강남세브란스병원 Vol. 13 No. 2 (2009 년 7 월발행 ) Special Topic About the Flu 어느때보다플루에대한관심이늘어나는때이다. 플루는 influenza virus 에의해생긴질병으로정의된다. 플루는경미한증세에서치명적인증세까지다양한증상을나타낸다. 매해나타나는계절플루는보통늦가을에서이른봄에걸쳐발생한다. 대부분의사람들은자연적인면역력이있어계절플루백신접종으로예방이가능하다. 일반적으로해마다약 5~20% 의인구가계절플루에걸린다고보고되고있다. 현재계절플루와신종플루라불리우는 H1N1(Swine) 플루가유행중이다. 대부분의건강한사람은문제없이회복하지만어떤사람은심각한합병증이따를위험이있다. Influenza virus Influenza virus 는 1931 년 Shope 에의해돼지에서처음분리되었고, 사람 influenza 는 1933 년 Smith, Andrews 그리고 Laidlow 에의해처음분리되었다. Influenza virus 는 Orthomyxovirus 과에속하는 virus 로단일가닥 RNA 를유전물질로가지며서로다른 8 개의 RNA 분절로구성되어있으며, 각각의 RNA 분절로부터여러종류의단백질이만들어진다. 주요단백질로는 virus 외피를둘러싸고있는 HA(hemagglutinin) 와 NA(neuraminidase), RNA 와결합한핵단백질인 NP(nucleoprotein), polymerase 역할을하고있는 PB2, PB1, PA, 표피를구성하고있는 M(matrix) 단백질이있다. 형태학적으로 influenza virus 입자는직경이평균 80~120 nm 정도의외부에돌기가있는구형이나, 유정란및감수성세포등에서분리된직후의 virus 는길이가 400 nm 인필라멘트형태로되어있는경우도있다. Influenza virus 의분류 : Type, Subtype & Strain Influenza virus 는 A, B, C 세가지 type 이있다. Influenza A 와 B 는매겨울마다나타나는계절적질환으로유행성질환을유발한다. Type A virus 는많은오리, 닭, 돼지, 고래, 사람등많은동물에게서발견된다. Type B virus 는사람에게널리퍼진다. Type C 는사람, 돼지, 그리고개에게서발견되며가벼운호흡기감염을일으키지만유행성질환은되지않는다. Influenza A virus 는 virus 의표면에있는 hemagglutinin(h) 과 neuraminidase(n) 두가지단백질에따라 subtype 으로나누어진다. Hemagglutinin 은 16 개의 subtype 들이있고, neuraminidase 는 9 개의 subtype 들이있다. 또한더나아가 Influenza A virus 는다른 strain 으로 나누어진다. 현재사람에게서발견되는 Influenza A virus 의 subtype 으로는 H1N1 과 H3N2 가있다. 2009 년봄에새로운 H1N1 virus 가새로출현하여사람들이감염되었다. 이 virus 는정기적으로나타나는 H1N1 virus 와는매우달랐으며세계적으로대유행이되었다. Influenza B virus 는 subtype 으로나뉘지않고단지여러 strain 으로나뉜다. Influenza C virus 는특별히분류되지않는다. Influenza B virus 와 influenza A virus subtype 들은매우다양한 strain 들이있다. 새로운 strain 이나타나고이전의 strain 을대체한다. 이과정은 antigenic drift 를통해일어난다. 만약새로운 strain 이나타나면그 influenza virus 에감염될수밖에없다. 그래서매년일어나는 influenza virus 의변화를따라잡기위해매해 vaccine 이업데이트된다. 계절마다나타나는 influenza A(H1N1, H3N2) 와 influenza B 는각연도에해당하는백신들이있다. 계절플루백신은 influenza C virus 에대해서는예방되지않는다. Flu virus 의변화 : "Drift" and "Shift" Influenza virus 는가장변덕스러운 virus 중하나이며그변화는작고지속적일수도있고, 크고급작스러울수도있다. Influenza virus 는다음과같은두가지방법으로변형된다. Antigenic Drift 이과정은오랜시간에걸쳐지속적으로작은변화를일으킨다. Antigenic drift 는 virus 가가진주요표면단백질인 hemagglutinin 과 neuraminidase 를만드는유전물질에포함하는두개의 gene 에서일어나는작고점진적인 mutation 을통해일어난다. 이 mutation 은 - 1 -
예상치못하게일어나며표면단백질에작은변화를일으킨다. antigenic drift 는이전 virus 에대한 antibody 가인식하지못하는새로운 virus strain 을만든다. 그래서이전에 influenza 에감염된사람이또다시 influenza 에감염될수있다. 매해 influenza virus strain 의진화를모니터하여 influenza vaccine 생산에어떤 strain 이포함되어야하는지결정된다. 보통은순환하는 influenza virus 의변화를따라잡기위해세가지 virus strain- A strain 두가지와 B strain 한가지- 중한가지나두가지를 vaccine 에 update 한다. 이러한이유로 influenza 에대해면역력을가지려면매해마다 influenza vaccine 을접종해야한다. Antigenic shift antigenic shift 는 influenza A virus 에서일어나는급작스러운주요한변화로새로운 hemagglutinin 과 neuraminidase proteins 을만들어내어사람을감염시킨다. Antigenic shift 은직접적으로동물에서사람으로이동하여일어날수도있고 human influenza A 와동물 influenza A virus gene 이섞여서일어날수도있다. 결과적으로전혀새로운 influenza A subtype 이생겨난다. 때로 hemagglutinin 혹은 hemagglutinin 과 neuraminidase 가결합된 virus 를만들어지는데이변화는동물에서일어나며이것은사람에서의 subtype 과는매우다른사람이면역을갖지못하는새로운 virus 이다. 이런 shift 는 2009 년봄에이일어났었다. 새로는유전자의결합을가진 H1N1 virus 가사람들을감염시키고급속히퍼져대유행되었다. 이러한세계적인 influenza 유행은이 antigenic shift 를통해일어난다. Shift 가일어났을때대부분의사람들은새로운 virus 에대해보호되지못한다. influenza virus 가항상 antigenic drift 에의해변하고있다면, antigenic shift 는간혹일어난다. A virus 는두가지종류의변이를모두겪는다. influenza B virus 는점진적인과정인 antigenic drift 에의해서만변화한다. 조류 influenza 와신종 influenza 조류 influenza : H5N1 (Bird) flu virus H5N1 (Bird) flu virus 는 influenza A virus subtype 으로조류가운데서높은전염성을가지며조류의사망까지이르게할수도있다. H5N1 (Bird) flu virus 는보통사람에게전염되지않는다. 하지만매우드물게사람감염이일어나기도한다. 대부분의사람감염의경우는 H5N1 에감염된가축이나표면에직접접촉하였을겨우일어난다. H5N1 flu 의증상은전형적인 influenza 증상 ( 열, 기침, 목통증, 근육통등 ) 과같으며생명을위협하는합병증이동반될수도있다. 신종 influenza : H1N1 (Swine) flu virus H1N1 (Swine) flu virus 는사람, 조류, 돼지 influenza virus 의유전물질이혼합되어나타난새로운종류의 virus 이다. 금번유행하고있는신종 influenza virus 의경우 HA, NP, NS 유전자는북미지역의돼지 influenza virus 에서, PB2, PA 유전자는북미지역의조류 influenza virus 에서, PB1 유전자는사람 influenza virus A(H3N2) 에서, NA, M 유전자는유럽돼지 influenza virus 에서유래한것으로사료된다. 계절적 flu 와증상은유사하나그정도가더심각할수도있으며그밖에구역, 구토, 설사의추가적인증상이나타날수도있다. Flu 에관한 Q&A Q. 올해신종플루에걸렸었다면또다시걸릴가능성이있을까? A. 아직까지신종플루 virus 에대해다밝혀지지않았고아직도그특징이연구중이며 H1N1 에대한데이터가아직부족한상황이다. 무엇보다염두해두어야하는것은플루 virus 는발생시기중에도계속변하기때문에감염되었던같은 strain 이아닐경우다시감염될수있다. 사실일반적인계절플루도한계절에한번이상걸릴수있다 Q. 신종플루 (HINI flu, Swine flu) 와조류독감 (Bird flu) 의차이는무엇인가요? A. 신종플루는 type A influenza virus 에의하호흡기질환이다. 이 virus 는사람을통해서감염되지만돼지에서유래가되었다. 반대로조류독감은조류 influenza A virus 에의한조류의질병이다. 조류 influenza virus 역시 influenza A virus 이다. influenza A virus 의 subtype 으로알려진모든것을새에게서발견된다. Influenza A virus 는야생조류들을증상없이감염시킬수도있고일부사육하는조류들을병들게해사망에이르게까지한다. 조류 influenza virus 에서가장걱정되는것은고병원성조류 influenza virus(h5n1) 이다. H5N1 virus 는살아있는새로부터사람에게전염될수있다. 그러나사람사이의전염은극히드물다. Q. 신종플루백신대신폐렴백신을맞아도도움이되나요? A. 폐렴을일으키는 virus 와세균은다양하다. Pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV) 은모든폐렴으로부터보호해줄수있는것이아니다. PPSV 는단지 invasive pneumococcal disease 의경우만효과가있다. PPSV 는잘 boosting 되지않는다. 만약건강한젊은사람이이백신접종을했다면만약 65 세이상의고위험군에해당되는사람보다큰효과가나타나지않는다. PPSV 는 65 세이상이나 2 세에서 64 세이하의고위험군에게는접종이추천된다. 신종플루나계절플루에걸린사람은 non-invasive pneumococcal pneumonia 에걸릴위험이있다. 이러한이유로 PPSV 는 invasive pneumococcal disease 의위험이있는사람들에게만추천된다. 65 세이하의건강한사람에게는추천되지않는다. 65 세이상이거나 2 세이상의다음과같은건강상의이상이있는사람은폐렴예방접종을해야한다. 심장질환, 폐질환, 선천성혈액이상, 당뇨, 알콜중독, 간질환등. 또 2 세이상이면서체내면역력이저하된질환을가지고있거나면역력을저하시키는약을복용중인사람도폐렴예방접종을해야한다. - 2 -
Q. 흡입하는 flu vaccine 인 Relenza rotadisk inhaler 도 vaccine 주사만큼효과가있나요? A. 두가지모두그해유행하는 influenza strain 과일치하다면 influenza 에대한효과적인보호작용을나타냅니다. live, attenuated flu vaccine spray 는만 2~49 세에게허가되며임산부나특정건강상문제가있는경우는금기이다. Q. Flu vaccine 주사에들어있는 thimerosal 은소아나임산부에게위험하지않나요? A. Thimerosal 이들어있는 flu vaccine 은소아나임산부에게안전하게사용할수있다. thimerosal 은매우 효과적인보존제로 1930 년대부터 multi-dose vial vaccine 의오염을방지하기위해사용되어왔다. vaccine 에있는적은용량의 thomerosal 이해롭다는확실한증거는없다. 다만주사부위의발적과부종이생기는정도의부작용은발생할수있다. http://flu.cdc.go.kr/ http://www.cdc.gov/h1n1flu/ http://www.flu.gov/ 원내의약품영어약품명 Fluarix inj (2009 년 ) 용량적응증용법 0.5ml/syr Influenza 에대한예방 ( 생후 6 개월이상의소아및성인 ) 6-35 개월 :0.25ml IM 3-8 세 :0.5ml IM 9 세 - 성인 :0.5ml IM 혈소판감소증이나출혈성질환이있는경우 SC 9 세미만인경우백신접종첫해 4 주정도간격을두고 2 회접종 Inflexal V inj (2009 년 ) 0.5ml/syr Influenza 에대한예방 성인및 9 세이상소아 0.5ml 를 1 회 IM Vaxigrip PFS (2009 년 ) 0.25ml/PFS 0.5ml/PFS Influenza 에대한예방 6-35 개월 :0.25ml IM 3-8 세 :0.5ml IM 9 세 - 성인 :0.5ml IM 혈소판감소증이나출혈성질환이있는경우 SC 9 세미만인경우백신접종첫해 4 주정도간격을두고 2 회접종 Green Flu-S inj 0.25ml/syr Influenza A(H1N1) 감염예방 0.5ml/syr 6-35 개월 : 0.25ml 를최소 4 주이상간격으로 2 회 IM 3-8 세 : 0.5ml 를최소 4 주이상간격으로 2 회 IM 성인및 9 세이상소아 0.5ml 를 1 회 IM Green Flu-S plus inj Relenza rotadisk inhaler 45mcg /1.5ml/vial - 7 세이상의 Influenza A/B 감염증치료및예방 치료시 : 1 일 2 회매회 2 번 (2X5mg, 1 일용량 20mg) 씩 5 일간흡입투여 ( 증상발현후 2 일이내시작 ) 예방시 : 1 일 1 회매회 2 번 (2X5mg, 1 일용량 20mg) 씩 10 일간흡입투여 ( 안전성및유효성은 28 일까지증명 ) Tamiflu cap 75mg/cap 1 Influenza A/B 감염증 ( 초기증상발현 48 시간내투여개시 ) 2 Influenza A/B 감염증예방 Influenza A/B 감염증 치료시 1 일 2 회 5 일간 ( 증상발현후 2 일이내시작 ) 예방시 1 일 1 회 10 일간 ( 감염된사랍과접촉한지 2 일이내시작, 복용하는동안예방효과지속되며, 안전성및유효성은 6 주까지증명 ) 아래용량을투여 성인및 13 세이상 : 75mg >40kg 또는 8 세이상 : 75mg 23kg<, 40kg: 60mg 15kg<, 23kg: 45mg 15kg: 30mg 6month~12month: 25mg - 3 -
Journal Review Incretins 의 Biology : GLP-1 과 GIP Gastroenterology 2007;132:2131-2157 Introduction incretin 호르몬은인체의혈당항상성 (glucose homeostasis) 유지에중요한역할을하는것으로알려져있으며, 제 2 형당뇨치료의새로운 target 으로주목받고있다. 인체에존재하는두개의 incretin 호르몬인 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 과 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 는음식물섭취시위장관에서분비되며, 췌장 ß 세포에서포도당자극에의한 insulin 의분비와합성을증가시켜, insulin target 조직 ( 간, 근육, 지방세포 ) 에서저혈당발생을억제시키고혈중당의농도를낮추어준다. GLP-1 과 GIP 두호르몬모두정상적인당대사과정에필수적이며, 제 2 형당뇨병환자들에게서 GLP-1 의발현이감소되어있는것으로알려져있다. 본논문에서는이중 GLP-1 에중점을두고서술하고자한다. Incretin 의합성과분비 GLP-1 은장의 L 세포로부터만들어져분비되며약 30 개의아미노산으로구성되어있다. 활성화된 GLP-1 의형태는 N-terminal 의일부가잘린 GLP-1(7-37) 혹은 GLP-1(7-36) 으로, 이는 dipeptidly peptide Ⅳ (DPP-Ⅳ) 효소에의해불활성화형태인 GLP-1(9-36) amide 로분해되고그반감기는수분에불과하다. Incretin 의생리활성 GLP-1 은 GLP-1 recepter 라는 G 단백질과결합된수용체에작용한다. GLP-1 recepter 는췌장, 뇌, 심장세포의표면에존재하며, 현재까지한개의종류만밝혀져있다. GLP-1 이표적장기의 GLP-1 recepter 와결합하면, 뇌에서는식욕을줄여음식물섭취를억제시키고, 심장에서는심박출량을증가시키며, 소화기관에서는소화효소분비및운동을저해시키는데, 특히위장운동을억제시키는것으로알려져있다. 이러한위장운동억제작용은비만환자와제 2 형당뇨환자에게서포만감을증가시키고식욕감퇴를유도하여, 음식물섭취저해를통한혈당정상화작용에도움이될것으로기대된다. 췌장 ß 세포에서 GLP-1 이 GLP-1 recepter 와결합시, adenylyl cyclase 가활성화되어 camp-pka 신호전달경로촉진을 통한 insulin 분비및 ß 세포의분화를증가시킨다. 또한 PI-3Kinase 를활성화시켜 ß 세포의 apoptosis 를억제하고, 췌장에서특이적으로발현하는 PDX-1(pancreatic duodneal homeobox-1) 의전사조절능력의활성화를통해 insulin 의합성및분비를촉진시킨다. α 세포에서는 glucagon 분비를억제시켜당대사조절을통한혈당개선효과를보임이규명되었다. 제 2 형당뇨병치료물질로서의 Incretin 과 Incretin mimetics Incretin 을이용한혈당조절개선치료는세가지측면에서접근할수있다. 1) GLP-1 recepter 에대한 agonist : Galia Monster 도마뱀의침샘에서분리한물질인 exendin (exenatide) 은 39 개의아미노산으로구성되어있으며, GLP-1 receptor 에강력한 agonist 이다. GLP-1 과 50% 이상아미노산서열이유사한것으로알려져있으며, GLP-1 과유사한반응을일으킨다. 2)DPP-Ⅳ 에대해저항성이있는 GLP-1 유도체 : exendin-4 는생리적대사적으로안정한 GLP-1 receptor 에대한 agonist 로 GLP-1 에비해 DPP-Ⅳ 에대해저항성을가지고있어작용시간이긴장점이있다. Diabetic mouse 모델의 복강내에 exendin-4 를투약한결과, 혈당의정상유지와식욕억제의유도, insulin 분비의증가및 ß 세포의증식과 질량증가를유도함이규명되었다. 2005 년부터 exendin-4 는 FDA 의승인을받아 ByettaR (Amylin and Lilly) 라는상품명으로시판중이다. 위의두 exenatide 는혈당조절효과가있는반면, 위배출을지연시켜구역및구토와같은이상반응을종종야기시킬수있다. 3) DPP-Ⅳ inhibitor : 이는 DPP-Ⅳ 활성을억제함으로 GLP-1 및 GIP 의분해를저해시켜, 활성 GLP-1 과 GIP 의농도를 증가시키는원리이다. GLP-1 과 GIP 농도가증가되면 ß 세포에서의 insulin 반응은개선되고, α 세포에서의 glucagon 분비는저해되어전체적인혈당개선의효과가증대된다. DPP-Ⅳ inhibitor 는일반적으로체중에영향을미치지않으며, 위장관계이상반응발생빈도도높지않다. 현재 Vildagliptin 과 Sitagliptin 이 3 상임상시험을마쳤으며, Sitagliptin (JanuviaR) 은 2006 년 10 월부터미국에서제 2 형당뇨병환자치료에대해사용을인정받았다. - 4 -
onclusion and Future directions 최근 incretin 을이용한치료분야의발전으로제 2 형당뇨환자의혈당조절치료법의선택범위가넓어졌다. Incretin 을 이용한새로운치료전략은 ß 세포와 α 세포의생리적기능을모두조절하여당뇨환자들의공복및식후혈당을정상수준으로감소시켜줄수있을것으로추정되며, 지속적으로혈당을조절할수있게되어당뇨질환의진행을늦출수 있을것으로기대한다. 하지만 GLP-1 receptor agonist 를장기적으로치료에이용함이 ß 세포의기능유지와향상에지속적으로도움을줄지는아직명확하지않다. 또한 DPP-4 inhibitor 을장기적으로사용할경우인체에미칠부작용에대한연구도더욱진행되어야할것이다. 약사위원회소식 1. 원내사용약품 2009-1 (2009.5) 약사위원회신약및사용변경약품안내 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 효능 1 Actonel tab Risedronate Na 150mg/T 사노피아벤티스코리아 골다공증치료제 2 Aricept Evess Donepezil HCl 5mg/T 한국에자이 알쯔하이머치료제 tab 10mg/T 3 Carnaculin tab Kallidinogenase 50 IU/T 코오롱제약 말초순환개선제 4 Cymbalta cap Duloxetine HCl 30mg/C 한국릴리 1. 항우울제 60mg/C 2. 당뇨병성 말초신경병 5 Exforge tab Amlodipine 5mg+80mg/T* 한국노바티스 / 혈압강하제 + Valsartan 5mg+160mg/T* 한국화이자 6 Floseal 건조 Gelatin + 706mg + 에프지오메드 수술시지혈제 Hemostatic Matrix 건조 Trombin + CaCl2 용액 2500 IU + 5mL/kit* 코리아 7 Galvus tab Vildagliptin 50mg/T 한국노바티스 인슐린비의존형당뇨병 8 Maxibupen ER tab Dexibuprofen 300mg/T 한미약품 NSAID 9 Menoctyl tab Octylonium Br 40mg/T 동화약품 위장관경련과민성장증후군 10 Mycobutin cap Rifabutin 150mg/C 유유제약 결핵치료제 11 Pelubi tab Pelubiprofen 30mg/T 대원제약 NSAID 12 Requip PD tab Ropinirole 2mg/T 한국 GSK 파킨슨병 4mg/T 8mg/T 치료제 13 Tygacil inj Tigecycline 50mg/V 한국와이어스 Glycylcycline 계열항생제 14 Tykerb tab Lapatinib ditosylate 250mg/T 한국 GSK 항악성종양제 15 Vigamox 0.5% Ophthalmic sol 16 Zycomb Nasal Spray Moxifloxacin HCl Ipratropium Br + Xylometazoline HCl 25mg/5mL/btl 한국알콘결막염치료제 6mg + 5mg /10mL/70dose/btl* - 5 - 동아제약 비충혈 콧물치료제
2. 대체사용약품 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 적응증 17 Avamys nasal spray Fluticasone Furoate 27.5mcg /120dose/btl* 한국 GSK 알레르기비염치료제 Flixonase nasal spray (Fluticasone propionate; 한국 GSK, 원외코드 ) 대체 18 Fosamax Plus D tab Alendronate Na + Cholecalciferol 70mg + 5600IU/T* 한국 MSD 골다공증치료제 Fosamax Plus tab (Alendronate Na + Cholecalciferol; 한국 MSD) 대체 19 Ganfort Ophthalmic ssol Bimatoprost + Timolol Maleate 0.9mg + 2.04mg /3mL/btl* 삼일아이케어 개방각녹내장치료제 Timoptic XE 0.25% opht. sol (Timolol; 한국 MSD, 원외코드 ) 대체 20 Lowpirol S cap Micronized fenofibrate 130mg/C 근화제약 고지혈증치료제 Lowpirol cap (Fenofibrate; 근화제약 ) 대체 21 Simvast CR tab Simvastatin 20mg/T 한미약품 고지혈증치료제 한미 Simvast tab 20mg (Simvastatin; 한미약품 ) 대체 3. 원외코드로사용되는약품 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 적응증 22 Premina tab Conjugated Equone Estrogen 0.3mg/T 다림 천연결합형 estrogen 제제 0.625mg/T 바이오텍 4. 원내사용에서원외코드로변경된약품 ( 변경일추후연락 ) No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 적응증 1 Ocuvite preservision tab Vitamine E 100IU 바슈롬싸우스눈의건조 / 야맹증 β-carotene 7,160IU 아시아인크말초혈행장애 Ascorbic acid 113mg Cu 0.4mg 수족냉증완화 Zn 17.4mg/T* 2 Strattera cap Atomoxetine HCl 10mg 한국릴리 ADHD 치료제 18mg 25mg 60mg 발행인 : 안보숙편집인 : 채상희, 이보담, 김나나, 김은정, 류지희 - 6 -