Ondine s curse consequent to recurrent respiratory failure in a man with Leber hereditary optic neuropathy. J Korean Neurol Assoc 2004;22:414-417. 7. Carelli V, Valentino ML, Liguori R, Meletti S, Vetrugno R, Provini F, et al. Leber s hereditary optic neuropathy (LHON/11778) with myoclonus: report of two cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:813-816. 8. Morimoto N, Nagano I, Deguchi K, Murakami T, Fushimi S, Shoji M, et al. Leber hereditary optic neuropathy with chorea and dementia resembling Huntington disease. Neurology 2004;63:2451-2452. 9. Riordan-Eva P. Neuro-ophthalmology of mitochondrial diseases. Curr Opin Ophthalmol 2000;11:408-412. 10. Flanigan KM, Johns DR. Association of the 11778 mitochondrial DNA mutation and demyelinating disease. Neurology 1993;43:2720-2722. 502