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매리 독고
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1 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호 2007 종 설 새로이개발되어사용되기시작하는당뇨병관련약제 가천의과학대학교길병원내분비내과 박이병 =Abstract= New and emerging drugs in type 2 diabetes Ie Byung Park, M.D. Department of Endocrinology, Gachon University of Science and Medicine, Gil Medical Center, Incheon, Korea Recent advances in understanding insulin secretion, action and signaling have led to the development of new pharmacological agents. Several new emerging drugs and drug classes for the management of diabetes are under development, including the incretin mimetic agents (exenatide, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, and glucagon-like peptide 1 analogues), the amylin analogue pramlintide, the cannabinoid-1 receptor antagonist rimonabant, the mixed peroxisome proliferator-activated receptor agonists muraglitazar and the inhaled insulin preparation Exubera. New drugs and technologic advances being made available will help achieve the goals of treating patients with diabetes to all the appropriate metabolic targets. Longer term studies will help providers weigh the benefits, adverse effects, cost, and unknown long-term risks of these medications.(korean J Med 72: , 2007) Key Words : Incretin, Exenatide, DPP-IV inhibitor, Pramlintide, Rimonabant, Inhaled insulin 당뇨병의유병률이높아지고수명이연장됨에따라합병증을앓고지내는당뇨환자수가급증하고있다. 또한신약개발에대한유전공학적기술이향상됨에따라사회적요구에의해성인병질환치료제의신약들이속속들이소개되고있으며, 과거수십년간개발된약제의수보다최근 10년이내개발된신약의수가훨씬많아지고있다 1). 당뇨환자를치료하고있는임상가에게는폭발적으로늘어나고있는신약의특성과장단점을정확히이해하는자세가필요한시점이다. 기존의사용되고있는혈당강하제로는설폰우레아제 (sulfonylurea), 비구아나이드 (biguanide), 알파글루코시데이즈억제제 (α-glucosidase inhibitor), 인슐린, 티아졸리딘디온 (thiazolidinedione), 메글리티나이드 (meglitinide) 등의 6가지약물들이있다. 최근에이와는전혀다른계통의약제와투여방법이나작용시간을연장시키는새로 Table 1. New and emerging drug in type 2 diabetes Incretin mimetics exenatide; exendin-4 liraglutide (NN-2211) Dipeptidyl peptidase-iv(dpp-iv) inhibitor sitagliptin (MK-0431) vildagliptin (LAF-327) saxagliptin (BMS ) Pramlintide (Symlin) CB1 cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant PPAR agonist muraglitazar Inhaled insulin

2 -Ie Byung Park : New drugs in type 2 diabetes - 운약제가개발되었으며일부신약은 3상연구가이미완료된바있어외래에서사용될수있는날이머지않았다. 새로이개발된약제를편의상인크레틴유사작용제 (incretin mimetics), dipeptidyl peptidase-iv 억제제, cannabinoid-1 수용체길항제리모나반트 (rimonabant), mixed peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) 작용제 (agonist), 흡입형 (inhaled) 인슐린엑슈베라 (Exubera) 등으로나누어설명하고자한다 ( 표 1). Incretin mimetics: exendin-4, exenatide ( 바이에타 (Byetta R )) 건강한사람에게경구로당부하할경우, 포도당을주사로투여한경우보다인슐린의분비반응이증가되어나타내는데이러한반응의중추적인물질을통틀어서인크레틴 (incretin) 이라고한다. 우리몸에중요한두가지인크레틴으로는 gastric inhibitory polypeptide (GIP) 와 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 이있으며, GIP는 2 형당뇨병환자에서저항성을보이므로치료제로사용하기곤란한반면 GLP-1 에대해서는많은연구가진행되고있다. GLP-1 은회장과대장의세포에서분비되는인크레틴호르몬으로 1985년처음발견되었다. 이호르몬은 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 와더불어인크레틴반응의 90% 를담당한다. GLP-1 은회장과대장의 L세포에서분비되며전구호르몬인전구글루카곤 (proglucagon) 으로부터만들어진다. GLP-1 의아미노산서열은모든포유류에서 100% 동일하다 2). GLP-1 은활성화되기위하여 N 말단의일부가잘려 GLP-1 (7-37) 또는 GLP-1 (7-36) amide 형태가된다. 생성된 GLP-1은체내에서 dipeptidyl peptide IV라는효소에의해말단의 2개의아미노산이끊기면서 GLP-1 (9-36) amide가되면서활성도가없어진다 2). GLP-1 치가상승하면인슐린분비가촉진되고인슐린작용이증가되며, 글루카곤분비가감소되어혈당이감소한다. 중추신경계에작용해공복감을감소시키고, 포만감을유도해체중감소를유발하며, 베타세포의기능을보존또는향상시키는작용, 베타세포의신증식 (neogenesis) 을촉진하는작용도있음이밝혀지고있다 ( 표 2) 3). 특히포도당부하된경우에만작용을하므로저혈당의빈도가적어매력적인약제가아닐수없다. 그러나 GLP-1 은지속적인정맥주사에의해효과를 Table 2. Actions of GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 1. Insulin secretion 1) potentiates glucose-induced insulin secretion 2) enhances all steps of insulin biosynthesis 3) upregulates insulin gene expression 4) upregulates expression of genes essential for β cell function 5) mitotic for β cells 6) promotes differentiation of duct progenitor cells 7) inhibits apoptosis 2. Inhibits glucagon secretion 3. Inhibits gastrointestinal secretion and motility 4. Inhibits appetite and food intake 얻을수있고혈중반감기가 2분정도에불과하여약제로개발하기에는어려움이있다. 이런단점을극복하고자최근에는반감기가긴 GLP-1 유도체 (GLP-1 Analogue) 혹은 GLP-1 의파괴를막을수있는약제 (DPP-IV Inhibitors) 가개발되었으며현재 3상연구가완료되어우리나라에서도곧사용될수있는단계에있다. 반감기가긴 GLP-1 유도체를연구하던중 DPP-IV 에대해저항성을가지고있는 exendin-4가분리되었다. exendin-4는 Gila monster lizard의타액에서분리한 39 개의아미노산으로구성된펩타이드로 GLP-1 과 53% 의염기서열동질성을보이며 2~4시간정도의생물학적반감기를갖고있다 4). 엑세나타이드 (exenatide)( 바이에타 (Byetta R )) 는릴리사와 Amylin Pharmaceuticals사가공동으로개발한최초의인크레틴유사작용물질 (incretin mimetics) 로천연인간호르몬인 GLP-1 의합성형이다. GLP-1 과같이주사로투여해야하나 GLP-1 과다르게작용시간이길고더강력한작용을나타낸다. 베타세포재생촉진능력도있는것으로알려져있으며, 식욕및위배출을낮추었다 5, 6). 바이에타는 2005년 4월미국에서경구당뇨병약인메트포민및설포닐우레아계제제사용에도불구하고혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자들에서조절개선용보조요법제로시판허가되었으며 2007년중반부터본격적인처방이가능하게됐다. 하루 2번 5ug을피하주사하며다른치료와달리체중을감소시킨다. 주요부작용은경도혹은중등도의오심증상이나타날수있다. exenatide 외에도 Novo Nordisk 가개발한 liraglutide

3 - 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호통권제 561 호 (NN-2211), Conjuchem가개발한 CJC-1131 등이임상시험중이며머지않은장래에임상에서사용될수있을것이다. Dipeptidyl peptidase-iv (DPP-IV) inhibitor DPP-IV는 GLP-1 을분해하는효소로이효소에대한억제제는 GLP-1 치를상승시켜인슐린분비를증가시키고인슐린작용을증가시킨다. 또한글루카곤분비를억제하고혈장글루카곤치를감소시키며, 혈당을감소시키고내당능을향상시킨다. GLP-1과다르게경구투여가가능하다. 현재까지개발되어 3상임상이끝났거나진행중인약제로는 Merck사의 sitagliptin, Norvatis 사의 vildaglipitn, BMS사의 saxagliptin 등이있다. 시타글립틴 (sitagliptin; 자누비아 (Januvia R )) 은최초개발되어 FDA 승인을받은 DPP-IV 억제제로단독또는기존의치료제인메트포르민, PPAR 길항제 ( 아반디아, 액토스 ) 와병행투여할수있다. 상용용량 100 mg 을하루한번복용하고기존의치료제들과는달리체중증가의부작용없이혈당을낮추어준다 7). 국내에서는 3 상임상시험이 1차종료되어금년중에사용가능할것으로보이지만가격이비싼것이흠이다 ( 미국의경우, 1 정당 4.86달러 ). 빌다글립틴 (vildagliptin; 갈부스 (Galvus R )) 도시타글립틴과유사한효과를보이며체중변화는없는것으로나타났다 8). 단독요법인경우 TZD 계열약물인로시글리타존과유사하면서유의적인혈당수치감소를나타냈다. 국내에서는현재 3상임상시험이진행중이며, 가장흔한부작용으로는감기및인플루엔자유사증상, 두통및현기증이있었다. 이외에도 BMS사의삭사글립틴 (saxagliptin) 이준비중이며, 국내에서는 ( 주 )LG생명과학에서신규당뇨치료제인 "LC " 이전임상개발에성공, 현재임상시험을계획중이다. Pramlintide (Soluble Amylin analogue; Symlin) 아밀린 (amylin) 은베타세포에서분비되는호르몬으로인슐린과같이분비되며, 제1형당뇨병환자와인슐린이필요한제2형당뇨병환자에서결핍되어있다. 아밀린은위배출시간을연장시키고글루카곤분비를억제하며, 포만감을유도하는효과가있지만, 응집하는성질 때문에보충요법을시행하기에는적절하지않다. 응집하는성질이없고아밀린과같은 potency 를갖는 soluble 한합성펩타이드유도체로서개발된것이 pramlintide 이다. pramlintide 를인슐린과같이병용투여시혈당강하효과가뛰어났다는여러임상실험결과들이보고되고있다 9). Selective cannabinoid-1 receptor blocker; 리모나반트 (rimonabant), 아콤플리아 (Acomplia R ) 리모나반트는인체의식욕및흡연욕구조절에중요한역할을하는뇌의 `엔도카나비노이드 (endocannabinoid) 시스템 ' 에작용해욕구를감소시키는기능을갖고있는새로운개념의비만치료제이다. 비만한환자에서리모나반트를식이요법과함께 2년간투여한경우체중감소와허리둘레감소, 중성지방의감소, 고밀도지단백콜레스테롤의증가등여러가지심혈관대사지표의개선을보였다 10). 당뇨병의임상적특징이고혈당과이상지혈증, 복부비만, 심혈관질환의위험도증가등의다양한합병증이동반되는질환이라는점을고려할때리모나반트제제를당뇨치료제로의사용가능성을제시하였다. 그러나 1년동안유지된군이각군별로 51~56% 에불과하고 20 mg 사용군의 11.2% 에서오심등의부작용이있어추가적인연구결과를지켜봐야할것으로생각된다. 작년말에비만한 2형당뇨병환자를대상으로리모나반트를투여한연구결과가보고되었는데유의한체중감소와당화혈색소의개선을보여당뇨병치료제로의가능성을재확인하였다 11). 그러나오심, 어지러움및우울증증상의부작용이일부발생하였다. 국내에서는 2006 년도부터리모나반트를이용한 RIO-Asia 와 CRESCENDO 3상임상시험을진행하고있어조만간에체중감소효과와부작용에대한구체적인결과를확인할수있을것으로기대된다. 그러나리모나반트는심혈관이나대사질환을관리하는최초의통합치료제로많은관심이모아지고있지만현재까지연구결과로보아혈당을낮출 1차약제로는권장되지는않는다. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) 작용제 (agonist) 뮤라글리타자 (muraglitazar)( 파그루바 (Pargluva R )) 는 BMS사에서개발한글리타자 (glitazar) 계열의첫당뇨약제이다. 알파및감마 PPAR 수용체를모두항진해제 2형당뇨병환자의고혈당과이상지혈증을동시에해결

4 - 박이병 : 새로이개발된당뇨관련약제 - 하는약제로액토스와비교한 3상임상에서당화혈색소저하가우월하고추가로이상지혈증이개선되었다 12). 그러나파그루바는글리타존계열의약물처럼 PPAR 감마를항진하기때문에부종과체중증가부작용을피할수없다. 현재인체효능및안전성평가를위한 3상이진행되고 FDA의승인을받았으나, 최근약제부작용으로인한논란이계속되고있는실정으로시판유무가불분명한상태이다. 아스트라제네카사에서도테사글리타자 (tesaglitazar) ( 갈리다 (Galida R )) 라는약제를개발하였으나발암가능성과신장부작용등의이유로 2006년도에개발이종료되었다. Inhaled insulin; 엑슈베라 (Exubera R ) 인슐린은대단히효과적이지만, 주사제형태로만투여가가능하다는단점이있어다른투여방법을연구하는시도가많이있어왔다. 그중하나가릴리사가개발한흡입식인슐린엑슈베라이다. 액체및분말에대한용량및약력학연구에서흡입형인슐린의혈중농도는인슐린에비해더빨리올라서리스프로 (Lispro) 인슐린과비슷하나, 생물학적유효성은 10~15% 정도이며작용시간은레귤라와리스프로인슐린의중간정도이다 13). 1 형과 2형당뇨병에대한단기, 장기간의임상시험에서레귤라인슐린과유사한효과및환자순응도및높은만족도를보였다. 그러나환자들의호흡기능이저하될수있다는단점이있어장기적인효과에대해서는좀더지켜보는보아야한다. 이외에도국내에서는일본에서개발한메글리티나이드계열약물미티글리나이드 (mitiglinide)( 글루패스트 (Glufast R )) 가금년에사용되기시작하였으며, 약물학적효과는기존의약제인레파글리나이드, 나테글리나이드와유사하다 14). 맺음말하루가멀다하고새로운당뇨병신약이등장하고있다. 수명연장과생명과학기술이발전함에따라신약개발이가속화될것임에틀림없다. 과거미국 FDA가신약의안정성검증등을이유로장기간관찰하고자하였던것이논란이됨에따라, 최근에는신약허가에대한검증방법이나시간이단축된점도주요한이유일것이다. 그러나신약허가기간이짧아지는것이좋은일은아닌것같다. 티아졸리딘디온계열의첫번째개발약 물인트로글리타존이라는약제가시장에출시된지 2년만에심각한간기능으로인하여퇴출된사건은우리에게시사하는바가크다. 최근에개발된신약의대부분이과거약제에비해약물학적으로선택적특이성을보이고있어긍정적인평가를받고있는있지만, 혈당강하효과가기존의약제보다훨씬약하고, 고가이며부작용이더많아지고있다는점은주시할필요가있다 15). 새로운약제가개발됨에도불구하고식이요법과운동요법, 경구혈당강하제및인슐린치료등과같은고전적치료법은여전히당뇨병치료의핵심이며, 새로이소개되고있는약제에대해서도올바른이해와관심이필요하다고생각된다. 중심단어 : 인크레틴, 엑세나타이드, DPP-IV 억제제, 리모나반트, 흡입형인슐린 REFERENCES 1) Nourparvar A, Bulotta A, Mario UD, Perfetti R. Novel strategies for the pharmacological management of type 2 diabetes. Trends Pharmacol Sci 25:86-91, ) Holst JJ. Glucagon like peptide 1: a newly discovered gastrointestinal hormone. Gastroenterology 107: , ) 오승준. 글루카곤양펩티드 -1(GLP-1) 유사체와 dipeptidyl peptidase-iv (DPP-IV) 억제제. 대한내분비학회지 21: , ) Thorens B, Porret A, Buhler L, Deng SP, Morel P, Widmann C. Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor. Diabetes 42: , ) Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27: , ) Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 28: , ) Herman GA, Bergman A, Stevens C, Kotey P, Yi B, Zhao P, Dietrich B, Golor G, Schrodter A, Keymeulen B, asseter KC, Kipnes MS, Snyder K, Hilliard D,

5 - 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호통권제 561 호 Tanen M, Cilissen C, De Smet M, de Lepeleire I, Van Dyck K, Wang AQ, Zeng W, Davies MJ, Tanaka W, Holst JJ, Deacon CF, Gottesdiener KM, Wagner JA. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 91: , ) Ahren B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27: , ) Want LL, Ratner RE. Pramlintide: a new tool in diabetes management. Curr Diab Rep 6: , ) Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 295: , ) Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF. RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 368: , ) Kendall DM, Rubin CJ, Mohideen P, Ledeine JM, Belder R, Gross J, Norwood P, O'Mahony M, Sall K, Sloan G, Roberts A, Fiedorek FT, DeFronzo RA. Improvement of glycemic control, triglycerides, and HDL cholesterol levels with muraglitazar, a dual (alpha/gamma) peroxisome proliferator-activated receptor activator, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: A double-blind, randomized, pioglitazone-comparative study. Diabetes Care 29: , ) Graham TM, Ronald AA. Inhaled insulin for diabetes mellitus. N Engl J Med 356: , ) Kumashiro N, Yoshihara T, Kanazawa Y, Shimizu T, Watada H, Tanaka Y, Fujitani Y, Kawamori R, Hirose T. Long-term effect of combination therapy with mitiglinide and once daily insulin glargine in patients who were successfully switched from intensive insulin therapy in short-term study. Endocr J 54: , ) Nathan DM. Finding new treatment for diabetes-how many, how fast... how good? N Engl J Med 356: ,

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract