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정남 궉
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1 대한내과학회지 : 제 80 권제 6 호 2011 특집 (Special Review) - 당뇨병치료의최신지견 노인당뇨병환자의약물치료 한림대학교의과대학강남성심병원내과 홍은경 Drug Therapy of Elderly Diabetic Patients Eun-Gyoung Hong Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea The worldwide prevalence of type 2 diabetes increases with age and almost 40% of men and more than 50% of women in Korean diabetic patients are over the age of 65. Recent clinical trials suggest that early intensive glycemic control reduces chronic complications associated with morbidity and mortality in type 2 diabetic patients. The principles of management of type 2 diabetes in the elderly are not different from those in middle-aged patients. However, before initiating any form of glucose-lowering therapy in the elderly it is necessary to assess the patient overall health status, coexisting illnesses, social environment, psychological well-being and degree of cognitive function. Furthermore, it should be considered to keep glucose control on individualized target without the risk of hypoglycemia in elderly diabetic patients due to the more deleterious and serious conditions. The old and more recent oral glucose-lowering agents and insulins are effective in the elderly patient. The characteristics and side effects of diabetic agents should be carefully reviewed by clinician before starting any form of medication in the elderly. (Korean J Med 2011;80: ) Keywords: Drug therapy; Elderly; Diabetes mellitus 서론당뇨병환자의폭발적증가로인해나날이늘어나고있는의료비부담과환자들의삶의질저하는당뇨병분야에서보다적극적인예방및치료의필요성과좀더획기적인치료약제의욕구를높이고있다. 특히당뇨병유병률은고령화와함께증가하는것으로알려져있으며외국자료에서는제2형당뇨병환자의약 50% 정도가 55세이상인것으로보고되었다 [1]. 국내당뇨병환자에대한기초통계연구자료에서도전체당뇨병환자중 65세이상고령인구에해당하는환자비율이남자는약 40%, 여자는 50% 를상위하는것으로보고되고있으며 [2] 노인에서의당뇨병발생은중요한 사망원인이되고있다 (Fig. 1). 따라서미국당뇨병학회에서는노인당뇨병환자의사망률과이환율을최소화하기위해전반적인신체기능이나인지기능에문제가없고, 충분한여명이기대되는환자들은젊은성인에서와유사한혈당치료목표를권고하고있다. 반면진행된당뇨합병증을동반하고있거나기대여명이짧은경우, 심각한인지및기능장애를가지고있는환자에서는저혈당이나심혈관질환과같은심각한합병증발생에의해오히려여명단축의우려가보다크므로개별적인상황에맞춰덜엄격한혈당관리를권고하였다 [3]. 대부분의당뇨병치료약제에대한연구는젊은당뇨병환자들을대상으로실시한경우가많고특히노인에서의장기

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, No. 6, % Male Female 의효과를얻을뿐아니라부작용을최소화하도록노력하는것이필요하다. 따라서이원고에서는노인환자에서사용할수있는당뇨병치료제 [5] 로설폰요소제와메글리티나이드제 (meglitinide), 바이구아나이드제, 알파글루코시데이즈억제제, 티아졸리디네디온제등의다양한기전의경구혈당강하제와새로운당뇨병치료제인인크레틴유사체와인크레틴증강제, 그리고인슐린사용과관련된임상자료및주의점에대해알아보고자한다. 0 20~44 45~54 55~64 65~79 over 80 Age (yrs) Figure 1. Prevalence of Korean diabetic patients according to the gender and age (Diabetes in Korea 2007 report). 간연구결과는많지않다. 그럼에도불구하고지난수십년간여러가지기전의혈당강하제가지속적으로개발되어온결과현재노인당뇨병환자에서도다양한당뇨병약제를사용할수있게되었다. 그러나지금까지개발되어사용되고있는다양한당뇨병치료제들중노인당뇨병환자에서어떠한약제의선택이보다장점이있는지결정하는부분에있어서젊은층과는차별화되는몇가지고려할점들이있다. 먼저노인당뇨병발생의병인적특성을보면고령화에따라내당능장애가발생하는과정에서초기소견으로식후혈당의증가폭이상대적으로크다는점이다. 뿐만아니라노인에서는고령화와관련된인크테틴 (incretin) 호르몬의변화가인슐린분비장애의한가지원인으로고려되고있으며, 젊은당뇨병환자와마찬가지로인슐린저항성이중요한병인으로작용하지만모든조직에서동일하게나타나는것은아니며, 특히최근연구결과에서는공복시간의포도당생성은젊은사람들과는달리증가되어있지않는것으로보고되고있다 [4]. 이상의병인적특성이외에도노인당뇨병환자에서는활동능력의감소나고혈압, 관상동맥질환, 뇌졸중, 신기능저하등의질환이흔히동반될수있다. 그리고여러종류의약제를함께복용하고있거나우울증, 인지장애, 요실금, 낙상, 통증등의노인증후군과관련된여러기능장애들이발생할수있다. 따라서노인당뇨병환자의약물치료를시작하는시점에이러한점들을함께고려하여최상 바이구아나이드 (Biguanide) 메트포르민은현재사용가능한유일한바이구아나이드 (biguanide) 계의약물로 1995년경부터사용되기시작하였다. 메트포르민의주요작용기전은간에서당신생 (gluconeogenesis) 및당원분해 (glycogenolysis) 를억제하여전체적인간의포도당생산을감소시키고, 인슐린표적장기인근육과지방조직에서인슐린민감도개선에의한포도당섭취를증가시키는것이다. 메트포르민사용에따른당화혈색소감소효과는약 1.5-2% 정도로설폰요소제와유사한것으로보고되고있으며, 최대효과는하루 2,000 mg 용량에서관찰된다. 또한메트포르민은단독또는설폰요소제와병합사용시혈장중성지방과 LDL 콜레스테롤농도를 10-15% 정도낮추고, 혈장유리지방산의농도를감소시킬뿐만아니라유리지방산의산화를억제시키는추가적효과를얻을수있다. 또한 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 자료에서는메트포르민으로치료한과체중의당뇨병환자에서설폰요소제및인슐린치료군에비해심근경색증, 뇌졸중, 사망을포함한대혈관합병증의위험성이유의하게감소하는것으로나타났다 [6]. 메트포르민사용에따른가장흔한부작용은식욕부진, 오심, 설사, 복부불편감등과같은위장관계증상으로 30% 까지보고되고있지만, 이러한증상들은하루 500 mg의저용량으로시작하여약 4-5일간격으로수주에걸쳐서서히증량시키면최소화할수있다. 메트포르민은비타민 B12와엽산의흡수장애를유발할수있는데, 대부분임상적으로큰문제가되지않지만노인에서는위축성위염이나비타민 B12 결핍증이상대적으로많으므로유의하여야한다. 유산증은매우드물게발생하지만 (0.03 cases/1,000 patient-years)

3 - Eun-Gyoung Hong. Drug therapy of elderly diabetic patients - 치명적인부작용이될수있으므로신장질환 ( 혈중크레아티닌이남성에서 > 1.5 mg/dl, 여성에서 > 1.4 mg/dl), 간질환, 알코올중독, 울혈성심부전, 말초혈관질환, 폐쇄성폐질환과같이유산의생산이증가하거나배설이감소하는상황에서는사용하지말아야한다. 특히이러한상황에쉽게노출되는고령의환자로 70세이상인경우신기능에대한모니터링이필요하고, 80세이상에서새로이메트포르민을시작하지않는것이좋다. 그외에도수술전후 48시간동안, 탈수, 저산소증, 패혈증, 조영제사용시일시적으로중단하여야한다. 메트포르민의두가지주요장점은직접적인인슐린분비자극효과가없어단독요법에서저혈당이발생하지않고, 체중증가가없어비만환자에효과적이라는점이다. 설폰요소제 (Sulfonylureas) 설폰요소제는제2형당뇨병환자의치료에사용된최초의경구약제이며지금까지가장많은임상연구자료를가지고있는경구약제이다. 설폰요소제는췌장베타세포에존재하는특이수용체에결합함으로써세포내칼슘유입을증가시켜직접적으로인슐린분비를자극하는약리작용을가지고있다. 일부연구에서는혈중글루카곤농도를감소시키는것으로보고되고있고, 췌장외작용도가지고있는것으로나타나지만이는혈당감소에의한포도당독성 (glucotoxicity) 의개선에기인한것으로설명되고있다. 다양한임상연구에서설폰요소제는당화혈색소를약 1.5% 정도까지감소시키는것으로나타났다. 그러나 UKPDS 자료에서는 9년간설폰요소제를단독치료로유지한경우당화혈색소 7% 이내 로치료목표를유지하는환자들은단지 21% 에지나지않은것으로보고되면서장기간치료실패에대한문제가거론되었다 [7]. 설폰요소제의가장주요한부작용은저혈당과체중증가이다. 저혈당은주로 1세대약제인클로르프로파마이드와글리벤클라마이드사용시보다흔히발생하였고, 체중은약 2-4 kg 정도증가하는것으로보고되고있다. 그외발생가능한부작용은위장관증상과피부발진 (rash) 이있으며약 3% 정도에서관찰된다. 노인당뇨병환자에서설폰요소제를선택하는경우우선연령증가에따른간의약물대사능감소로인한약물의반감기증가, 신장기능의저하에의한약물의청소율이감소, 그리고복합약물사용에의한약제상호간작용등을고려하여야한다. 이상의문제점들을고려해본다면작용시간이길고혈당강하효과가강한클로르프로파마이드 ( 다이아비네스 ) 는노인당뇨병환자에게사용하지않는것이좋다. 반면 2세대설폰요소제들은 1세대약제들에비해보다강력하면서도적은단백결합으로인해약제상호작용이적으며, 저혈당발생위험도가낮다는장점이있다 (Table 1). 특히글리피지드 ( 다이그린 ) 는주로간에서대사되어비활성형의대사물이신장으로배설되므로고령의환자나신기능감소환자에서저혈당위험으로부터안정하게사용할수있는대표적설폰요소제에속한다. 하지만 2세대약제중글리벤클라마이드 ( 다오닐, 유글루콘등 ) 은작용시간이비교적길고활성형대사산물이신장과담즙으로배설되므로저혈당의위험이높은것으로보고되고있으므로저용량으로시작하고항상주의해야한다. 노인에서안정하게사용할수있는또다른약제로는글리클라짓 ( 디아미크롱 ) 을 Table 1. Pharmacological characteristics of sulfonylureas Drugs Dose range (mg) Duration (hr) Dosage/day (T) Metabolism/Excretion First generations Tolbutamide 500-3, Hepatic with renal excretion Chlorpropamide Renal excretion (30%), Some hepatic metabolism Second generation Glipizide Hepatic, renal excretion of inactive metabolites Glibenclamide Hepatic, renal excretion of inactive metabolites Glimepiride Hepatic with renal excretion of active metabolites Gliquidone Hepatic with renal excretion of inactive metabolites Gliclazide Hepatic with renal excretion of inactive metabolites

4 - 대한내과학회지 : 제 80 권제 6 호통권제 610 호 들수있다. 글리클라짓은글리피지드와마찬가지로비활성대사물을생성할뿐아니라작용시간이상대적으로짧아안정적이지만환자에따라서하루 2회복용해야하는번거로움이있을수있는반면, 디아미크롱 MR (modified release) 은하루한번복용가능한제형으로안정성과편리성을고루갖춘약제이다. 일반적으로설폰요소제는크레아티틴청소율이 30 ml/min 미만인환자에서는사용하지말아야하지만단, 일부약제들은용량조절과함께조심해서사용할수있다. 메글리티나이드제 (Meglitinide) 메글리티나이드계열약제로는벤조산유도체 (benzoic acid derivatives) 인 repaglinide ( 노보놈 ) 과 mitiglinide ( 글루패스트 ), 페닐알라닌유도체 (phenylalanine derivatives) 인 nateglinide ( 파스틱 ) 이국내에서사용되고있다. 이약제들은설폰요소제와마찬가지로췌장베타세포를자극하여인슐린분비를증가시키지만설폰요소제와는다른수용체를경유하여효과를나타낸다. 메글리티나이드의대사는간에서이루어지며, 배설은약제별로차이를보여 repaglinide는담즙으로 90%, 소변으로 8% 가배설되며, nateglinide는 90% 는소변으로 10% 는담즙으로배설된다. 이약제의주요장점은반감기가짧다는점으로투여후급격히발생하는적은양의인슐린분비촉진에의해주로식후혈당조절에유용하게사용되므로식사에맞추어 2-3회 / 일복용한다. 주로식사 15-30분전복용하며반감기는 30분-8시간정도로알려져있다 [8]. 메글리티나이드중혈당강하효과가가장큰것은 repaglinide로당화혈색소를약 1% 정도감소시킬수있는것으로알려져있으며, 설폰요소제에비해빈도및정도가약하긴하지만저혈당이발생할수있으므로노인당뇨병환자에서는점차적인용량증가와주의관찰이필요하고크레아티틴청소율이 30 ml/min 미만인경우에는사용하지않는것이좋다. 임상에서는단독또는메트포르민과병행하여사용하면추가의혈당강하효과를기대할수있으며이런경우메글리티나이드단독요법으로발생가능한체중증가를줄일수있다. 티아졸리디네디온제 (Thiazolidinedione, TZD) TZD제제는핵전사인자인 PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ) 에결합하여간, 지방조직, 근육등말초조직에서인슐린저항을개선하는약리기전을가지고있다. PPAR-γ 는주로지방조직에서발현되어지방세포의분화에관여하는것으로알려져있으며, 인슐린민감도개선에대한기전은완전히밝혀지지않았지만주로지방조직에서포도당및지방산의섭취와저장을조절하고, 일부아디포넥틴과같은인슐린민감도증가와관련된아디포카인의생성조절과연관되어있다. 모든 TZD는간에서대사되며대부분담즙으로배설되므로신기능이떨어진환자에서용량조절이필요없다. 그러나활성간질환이있는경우이거나정상의 2.5배이상간효소치가증가한환자에서는사용할수없다. 과거진행된임상연구결과에서 TZD는단독치료로당화혈색소를 0.6-1% 정도감소시키며, pioglitazone의경우중성지방감소, LDL-particle 농도와크기개선, 죽상경화반감소등의심혈관위험요인을개선시키는것으로나타났다. Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [9] 자료에서는다른치료제에비해단독요법에의한장기간베타세포보호효과가가장큰약제로나타났으며지금까지 rosiglitazone과 pioglitazone 두가지약제가주로사용되어왔다. 그러나 2007년 Nissen 에의해 rosiglitazone이심혈관질환의위험을증가시킨다는주장이제기되면서안전성문제가대두되었다 [10]. 이후 2009년발표된 RECORD [11] 연구결과에서 rosiglitazone은설폰요소제및메트포르민과비교하여심혈관질환의위험을증가시키지않는것으로나타났지만, 최근고령의환자를대상으로한대규모연구결과를포함한메타분석자료를종합한결과 rosiglitazone은 pioglitazone에비해위험도증가와관련이있는것으로판단되어미국 FDA의경고문삽입에이어유럽에서는처음으로사용중단을선고하였다. 이후국내에서도일부허용은하고있지만사실상새롭게사용하는것은권고하지않고있다. TZD 약물의주요부작용으로는체중증가로설폰요소제와병합하여사용하는경우체중증가가더심하게나타난다. 이밖에적혈구수의감소, 혈장단백질농도감소, 혈액량의증가, 체액저류및심비대등이알려져있다. 따라서이약제는 NYHA class III, IV의울혈성심부전환자에서는사용할수없고, pioglitazone의경우간독성이심하지않지만간기능저하환자에서는주의를요한다. 또한최근연구자료에서는 TZD 사용이여성환자에서골밀도감소와함께골절위험도증가와관련되어있는것으로보고되고있다. 이

5 - 홍은경. 노인당뇨병환자의약물치료 - 상의내용들을종합해보았을때 TZD제제는하루한번의간편한복용과저혈당이발생하지않는등의장점으로노인환자에서사용하기좋은약제이다. 그러나심혈관질환과관련한안전성, 비교적마른사람에서효과가불충분한점, 그리고가격적부담등의제한점에대해서도충분히고려한후선택하는것이좋을것으로생각된다. 인크레틴유사체및증강제 (Incretin mimetics and enhancers) 인크레틴은경구음식물섭취후소장에서분비되는호르몬으로주로포도당의존적으로인슐린분비를증가시켜정상포도당항상성을유지하는데중요한역할을한다. 경구로포도당을주입하는것이정맥으로동일한혈중농도의포도당을주입하는것보다인슐린분비자극에훨씬효과적이라는것이인크레틴개념의시작이다. 사람에서주요작용을갖는인크레틴은십이지장과공장에존재하는 K 세포에서분비되는 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 와회장에존재하는 L 세포에서분비되는 GLP-1 (glucagon like peptide-1) 두종류가있다. 특히 GLP-1 은포도당자극에대한인슐린분비를증강시킬뿐아니라글루카곤분비억제와위배출속도지연효과도가지고있어식전및식후혈당감소에효과적이다. 인크레틴은식후혈중에분비된후 dipeptidyl peptidase-iv (DPP-4) 라는효소에의해약 1-2분이내에분해되어빠르게감소한다. 현재새로운당뇨병치료제로사용중인시타글립틴 ( 자누비아 ) 과빌다글립틴 ( 가브스 ) 은 DPP-4 효소를선택적으로억제하여활성형인크레틴의혈중농도를증가시키는약제이며 [12], 이외에도여러 DPP-4억제제들이개발되어임상시험중이다. 현재이약제의사용은메트포르민, 설폰요소제, TZD와의병용처방이허용된상태이며, 국내에서는메트포르민으로혈당조절이되지않는환자에서병용처방할경우에만보험인정을받고있다. 임상자료에서혈당강하효과는단독치료시 0.5-1% 의당화혈색소를감소시키는것으로보고되었고, 메트포르민과병용할경우추가의혈당강하효과를기대할수있다. 약제의복용방법은 100 mg을하루한번또는두번에나누어복용하게되고신부전환자에서는용량조절이필요하다 ( 중등도신기능저하 : 50% 용량감소, 중증신기능저하 : 75% 용량감소 ). 현재까지개발 된 DPP-4 억제제는비교적선택성이높아우려할만한부작용은아직보고되지않고있으며, 단독으로사용하였을때저혈당이드물고체중에대한효과는없는것으로나타났다. 그외위장관부작용에있어서도다른약제에비해보다안정적인것으로보고되고있어특히노인당뇨병환자에좋은치료제로고려될수있지만, 가격측면과장기간의효과와안전성에대해서는추후연구결과들을지켜보아야할것으로생각한다. 인크레틴에기초한또다른치료약제는천연 GLP-1 N말단의프롤린과알라닌이바뀌어 DPP-4에저항성을갖게된 GLP-1 아날로그인 exendin-4이다. 이는 Gila Monster H. suspectum이라는도마뱀의독에서분리되었고, 39개의아미노산으로구성되어있고 GLP-1 과는약 53% 의상동성을갖고있다 [13]. Exenatide ( 바이에타 ) 1은합성 exendin-4로하루에 2번피하주사하며, 주로식후혈당을낮추어당화혈색소를 0.8-1% 낮추는것으로보고되고있다 [14]. Exenitide의가장흔한이상반응은소화기계통의증상 ( 오심, 드물게구토또는설사 ) 들로주로투약초기에발생하며시간이지날수록증상은완화되는것으로알려져있다. DPP-4억제제와비교해체중이감소하는것으로보고되고있어 ( kg) 고령의당뇨병환자에사용하는경우오히려해로울수있으므로주의를요한다. 국내에서는 2010년말부터보험기준이책정되었으나중증비만환자또는인슐린을사용할수없는환자등으로제한하고있어여전히가격적인측면과함께장기간결과들을지켜볼필요가있다. 알파글루코시데이즈억제제 (α-glucosidase inhibitors) 알파글루코시데이즈는소장의솔가장자리 (brush border) 에존재하는가수분해효소로흡수되지않는다당류와이당류를단당류로분해하여장에서흡수되도록하는역할을한다. 알파글루코시데이즈억제제는다당류분해효소인글루코시데이즈를경쟁적으로억제하여, 주로장의상위부분에서흡수되던탄수화물이전체소장에서흡수되도록변화시켜탄수화물의흡수지연에의한식후혈당조절효과를가진다. 이에속하는약제로는아카보스 ( 글루코바이 ), 보글리보스 ( 베이슨 ), 미글리톨등이있으며, 국내에서는아카보스와보글리보스가시판되고있다

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, No. 6, 아카보스는천연탄수화물과유사한화학구조를가지고있으며소장의상부에서복합당으로부터포도당이유리되는것을 80% 가량억제한다. 따라서이당류나다당류가풍부한식사와함께복용할경우아카보스의효과는더욱증대될수있다. 임상자료에서아카보스는제2형당뇨병환자의급격한식후혈당상승을억제함으로써인슐린분비자극및인슐린저항성의감소를초래하는것으로보고되었으며, 식후간에서중성지방의생산을억제시킨다는연구결과도있다. 또한당뇨병고위험군을대상으로한연구에서아카보스의예방적사용이당뇨병발병을유의하게낮추는것으로나타났다 [15]. 일반적으로아카보스단독사용시당화혈색소는 %, 설폰요소제나메트포르민과병합하였을때 % 감소되며식후혈당은평균 mg/dl 정도감소된다. 보글리보스는아카보스와달리아밀레이즈는억제시키지않고알파글루코시데이즈만을더선택적으로억제시키기때문에비슷한혈당조절능력에비해소화기계부작용이덜하다. 또한혈청중성지방을감소시키며, GLP-1 의분비를자극하는효과가증명되어알파글루코시데이즈억제효과외에추가적효과도생각할수있다. 이약제들은식사시작과동시에복용해야효과가나타나며, 약 30% 에서복부팽만감, 불쾌감, 설사등의소화기부작용이발생하지만지속적인사용에의해감소된다. 소량으로시작하고소량씩천천히증량하는경우부작용을감소시킬수있고염증성대장질환, 크레아티닌농도가 2.0 mg/dl 이상, 간경화가있는경우는금기이다. 저혈당은단독투여에의해서는발생하지않지만설폰요소제혹은인슐린과함께사용하는경우발생할수있으며, 저혈당발생시경구탄수화물투여에도회복이늦어질수있으므로약제의영향을받지않는순수한포도당을섭취하도록환자에게교육하는것이중요하다. 노인당뇨병환자의치료에서알파글루코시데이즈는저혈당으로부터안정한약제로선호되고있다. 그러나매식전마다복용해야하는불편함과동반된위장관부작용및가격문제로인해환자의복약순응도가저하될우려가있다. 인슐린 (Insulin) 노인당뇨병환자에서인슐린치료는젊은당뇨병환자에서와유사하여주로식사요법과경구혈당개선제치료실패 로점차환자의전신상태가나빠지고고혈당증상과만성합병증들이진행하는경우, 급성합병증발생, 대수술전등의상황에서시작하게된다. UKPDS 자료는대부분의제2형당뇨병환자들이장기간치료과정에서더이상경구약제로는혈당관리목표를유지할수없는시점에이르게되어결국인슐린치료가필요한것으로보고하였고 [7], 이자료에서특히 65세이상고령으로인슐린치료가필요한환자들은약 37% 로높게나타났다. 이상의자료에서알수있듯이노인당뇨병환자에서인슐린치료는필수적인것으로생각되지만여전히많은환자들이인슐린주사에강한저항성을보이고있는것이현실이다. 따라서인슐린시작전치료에대한거부감이크고두려움이있는환자들에게보다효과적인관리를제공하기위해서는먼저인슐린치료저항의원인을파악하는것이중요하고, 적절한교육과함께최대한쉽고간편한치료법을선택하는것이좋다. 인슐린치료에서가장이상적인혈당관리방법은기저인슐린과함께매식전속효성인슐린을주사하는방법이다 (basal-bolus 치료법 ). 그러나이러한인슐린다회주사요법은특히노인환자에서적용하기어려운경우가많으므로기존의경구약제를일부유지한상태에서지속형인슐린을먼저추가하고, 필요에따라식전속효성인슐린주사를 1회추가로투여하는방법이선호된다 [16]. 인슐린치료의시작은환자의상태에따라중증합병증을포함한심각한내과적문제가동반되어있거나환자주변의여건이지지적이지못한경우에는입원관리가필요하지만, 보호자의적극적지지가이루어지고환자의상태가양호한경우에는외래에서자가혈당측정과함께기저인슐린치료를시작할수있다. 다양한인슐린아날로그들의개발로현재인슐린치료에서도많은발전이있었다 (Table 2). 과거식후혈당관리에주로사용하던속효성인슐린 ( 레귤러인슐린, RI) 은매식사 30-45분전에주사해야하는불편함과저혈당위험도가상대적으로높아일상생활에지장을초래하는경우가많았다. 초속효성인슐린은속효성인슐린의이러한단점들을보완하고자개발된것으로빠른작용시간과짧은지속시간을가지고있어환자의상태에따라식전 5-10분부터식사직후까지편리한시간에주사할수있다는장점과함께저혈당위험또한줄일수있는약제이다. 중간형인슐린 (NPH) 은기저인슐린개념으로주로식전혈당조절에사용되어왔다. 작용시간이짧아아침공복혈당조절이어려운경우일 2회

7 - Eun-Gyoung Hong. Drug therapy of elderly diabetic patients - Table 2. Pharmacodynamic characteristics and types of insulin Type of insulin Onset (hr) Peak time (hr) Duration (hr) Rapid-acting Lispro (humalog) Aspart (novo-rapid) Glulisine (apidra) Short-acting Regular insulin (RI, humulin-r) Intermediate-acting NPH (humulin-n) Long-acting Detemir (levemir) Glargine (lantus) No peak Premix insulin Humulin 70/30: NPH 70% + RI 30% Humulin 50/50: NPH 50% + RI 50% Premix analog insulin Novomix 70/30 (insulin aspart protamine 70%, insulin aspart 30%) Up to 24 Humalog mix 75/25 (insulin lispro protamine 75%, insulin lispro 25%) Up to 24 주사하는번거로움이있고피크 (peak) 가있어저혈당위험이높았다. 최근이러한단점들을보완하여생리적인기저인슐린분비곡선과보다유사하도록만들어진새로운인슐린이지속형인슐린아날로그이며인슐린글라진과인슐린디터머가이에속한다. 인슐린글라진은낮은산도에서용해되며피하주사후산성용액이중성화되면서소형침전물을형성하여천천히흡수되므로 24시간효과가유지되며최대작용시간이없는약동학적특징을보인다. 이러한특징때문에하루에한번주사하는기저인슐린으로사용되며, 제2형당뇨병환자를대상으로한연구에서 NPH와비교하여야간저혈당발생이적은것으로보고되었다 (28.8% vs. 12.6%) [17]. 또다른지속형인슐린인인슐린디터머는적은용량에서는작용시간이 5.7시간으로짧아 2회주사가필요한반면고용량에서는글라진과유사한작용시간을보여 1회주사요법이가능하다. 지속형인슐린은안전하고 1회요법이가능하다는편리성을가지고있지만, 희석하여사용하지않으며다른인슐린과혼합하여사용할수없다는단점이있다. 경구약제치료실패환자에서처음기저인슐린을추가하는경우지속형인슐린은시간에상관없이아침과저녁 모두가능하며 10단위정도로시작하고공복혈당을목표 ( mg/dl) 로 2-3일에한번씩 1-3단위씩증량한다. 최근점차사용이늘고있는프리믹스인슐린은특히식후혈당이높은고령의환자에서인슐린다회주사요법을대신하여편리하게사용할수있는제제이다. 인슐린치료시작에있어서인슐린글라진, NPH, 인슐린디터머, 혼합형인슐린등다양한인슐린중어떤것이더좋은지에대한확실한근거는아직없다. 저혈당에취약한노인당뇨병환자에서피크가없는지속형인슐린의사용이보다효과적이고안정적이라는연구결과에대해서는반론의여지가없다. 그러나보다중요한점은환자개개인의특성과필요에따라가장적절한인슐린의선택과치료계획이이루어져야한다는것이다. 결론당뇨병에동반되는다양한합병증의예방을위한적극적인혈당관리의필요성은많은연구자료들에서도확인되었고노인당뇨병환자에서도다르지않다. 하지만노인당뇨병

8 - 대한내과학회지 : 제 80 권제 6 호통권제 610 호 환자에서는고령화에따른신체기능장애, 인지장애, 정서적불안정, 그리고동반질환이나이로인한다약제복용과같은문제점들이선행되어있을수있으므로혈당관리목표및치료약제를선택하기전에충분한평가가필요하다. 현재다양한기전의당뇨치료제가사용되고있으며노인당뇨병환자에서도안전하게사용할수있는약제가많다. 단, 설폰요소제와메글리티나이드같은인슐린분비를증가시키는약제나직접인슐린을사용하는경우에는특히저혈당에대해주의하고신중히사용하여야한다. 메트포르민은신기능에문제가있거나심한심부전을가지고있는노인에서는사용하지말아야하고최소한일년에한번이상혈청크레아티닌농도를측정하여신기능에대한평가를해야한다. TZD 는수분저류를일으켜심부전을악화시킬수있으므로중증울혈성심부전환자에서는사용하지않아야한다. 알파글루코시데이즈억제제는저혈당이없고식후혈당관리에효과적이지만위장관부작용이최소화될수있도록관리가필요하고, 최근사용되고있는 DPP-4 억제제는비교적안전하게사용할수있는효과적인약으로생각되지만장기간효과및부작용에대한추가자료를지켜볼필요가있다. 노인당뇨병환자에서약물치료는이환율과사망률을최대한낮추도록목표를세워야한다. 따라서환자개개인이가지고있는여러가지특성들을고려하여엄격한혈당조절자체보다는동반된질환이나심혈관위험인자들을조절하는것이더효과적일수있다. 중심단어 : 약물치료 ; 노인 ; 당뇨병 REFERENCES 1. Rauseo A, Pacilli A, Palena A, De Cosmo SA. Management of type 2 diabetes in geriatric patients. J Nephrol 2010;23(Suppl 15):S72-S 당뇨병기초통계연구 Task Force Team 보고서. Diabetes American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes: Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S11-S Hazzard s Geriatric medicine and gerontology. 6th ed. New York: McGraw-Hill Companies, 대한당뇨병학회노인당뇨병소연구회. 노인당뇨병. 제 2 판. 서울 ; 고려의학, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281: Nattrass M, Lauritzen T. Review of prandial glucose regulation with repaglinide: a solution to the problem of hypoglycaemia in the treatment of type 2 diabetes? Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24(Suppl 3):S21-S Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an analysis from A diabetes outcome progression trial (ADOPT). Diabetes Care 2008;31: Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356: Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373: Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368: Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom: further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem 1992;267: Nelson P, Poon T, Guan X, Schnabel C, Wintle M, Fineman M. The incretin mimetic exenatide as a monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2007;9: Chaisson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359: Riddle MC. Glycemic management of type 2 diabetes: an emerging strategy with oral agents, insulins, and combinations. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34: Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes: HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23:

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untitled 2009 대한임상노인의학회추계학술대회 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 성연아 이화여자대학교의학전문대학원내분비내과 당뇨병은만성합병증인신증, 망막증, 신경병증, 심혈관질환으로생활의질을저하시키고, 의료비용의지출로경제적부담을가중시킴은물론수명을단축시키게된다. 이러한합병증의예방에엄격한혈당조절이필수적이라는사실은많은임상연구들을통해이미잘알려져있다. 따라서각국의당뇨병지침들은헤모글로빈