대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호 2011 특집 (Special Review) - Management of metastatic lesion of cancer 폐전이병변의치료 대구가톨릭대학교의과대학내과학교실혈액종양내과 류헌모 Management of Pulmonary Metastasis Hun-Mo Ryoo Division of Hemato-oncology, Department of Internal Medicine, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, Korea The lung is a common site for metastasis of malignant tumors from other organs. The metastatic cascade is a complex process that involves a series of events. Tumors can spread to the lung through hematogenous or lymphangitic routes. In the absence of extrathoracic metastasis, complete resection is associated with increased survival, regardless of histology. With appropriate patient selection, life expectancy is often improved with pulmonary metastasectomy. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) and radiofrequency ablation (RFA) are 2 approaches that have been increasingly reported for pulmonary tumors. Although these new therapies have yet to match the long-term success rates of surgical therapy, the techniques demonstrate good results in treating high-risk surgical candidates with metastatic lesions to the lungs that would otherwise be considered with resection. This review will focus on the role of local therapy in oligometastasis that arise in the lung. (Korean J Med 2011;81:289-299) Keywords: Pulmonary metastasis; Metastasectomy; SBRT; RFA 서론전이성악성종양은암사망의가장중요한원인이고그중폐는가장흔한전이부위이다. 폐로주로전이되는원발성종양은골육종, 대장암, 유방암, 흑색종, 두경부종양등이다 (Tables 1 and 2). 폐는혈관이풍부하고고농도의산소가항상유지되어전이에유리한환경을제공하고암성장을위한풍부한영양을공급하는해부학적인그리고기능적인구조상원인으로인해각종종양의중요한전이부위가된다 [1]. 단독폐전이암의표준치료는수술적치료이다. 폐전이암의 수술적치료를시행한 5,206명의환자들을대상으로 International Registry of Lung Metastases에서시행한대규모연구에서전체 5년생존율은 20-40% 였고, 가장중요한예후인자는원발성종양의진단부터전이암의진단까지무병기간 (disease-free interval, DFI), 종양의조직학적분류, 전이암의수등이며, DFI이 36개월이상인경우, germ cell histology, 전이암이한개인경우가장좋은예후를보였다 [2]. 최근 stereotactic body radiation therapy (SBRT), radiofrequency ablation (RFA) 등의새로운치료방법들이소개되고있으며, 비록이런치료들의장기생존율이수술적치료와직접비 Correspondence to Hun-Mo Ryoo, M.D. Division of Hemato-oncology, Department of Internal Medicine, Catholic University of Daegu School of Medicine, 3056-6 Daemyeong 4-dong, Nam-gu, Daegu 705-718, Korea Tel: +82-53-650-4034, Fax: +82-53-622-6062, E-mail: rhmrhm@cu.ac.kr - 289 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 - Table 1. Primaries most commonly metastatic to the lung (most common because of greater prevalence) Breast Colon Kidney Uterus Prostate Oropharyngeal carcinoma Table 2. Tumors with the highest predilection for pulmonary metastasis Choriocarcinoma Osteosarcoma Testicular tumors Melanoma Ewing s sarcoma Kaposi s sarcoma Table 3. Most common site of metastasis, and percentage with isolated disease Histology Most common site of metastasis (%) Second most common site of metastasis Those with isolated pulmonary metastases (% of all patients) Breast carcinoma Lung (59-65) 22 Colorectal Liver Lung 2-4 Germ cell tumors Lung Head & neck cancer Lung (75) Melanoma Lung (18-36) 5 Osteosarcoma Lung (85) Renal cell carcinoma Lung 4 Soft tissue sarcoma Lung (80-90) 20 All histology Liver Lung 15-20 교해서연구되지는않았으나수술적치료의적응증이되지않는고위험군환자들에게는좋은결과를보여주고있다. 두치료법모두 1년생존율은 85%, RFA 의 3년생존율은 46%, SBRT의 3년생존율은 25% 을보여주고있다 [3-5]. 본 review 에서는폐전이병변의증상조절과치료전략에대해서알아보고자한다. 병태생리 (Biology) 대부분의악성종양은병의진행경과중드물게신체의다른부위로전이되어절제가불가능하게되며, 이경우완치의가능성은낮지만항암제를사용하게되며, 폐는모든원발성악성종양에서가장흔한전이장소이다. 악성종양의전이과정은종양의성장, 혈관신생, 주변조직으로의침범, 종양세포의혈류내유리의과정을거치게된다. 원발성악성종양에서폐전이가생기는데는원발성종양의악성세포가혈관으로유리되는침입기 (invasion stage), 악성 세포가혈관을따라이동하는색전형성기 (embolization stage), 악성세포가폐에서조직침투를일으키는착상기 (implantation stage) 와같은세가지단계를거친다. 색전형성기때약 99% 의세포들이여러가지원인에의해파괴되거나제거되는것으로추정하고있다 [6,7]. 폐전이암의전이기전과전이장소그리고발현정도는원발종양의생물학적특성과전이되는세포숫자, 환자의저항력등에의해좌우된다. 폐전이암의호발부위는없으나폐모세혈관의분포및폐혈류의분포양상때문에대부분의경우폐의하엽에위치하고, 전이된결절의 80-90% 는폐주변부에서주로발생한다 [8]. 전이된결절의수와형태학적인특징은폐전이의원인을규명하는데중요한역할을한다. 원발암종이편평세포암인경우에는단일폐결절은대개이차원발성종양이며, 원발암종이선암종인경우는폐결절의전이또는이차원발성종양이고, 원발암종이흑색종또는육종인경우는거의모두전이에의한폐결절이다 (Table 3). - 290 -
- Hun-Mo Ryoo. Management of pulmonary metastasis - 혈행성전이폐전이암의대부분은혈행성전이에의해서발생하고, 원발종괴의얇은모세혈관벽을침범한악성세포의파급에의해서일어나고이들세포의상당수는혈류내에서파괴된다. 림프성전이유방암이나선암은림프관을따라퍼지는림프성전이를일으킨다. 복강내림프절에서폐문또는종격동내림프절로전이된다. 기관지내전이폐실질또는종격동림프절의기관지침범으로기관지를통해전이될수도있다. 벽측흉막의전이와동반된늑막액에의한전이폐전이암이발견되었을경우원발성폐암의폐내전이인지동시병변인지구분하기가어렵다. Ichinose 등은이런경우 DNA flow cytometry 를이용하여병변을구분하여, 두병변이완전히다른 DNA ploidy 를보일경우동시병변으로판정하였고, 같거나비슷할경우전이병변으로판정하였다. 그외에 loss of heterozygosity, p53 돌연변이상태등의여러분자유전학적방법도두병변을구분하는데도움이된다 [9,10]. 증상과징후대부분의폐전이환자들은증상이없고, 이전에방사선학적검사가시행되었기때문에새로운폐병변이보일때폐전이를의심할수있다. 폐전이종양의크기가매우크거나폐문부에위치할경우호흡곤란, 기침, 객혈등의증상이동반될수있다. 기관지내전이가있는경우기관지폐쇄부위와그정도에따라협착음, 천명, 폐확장부전 (atelectasis), 폐렴등을야기할수있다. 대장암, 신장암, 유방암, 육종등이흔히기관지내전이를일으킨다 [11]. 다수의전이성결절에의한폐실질의감소등이있는경우는호흡곤란이서서히발생할수있다. 벽측흉막또는흉벽으로의종양침범은심한흉통을유발한다. 육종의병력이있는환자가자발성기흉이나혈흉이발생하는것은폐전이를의심할수있는증상이다. 방사선학적소견흉부 X-선사진다른영상검사와같이민감한검사는아니지만폐전이암의진단에매우특이성이높은검사이고가장쉽게사용될수있다. 초기흉부사진은환자의흉부상태에대한기준이되며, 또한동반되는심폐기질환을파악할수있다. 또한이전의방사선사진과비교하면비정상적부위의형태학적인특징이나모양의변화를발견할수있다. 그리고폐결절의확인뿐만아니라기관지내전이를나타내는폐엽또는폐분절의허탈을확인할수있고폐문또는종격동임파선전이, 림프성전이, 흉막삼출등도확인할수있다. 흉부후전및측면방사선검사로추적관찰하는것이가장좋은선별검사법이다. 폐외악성종양의병력이있는환자에서다발성폐병변이나타나는경우에는거의모든경우에서전이암일가능성이매우높다. 그러나만일고립결절이나타난경우에는새로운일차성폐암일가능성도있다 [12]. 전산화단층촬영술조영증강 CT는폐전이암의확인에가장특이적인검사방법이고, 나선형 CT 및고해상도 CT는매우민감한방법으로 5 mm 이하의작은결절까지발견할수있다 [13]. 특히폐결절의개수와형태학적특징을가장잘파악할수있는검사이며, 수술계획과폐전이의가능성이높은환자의추적에있어가장중요한검사이다. 주기적인 CT촬영을통하여새로운결절의출현또는기존결절의성장을판별하여악성여부를판정하는데도움을줄수있으며, 치료효과를판정하는데도도움이된다. MRI MRI는폐전이암의진단에는민감도가많이떨어지나종양의종격동및흉벽구조의침범을확인하는데는매우유용한검사이다. 특히종양절제술을고려하는경우에는매우중요하다. PET 폐전이암의진단시 PET의유용성은많지않으나신체의다른부위로의전이및재발을진단하는데는매우유용한검사이다. - 291 -
- 대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호통권제 613 호 2011 - 치료폐전이암의비수술적국소치료폐전이암의 local ablative therapy로 RFA와 SBRT가사용되고있으며그치료법을이용한임상연구는상대적으로미미하여수술과직접비교하기는어렵다. 방사선요법 (Radiation therapy) 폐의미세전이를전폐방사선조사 (whole-lung radiation) 하는방법은폐전이의고위험군에서 20 Gy의저용량으로이미 30년전에시행되었다. 또한동시에폐전이가있는암환자에게완결 (definitive) 치료또는수술절제를할수없는경우에사용되었고간혹수술절제후재발의위험이높은경우보조요법으로사용되기도하였다. 1970-1980년대에시행된대부분의전폐방사선조사치료법은골육종또는 Ewing's sarcoma에서주로이용되었다 [14]. EORTC에서 203명의골육종환자를무작위배정한후시행한임상시험에서원발성종양의완결치료후항암치료만시행한군, 20 Gy 전폐방사선조사만시행한군, 3개월간의항암치료와방사선치료를시행한세군에서 4년무질병생존율또는전체생존율에서차이는없었다 [15]. 전폐방사선조사는미세폐전이의증명된치료법은아니며 15 Gy의낮은방사선용량에서도방사선폐렴이발생할수도있다 [16]. 정위조사 (stereotactic radiation) 는 single dose (stereotactic radiosurgery) 또는 multiple doses (stereotactic radiotherapy) 를사용하며원발성폐암또는전이성폐암의치료로많이연구되고있다. 대부분의연구는 phase 1 escalating-dose 시험이고매우낮은독성을보여주고있으나, 많은수의환자들이동반되는다른질환으로인해수술의적응증이되지않는경우로정확하게수술과생존율을비교하기는어렵다 [8]. SBRT는고용량의방사선을조사하는치료로국소종양치료의좋은방법중하나이다. 고용량의방사선을사용하므로 fraction 횟수가줄어 BED (biologically equivalent dose) 가고식적인방사선치료방법보다상당히높다. 이방법은 1950 년대부터뇌나척추의종양에사용되었으나폐종양에사용되기시작한것은 10여년전부터이다. 과거에는호흡시움직임과신체중요부위의근접성때문에어려움이많았다 [17,18]. 폐의움직임은횡격막근처에서가장크고폐첨부 (apices) 나 용골 (carina) 근처에서가장적다. 호흡시폐의움직임을최소화하는방법중하나가 breath holding과복부압박기구를동시에사용하는것이고, CT scanner를이용하여계속적인영상을얻어호흡 cycle에따라서방사선량을조절하여투여하는 respiratory gating도흔히사용된다. 마지막으로 gold fiducial을피부를통해종양근처로삽입하여호흡 cycle에따라서방사선을조사하는방법으로 breath holding 방법보다소요시간이짧은장점이있다 [19]. SBRT의적응증도일반적인 RFA의적응증과동일하나방사선량만적절하게감소시킨다면종격동에가까운부위도치료를할수있다는장점이있다. 30명의폐전이암환자를치료한연구에서 1-, 2-, 3년전체생존율을 71%, 38% 와 25% 로보고하고있고처음폐전이의진단부터 SBRT까지의평균기간은 14.8개월이었다. 가장흔한부작용은방사선에의한폐염이며특히고위험군환자에서흔하다 [4,5]. RFA ( 고주파열치료 ) RFA는이전에는주로간세포암의국소치료로서주로사용되었으나최근폐전이암의치료로도많이사용되고있다 [20,21]. 정상세포를사멸시키기위해서는 60 이상의고열이필요하나종양세포는고열에민감하여 41 정도의열로도세포사멸을유도할수있다 [22]. 미국 FDA는세가지다른 RFA system을승인하여사용중이다. RFA는주로병기 1기또는 2기의비소세포폐암의치료에효과적이고크기가작은종양일수록좋은결과를보인다. 간혹다량의객혈등이발생할수있으므로종격동의혈관과가까운종양일경우는주의를요한다. RFA 의적응증은수술을시행하기어려운경우, 종양의크기가작은경우, 종격동구조와근접하지않은종양인경우, 원발성종양이조절가능한경우, 종양의숫자가많지않은경우등으로절제수술의적응증과대체로비슷하나, 조직의상태를정확히알수없으므로가장자리 (margin) 의침범유무를정확히알기는어렵다. RFA 의목적은 100% 절제 (ablation) 하는것이고 1 cm 이상의 ablation zone을확보하는것이중요하다. Ablation 후종양세포는수일이상생존할수있으므로너무일찍조직검사를시행하여잔존종양을확인하는것은바람직하지않다 [19]. 원발부위가대장암인폐전이암환자 55명을대상으로시행한전향적연구에서 RFA 후 1년생존율은 85%, 3년생존율은 46% 로서폐전이암의수술후성적인 5년생존율 40% - 292 -
- 류헌모. 폐전이병변의치료 - 보다는높지않지만, 수술고위험군이나적응증이안되는환자의경우좋은선택이될수있다 [3]. 시술후가장흔한부작용은기흉이고발생시흉관을삽입해야하는경우도있으나, 폐절제수술후모든환자들이흉관을삽입해야하는것과비교하면대체로안전한시술이다. 수술적절제의적응기준 폐전이암의수술적치료 폐전이암은절제술을시행받은환자중일부만이완치되고, 또한일부환자만이절제가불가능한환자보다장기생존율이높으므로, 절제술로이득을받을수있는환자를선택하는것은중요하다. 현재까지전이암의절제술후생존율을예측할수있는판단기준은없으나, 폐전이만있는환자의대부분은수술이외의다른치료방법이없기때문에수술에대한적절한기준을정하는것이좋을것으로보이며, 수술전기본적인기준은반드시부합되어야한다. 폐전이에대한폐절제술의전향적무작위연구는거의없으며그동안출판된많은수의후향적연구결과에근거한최소한의환자의선택기준은다음과같다 (Table 4). 1 전이의원인이되는원발성종양은조절되었거나또는폐수술후조절될수있어야한다. 2 폐이외의다른장기에전이가없어야한다. 전이가있더라도수술로제거할수있거나다른방법으로제거할수있어야한다. Table 4. Criteria for pulmonary metastasectomy ABSOLUTE CRITERIA 1. The patient is a good candidate for surgery 2. The primary tumor is controlled 3. No extrapulmonary metastases exist or, if present, they must be controllable by surgery or another treatment 4. Pulmonary metastases are completely resectable RELATIVE CRITERIA 1. Pulmonary metastases are symptomatic (e.g., causing pneumothorax, hemoptysis) 2. Surgery is necessary to differentiate metastasis from primary lung cancer 3. Germ cell tumors 4. Assessing chemotherapy response 5. Sarcoma with synchronous lung metastasis 3 전이에합당한방사선적소견을보여야한다. 4 환자의전신상태가계획된폐절제술을감당할수있으며, 폐절제술후적절한폐기능이유지되어야한다. 5 폐전이암의완전제거가가능해야한다. 6 비수술적방법으로수술과같거나보다좋은치료효과를기대할수있을때는수술을시행하지않고, 수술이외에다른효과적인치료방법이없는경우에만수술을시행한다. 그밖에참고해야하는사항들은폐전이병소의숫자, 원발암과폐전이사이의무병생존기간, 암의성장속도, 종격동림프절전이여부, 원발암의조직형과분화도, 혈중암표지자수치등을고려하여폐절제수술을결정하게되며, 이들은개별환자의예후를판단하는데큰영향을미칠수있으며, 폐전이가있는암환자의약 30% 정도가위조건에합당한수술대상자가된다 [23-25]. 그러나아직도많은부분에서논란의여지가많은상태로 1 수술전적절한영상검사는무엇인지? 2 종격동림프절전이여부를수술전검사하여야하는지, 수술중에하면되는지, 아니면하지않아도되는지? 3 개흉술로수술해야하는지아니면비디오흉부수술로도가능한지? 4 폐전이가재발하였을때어떠한적응증으로재수술을시행하는것이좋은지? 5 항암화학치료와폐절제수술을어떻게조합하여야효과적인지? 6 고주파소작이나사이버나이프와같은다른국소치료법의효과는어떤지? 7 원발암의종류에따라폐절제술의효과는어떻게다른지? 등에대한명확한근거는없어경험에따라다양한형태로치료를하고있는실정이고영상의학의발전, 항암치료의발전등에따라계속변화하고있는분야이다. 폐전이암의제거에영향을미치는예후인자폐전이절제술후예후를판정하는기준, 즉장기생존율에영향을미치는인자들에대한보고는많이발표되었으며, - 293 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 - Table 5. Prognostic factors in metastasectomy Abolute Equivocal Complete resectability Tumor doubling time Disease-free survival Number of nodules Histology Nodal status 대부분의보고에서종양부재기간, 종양배가시간, 전이된폐결절의수등이예후에중요한영향을미치는것으로인정되고있고또한각각의조직학적특성도중요한인자이다 (Table 5). 절제가능성전이된모든결절을완전히절제할수있는경우에좋은결과를보일수있으며, 방사선검사의민감도와제거할수있는결절의제한성에의해예후는상당한차이를보일수있다. 수술시직접확인되는결절의약 50% 정도만이방사선검사로발견될수있으며, 늑막전이, 횡경막전이, 심낭전이, 악성세포가포함된늑막삼출, 림프절을침범한종양등에있어서는절제가불가능한것으로판단되며, 환자의폐기능에따라절제범위가제한될수있다 [25]. 절제된전이암의수이론적으로는전이된결절의수가많을수록환자의예후는안좋을것으로보이나, 실제로는단일또는다수의폐전이와생존율과는연관성이없는것으로보고되고있으며, 전이된결절의수보다는완벽한절제가이루어졌는지의여부가예후에더중요하다 [25]. 무병기간 (disease free interval, DFI) 무병기간은원발성암을수술할때부터전이가발견될때까지의기간을말하며종양의생물학적침략성에의해좌우된다. 일반적으로골육종, 연조직육종, 유방암, 대장암, 신장암에서는종양부재기간이예후와밀접한관련성을가지고있는것으로알려져있으며, 종양부재기간이 1년이하인경우생존율이낮은것으로보고되고있고, 5년이상인경우환자의예후에좋은영향을미칠수있다는보고가있지만조사결과에차이가많아아직통계학적유의성은검증되지 Table 6. Five-year survival rates of various histologic metastatic resections Histology 5-yr survival rate without metastasectomy (%) 5-yr survival rate with metastasectomy (%) All histologies - 25-40 Breast cancer 11 35-50 Colorectal cancer <5 40-45 Germ cell tumors - 68 Head & neck cancer - 29-60 Melanoma 3-4 21-36 Osteosarcoma 0-17 20-40 Renal cell carcinoma - 13-54 Soft tissue sarcomas - 20-40 Urinary tract cancer - 25-43 못하고있다. 그러나 Ewing's sarcoma는생존율과연관성이없는것으로보고되고있다 [25]. 종양배가시간 (tumor doubling time) 종양의크기가배로증가하는시간을말하며, 종양배가시간이폐전이암의절제술후예후에미치는영향을증명하기위하여많은노력이이루어졌다. 일반적으로종양배가시간이길수록예후가좋으며, 한연구에서는 40일이하의빠른종양배가시간을보이는경우에는치유가능성이유의하게감소하는것으로보고하고있다. 그러나종양배가시간을측정하기위해전이암의절제시기를늦춘다는것은불필요한일이며, 수술적절제의적응기준에합당한환자에있어서는절제술을적극적으로시행해야할것이다. 최근문헌에따르면종양배가시간은예후인자로서의중요성이감소되고있다. 종양의조직형 종양의조직형은폐전이암의수술후예후에큰영향을미치는것으로알려져있다. 육종이나신장암과같이다른장기에전이되기전에폐로먼저전이되는성향이있는종양에서는폐전이암절제수술로좋은결과를기대할수가있으나, 흑색종의경우는폐전이가있을때는이미뇌등다른장기로전이가있는경우가많아예후가대단히불량하다 (Table 6). - 294 -
- Hun-Mo Ryoo. Management of pulmonary metastasis - 수술전방사선검사수술전검사시발견된결절의수가예후와관련이있다는보고들이있으나, 수술전검사로판단된결정의수는수술시발견되는수의 50% 정도에불과하며, 제거할수없는부위의결절을포함하고있기때문에예후를판단하기에는부족한점이많다. 기타다른예후관련인자종격동림프절이침범된폐전이환자에서절제술이시행되는경우가매우드물기때문에림프절의상태가절제술후예후에미치는영향에대해서는보고된바가거의없다. 그러나연조직육종의경우폐문부또는종격동의림프절이침범된경우장기생존율이낮은것으로알려져있다 [25]. 일측혹은양측병변의경우는전이된종양의완전절제가이루어진경우에는질병이양측에있더라도생존율과관련이없는것으로보인다. 수술전또는수술후보조항암화학요법을받은환자와받지않은환자에서수술후생존율에대한대단위연구는시행되지않았으나일부보고에서는수술전화학요법이생존율에영향을미치지않는것으로보고되고있다. 수술적절제방법폐전이암은추후에도계속발생할수있는가능성이있기때문에한번의수술로가능한많은정상폐를남기고전이암을절제하는것이원칙이다. 다행히폐전이암은폐주변부흉막하에주로위치하고있기때문에대부분쐐기절제술 (wedge resection) 이가능하고, 드물게너무깊게위치한경우구역절제술이나엽절제술을시행한다. 병변의위치와양측성여부에따라개흉술또는정중흉골절개술 (median sternotomy) 로접근한다. 폐가부풀려져있는상태에서는결절이잘촉진되지않으며적절한안전경계를위한충분한폐조직을절제하기가어렵기때문에이중관기관내튜브를이용하여일측폐를완전히허탈시켜수술한다. 개흉후종격동, 흉벽, 폐문부등을완전하게검사해야하며, 촉진되는모든결절을절제해야한다 [8,25]. 접근방법에따른장기생존율, 이환율과사망률의차이는없으나, 정중흉골절개술은양측폐를동시에검사할수있고한번에양쪽모두수술할수있다는장점이있다. 그러나 이전에흉부에방사선치료를받았거나, 좌하엽중앙부또는뒤쪽병변인경우, 폐수상절제술이필요한경우, 심장이크고흉골후방공간이좁은비만환자에서는개흉술로접근하는것이용이하나양쪽을동시에수술할수없다는단점이있다. 폐실질속깊은곳에위치한결절은정확한병변범위를판정하기어렵고절제가어려우며, 모든결절을다확인하기힘들기때문에폐전이암에서는비디오흉강경수술의효용성이적다. 조직학적특성에따른폐전이암의치료결과일반적으로폐전이의폐절제수술성적은 5년생존율이 30-40% 정도로알려져있는데각암에대한폐전이수술의성적은다음과같다. 골육종골육종은대부분폐로전이되며, 효과적인항암치료가시행되기이전에는 5년생존율이 10-20% 에불과하였으며수술을시행받은환자의 80% 가폐전이로사망하였다. 수술치료만으로치료시 1년사망률 50%, 2년사망률 88%, 3년사망률 95%, 5년이후에는생존자가없을정도로예후가불량하였으나유도또는보조항암치료가등장한이후에는상당한생존율의증가가있어현재는 5년생존율이 30-50% 로증가하였다. 진단시이미폐전이가있는경우는예후가매우불량하며, 술전유도항암치료후수술시조직학적반응은장기생존의중요한인자이다 [26,27]. 연조직육종연조직육종은 mesenchymal connective tissue에서유래하는악성종양으로주로사지에서발생하며가장흔한전이부위는폐이나절제술의결과는골육종과같이우수하지는않다. 이런종양은항암치료에덜민감하고선행항암치료가수술적절제와생존율을향상시킨다는보고는없어적응증에해당하는경우절제술을시행하는것이유리하다. Momorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) 에서 1982 년부터 1997년까지 3,149명의연조직육종환자를대상으로분석한자료에서폐전이는 719명의환자에게발생하였으며, 원발성종양의부위, grade, 조직소견에따라폐전이의빈도가 - 295 -
- 대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호통권제 613 호 2011 - 다르게나타났다. 폐전이의빈도는 leiomyosarcoma 21%, malignant fibrous histiocytoma 18%, synovial sarcoma 14%, liposarcoma 12% 였고, 사지의육종이내장 (visceral) 육종보다는폐전이가흔하게보였다. 완전절제술후무병생존기간은 12 개월이었고저분화도의조직소견일경우좋은예후를보였고, 50세이상인경우, liposarcoma, malignant peripheral nerve tumor 인경우나쁜예후를보였다. 폐절제술을시행한 213명의환자들중 161명이완전절제되었고이들은 3년생존율 46%, 5년생존율 37% 였다 [28]. 255명의환자를메타분석한 EORTC 연구에서도완전절제술후 3년생존율 54%, 5년생존율은 38% 였다 [29]. M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) 와 National Cancer Institute (NCI) 등에서는수술적절제술후다시폐전이가재발시에재수술을시행하여중앙생존기간 20-28개월정도의좋은결과를보고하고있다 [30,31]. 대장암대장암은주로주변임파선, 간, 폐로전이되고다른부위의전이없이폐로만전이되는경우는드물다. 수술을시행한 1,578명의대장직장암을대상으로분석한연구에서는 8.7% 에서폐전이가생겼으며이중 1% 만이절제술이가능했다 [32]. 대장암과직장암사이에간전이의빈도는비슷했으나폐전이는직장암수술후에더흔했으며, 이는직장암의 aggressive nature와간문맥과전신혈관으로바로전이되는경향때문으로보인다. 절제술과관련된사망률은 0-1.9% 정도로매우낮으며, 5년생존율은 31-44%, 10년생존율은 19-30% 였으며 CEA 수치만이생존율에영향을미치는유일한인자 였다 (Table 7) [33]. 육종의경우와같이폐절제술후다시폐전이암의재발시재수술도생존율을의미있게향상시켰다. 폐절제술시종격동임파선이양성인경우나쁜예후를보였고, 간전이와폐전이가동시에있는경우수술적적응증이되는경우는드물고수술을시행하여도예후는불량하다. 유방암유방암의폐전이는혈행성전이보다는 internal mammary 또는종격동임파절을통한림프성전이가흔하다. 단독폐전이암인경우폐절제술시결과가우수하나단지 1% 의환자들만이폐에만한정되어전이된다. 수술시 5년생존율 38%, 10년생존율 22%, 15년생존율 20% 이고 ER/PR 유무와완전절제의유무가가장중요한예후인자로알려져있다 [34]. 특히유방암은최근항암제및호르몬치료등전신치료의효과가우수하고 estrogen receptor 등더욱큰예후예측인자들이존재하여장기생존은폐절제수술자체보다는적절한항암화학치료또는호르몬치료가더중요할것으로생각되고있다. 또한폐전이의완전절제와더불어전이의진단및 marker study의목적도수술을결정하고시행하는과정에서매우큰비중을차지한다. 신세포암신세포암환자의 33% 에서전이암이발생하며주로폐, 간, 뼈, 뇌, 부신등으로전이된다. 이경우수술적절제술후 5년생존율은 44% 이며, 예후인자로서첫재발시단일병변, Table 7. Survival after treatment for colorectal metastasis Survival rates at: Study N Median follow-up (mon) Median survival (mon) 2 years 3 years 5 years Open 144 N/A 42 N/A N/A 44.0% Open 153 35 39 64.0% N/A 37.0% VATS 80 N/A 35 N/A 48.4% 30.8% VATS 24 29 32 N/A N/A 49.5% RFA 55 24 33 64.0% 46.0% N/A RFA 18 27.5 N/A 78.0% 57.0% 57.0% SBRT 13 28 N/A 75.5% 64.7% N/A N/A, not available; RFA, radiofrequency ablation; SBRT, stereotactic body radiation therapy; VATS, video-assisted thoracic surgery. - 296 -
- 류헌모. 폐전이병변의치료 - 완전절제유무, 12개월이상의무병생존기간등이있다 [35]. 그러나이수치는폐이외의다른장기에도전이가있었던경우이며이들에대한절제술을받은환자를포함한자료이다. 최근표적치료제의발달로폐전이에대한수술의효과가재정립되고있으나치료에반응하지않는환자에서폐절제수술의역할은향후더연구가필요하다. 생식세포종양 (Germ cell tumors) 고환의비정상피종배세포암 (nonseminomatous germ cell tumor) 은폐전이를포함하여신체여러부분에광범위하게전이되며항암화학요법에매우민감하다. Cisplatin을포함하는항암화학요법을시행하는경우 90% 이상의완치율을보이며, 폐절제술후최대한장기생존을기대할수있다 [36]. 그러나항암화학요법에잘반응하지않거나, 부분적반응을보이며항암치료를시행하는중에도재발하는경우, 2차또는 3차항암치료후에도재발하는경우, 종양표지자의상승, 약물치료후에도종괴가남아있어종양세포의생존여부를판단할필요가있는경우에는개흉술의적응증이된다. 수술시 CT에서보이는모든종양이제거되어야하고, 절제한전이암종이모두괴사되었거나양성의기형종만남아있는경우예후가좋은것으로알려져있다. 두경부악성종양폐는두경부악성종양이흔히재발되는부위로, 두경부종양환자의경우대부분의환자가흡연력이있고, 이차적인원발성폐암의발생률도높아전이암과의구별을위한절제술이필요하며, 5년생존율은 44% 정도로보고되고있다. 만약단일폐결절이고두경부종양과폐암이모두편평세포암일경우원발성폐암과전이암을구분하는것은불가능하며, 그병변이수술가능할경우원발성폐암에준해서절제술을시행하여야하며, 다발성폐결절일경우반드시조직검사를시행하여야확인해야한다. 현재두경부종양의폐절제술의효과는아직불확실하며, 5년생존율은 50% 정도되며, 조직학적세포형에따라예후가차이가있어 Liu 등은편평세포암의경우 34%, glandular tumor 64%, adenoid cystic carcinoma 의경우 84% 의 5년생존율을보고하였다 [37]. 흑색종흑색종이원격전이를한경우예후는매우불량하기때문 에매우신중하게환자를선정해야한다. 원발흑색종양이완전히치료되었고, 폐전이의수가많지않으며, 폐이외의원격장기로의전이병소가없으며, 원발흑색종절제와폐전이진단사이의기간이길고, 폐병변을완전절제할수있으며, 흉부내림프절전이가없어야하며, 암성장속도가늦은암인경우에시행하는것을추천한다. 부인암폐는자궁암의가장흔한전이장소이고, 폐전이만있는경우는대략 6% 정도발견된다. 자궁암의폐전이암의수술성적은 5년생존율이 53% 이고, 중앙생존기간은선암인경우 46개월, leiomyosarcoma 인경우 25개월이다 [38,39]. 완전절제유무, 무질병기간, 3개이하의전이수등이중요한예후인자이고, ER/PR 수용체양성인경우 80% 의반응률과 33개월의중앙생존기간을보이고있다 [25]. 자궁경부암의단독폐전이는 1.5-6% 정도이고수술후성적은 5년생존율이 0-52% 정도이다 [25]. 간암간암의폐전이에대한수술은많이이루어지지않고있으나환자선택을잘하는경우장기생존율을기대할수있다. 결론폐에만국한된여러가지악성종양의폐전이암은절제가능하고절제후적절한폐기능의유지가가능하다면폐절제술이가장좋은방법이다. RFA와 SBRT는덜침습적이나, RFA와 SBRT만으로모든폐병변을제거할수는없으므로, 비록좋은폐기능상태를가지고있더라도출혈이나 air leak 등의합병증의위험이높은수술고위험군, 이전에완전수술적절제술을시행한후다시재발한경우에는 RFA 또는 SBRT 등이좋은대안이될수있다 (Fig. 1). 현재이런치료법들의비교임상연구는각각의치료법들이여러가지원발암들을대상으로시행했기때문에전무한실정이고그나마대장암의폐전이경우가가장많이보고되고있다. 또한폐전이암에대한치료의성적은대부분후향적연구결과이기때문에여러가지바이어스 (bias) 가있을수있음을고려하여평가하여야하고, 각각의치료에대한장기생존이가능한환자를선택할수있는예후예측인자에대한 - 297 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 - Figure 1. Suggested treatment algorithm for pulmonary metastasis. 전향적무작위연구가필요할것으로보인다. 폐전이암의치료로서수술적요법, RFA, SBRT를적절하게병용해서사용하거나병변의수, 위치, 폐기능, 수술위험도에따라서개별환자를적절하게치료하는 tailor 치료가향후많이이용될수있다. 중심단어 : 폐전이암 ; 폐절제술 ; RFA; SBRT REFERENCES 1. Krishnan K, Khanna C, Helman LJ. The molecular biology of pulmonary metastasis. Thorac Surg Clin 2006;16:115-124. 2. The International Registry of Lung Metastases. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases: the International Registry of Lung Metastases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:37-49. 3. Yan TD, King J, Sjarif A, Glenn D, Steinke K, Morris DL. Percutaneous radiofrequency ablation of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: prognostic determinants for survival. Ann Surg Oncol 2006;13:1529-1537. 4. Coon D, Gokhale AS, Burton SA, Heron DE, Ozhasoglu C, Christie N. Fractionated stereotactic body radiation therapy in the treatment of primary, recurrent, and metastatic lung tumors: the role of positron emission tomography/computed tomography-based treatment planning. Clin Lung Cancer 2008;9:217-221. 5. Okunieff P, Petersen AL, Philip A, et al. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung metastases. Acta Oncol 2006; 45:808-817. 6. von Herbay A, Illes A, Waldherr R, Otto HF. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with pulmonary hypertension. Cancer 1990;66:587-592. 7. Roberts KE, Hamele-Bena D, Saqi A, Stein CA, Cole RP. Pulmonary tumor embolism: a review of the literature. Am J Med 2003;115:228-232. 8. DeVita VT. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 9. Ichinose Y, Hara N, Ohta M, Kuda T, Asoh H, Chikama H. DNA ploidy patterns of tumors diagnosed as metachronous or recurrent lung cancers. Ann Thorac Surg 1991;52:469-473. 10. Ichinose Y, Hara N, Ohta M. Synchronous lung cancers defined by deoxyribonucleic acid flow cytometry. J Thorac Cardiovasc Surg 1991;102:418-424. 11. Snyder BJ, Pugatch RD. Imaging characteristics of metastatic disease to the chest. Chest Surg Clin N Am 1998;8:29-48. 12. Gross BH, Glazer GM, Bookstein FL. Multiple pulmonary nodules detected by computed tomography: diagnostic implications. J Comput Assist Tomogr 1985;9:880-885. 13. Remy-Jardin M, Remy J, Giraud F, Marquette CH. Pulmonary nodules: detection with thick-section spiral CT versus conventional CT. Radiology 1993;187:513-520. 14. Whelan JS, Burcombe RJ, Janinis J, Baldelli AM, Cassoni AM. A systematic review of the role of pulmonary irradiation in the management of primary bone tumours. Ann Oncol 2002;13:23-30. 15. Burgers JM, van Glabbeke M, Busson A, et al. Osteosarcoma of the limbs: report of the EORTC-SIOP 03 trial 20781 investigating the value of adjuvant treatment with chemotherapy and/or prophylactic lung irradiation. Cancer 1988;61:1024-1031. 16. Baeza MR, Barkley HT Jr, Fernandez CH. Total-lung irradiation in the treatment of pulmonary metastases. Radiology 1975;116: 151-154. 17. Baumann M, Appold S, Petersen C, Zips D, Herrmann T. Dose and fractionation concepts in the primary radiotherapy of non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2001;33 Suppl l:s35-s45. 18. Cesaretti JA, Pennathur A, Rosenstein BS, Swanson SJ, Fernando HC. Stereotactic radiosurgery for thoracic malignancies. Ann Thorac Surg 2008;85:S785-S791. 19. Zheng Y, Fernando HC. Surgical and nonresectional therapies for pulmonary metastasis. Surg Clin North Am 2010;90:1041-1051. 20. Curley SA, Izzo F, Delrio P, et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg 1999;230:1-8. 21. Fernando HC. Radiofrequency ablation to treat non-small cell lung cancer and pulmonary metastases. Ann Thorac Surg 2008; 85:S780-S784. 22. Giovanella BC, Lohman WA, Heidelberger C. Effects of elevated temperatures and drugs on the viability of L1210 leukemia cells. Cancer Res 1970;30:1623-1631. 23. Fishman AP. Fishman s Pulmonary Disease and Disorders. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2008. 24. Mason RJ. Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. 25. Sellke FW. Surgery of the Chest. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. 26. Saeter G, Høie J, Stenwig AE, Johansson AK, Hannisdal E, Solheim OP. Systemic relapse of patients with osteogenic sarcoma: - 298 -
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