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수린 선
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PG 4 PG Course 2013 Non Alcoholic Fatty Liver Disease 당뇨병치료제 가톨릭대학교의과대학내분비내과 김성래 Current Treatment of Diabetes Mellitus Sung Rae Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Bucheon St Mary

1 PG 4 PG Course 2013 Non Alcoholic Fatty Liver Disease 당뇨병치료제 가톨릭대학교의과대학내분비내과 김성래 Current Treatment of Diabetes Mellitus Sung Rae Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Bucheon St Mary Hospital, The Catholic University of Korea, Korea Key words: Diabetes Mellitus, Sulfonylurea, Metformin, DPP-IV inhibitor 경구혈당강하제 현재사용하고있는약제들을당뇨병의병태생리를기준으로대별하면인슐린분비를촉진하는설폰요소제, 주로간에서의포도당신합성을억제함으로써혈당강하효과를나타내는바이구아나이드계, 장에서탄수화물의소화를저해하는알파글루코시다제억제제 (acarbose, voglibose), 지방조직이나근육등과같은말초조직에서인슐린에대한감수성을증가시켜인슐린저항성을개선하는티아졸리딘디온계 (rosiglitazone, pioglitazone), 비설폰요소제인슐린분비촉진제로서 ATP 의존성칼륨통로차단으로인슐린분비를촉진하는글리나이드계 (repaglinide, nateglinide, mitiglinide) 로나뉘고, 최근 incretin 제제로 glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 유도체 (exenatide, liraglutide) 와 DPP-IV 억제제 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) 가개발되었다. 1. 설폰요소제 1) 작용기전설폰요소제의주된작용으로인슐린분비를증가시키는기전은설폰요소제가췌도베타세포의세포막외측에있는수용체와결합하여나타낸다. 설폰요소제수용체는두종류가있으며 (140 및 65 kd), ATP-sensitive K+ 통로에밀접하게위치하고있다. 설폰요소제가수용체에결합하면 ATPsensitive K+ 통로가폐쇄되고 K+ 의세포밖으로의이동이억제되어세포막의탈분극 (depolarization) 을유도하며, 이로써 L-형전압의존성 Ca2+ 통로 (L-type voltage dependent calcium channel, VDCC) 가열려 Ca2+ 이세포내로이동하여세포내칼슘농도가증가하게된다. 증가된세포내 Ca2+ 은베타세포의 cytoskeleton에영향을미쳐인슐린과립의세포외방출 (exocytosis) 을자극함으로써인슐린의분비를증가시키는것으로알려져있다. 당뇨병을최근에진단받은경우 (5년이내 ), 경도혹은중등도의공복고혈당 ( mg/dl 이하 ), 베타세포의기능이잘유지된경우 (high fasting C-peptide), 65

2 Postgraduate Course 2013 인슐린치료를받은적이없는경우, 췌도세포항체나 GAD 항체가없는경우설폰요소에반응이우수한것으로알려져있다. 2) 설폰요소제의금기증및치료실패제1형당뇨병, 임신부및수유시 ( 설폰요소제는태반을통과하고모유로분비되어태아와신생아에저혈당을유발함 ) 금기이나, 최근임신부에서 glyburide와메트포르민을사용할수있다고보고된바있다. 심한간및신기능장애가있는경우, 설폰요소제혹은다른설파계약물에대한부작용이있는경우, 수술전후, 심한감염, 스트레스혹은외상, 케톤산혈증, 고삼투압성혼수등에서도사용을피하도록권하고있다. 설폰요소제를사용한환자중 1개월이상최고용량을사용하였어도공복혈당이 140 mg/dl 이하로감소하지않거나치료전에비해서20 mg/dl 이상감소하지않은경우 (primary failure) 와치료전에비하여 30 mg/dl 이상감소하긴하였지만공복혈당이 140 mg/dl 이하로조절되지않은경우 (partial response) 를초기실패로볼수있다. 그원인은제1형당뇨병환자를잘못알고선택하였거나식사요법과운동요법이철저히되지않은경우, 경구용혈당강하제의선택과용량이적절치못한경우등이다. 해결방법은우선식사요법과운동요법을철저히하도록하고 metformin이나알파글루코시다제억제제와같은다른계열의경구혈당강하제를추가할수있으며인슐린의존형여부를확인해야할것이다. 또, 초기에설폰요소제로좋은반응을보였다하더라도매년 5-7% 정도는치료에대한반응이둔화되고약 10년이지난경우에는대부분의경우에서다른경구혈당강하제를추가하게된다. 이를이차실패 (secondary failure) 라고하며원인은지진형인슐린의존형당뇨병, 혹은제2형당뇨병으로서췌장베타세포의점진적기능부전이있는경우, 그리고비만등으로인한인슐린저항성이증가한경우이다. 이런경우라도설폰요소제를중단하지말고다음과같은방법을시도해볼수있다. 첫째는기저인슐린투여, 둘째는다른경구용혈당강하제 ( 메트포르민이나알파글루코시다제억제제 ) 와의병합요법, 셋째는인슐린요법으로바꾸는것이다. UKPDS 연구에의하면메트포르민에서도 2차실패는발생할수있으며공복혈당이 mg/dl 이상인경우베타세포의점진적인피로등이발생하여 2차실패의원인이될수있다. 3) 설폰요소제의종류개발시기에따라제1세대와제2세대로나누며, 우리나라에서는주로 gliclazide, glipizide, glibenclamide, glimepride 등이많이사용되고있다 (Table 1). 효과는 A1C의감소기준으로 1-2% 로알려져있다. 1세대설폰요소제를최대용량으로투여할경우 2세대설폰요소제와비슷한정도의혈당강하효과가나타날수있으나, 작용시간이더길고, 저혈당의위험이높으며부작용의발현빈도가높다. 설폰요소제는공복및식후혈당모두감소시키며, 저용량으로투여를시작하여 SMBG에근거하여 1-2주간격으로용량을조정한다. Glimepiride와 glipizide는하루 1회복용이가능하다. 대부분의설폰요소제는간에서대사가이루어지고, 대사산물은신장으로배설된다. 따라서심한간또는신장기능의이상이있을경우사용을권하지않는다. 저혈당의위험은모든설폰요소제가가지고있으며, 식사시간이 Table 1. 설폰요소제의종류이름 작용시간 ( 시간 ) 하루용량 (mg) 신장배설 (%) 클로르프로파마이드 > 글리벤클라마이드 글리피자이드 글리메피라이드

3 김성래 당뇨병치료제 늦어지거나, 운동량이많아진경우, 음주, 신기능저하등의경우에특히그위험이증가한다. 체중증가또한흔히나타나는데, 인슐린농도의증가와혈당조절의개선이주된원인으로생각된다. 알코올, 아스피린, 와파린, 케토코나졸, 알파글루코시다제억제제, 플루코나졸등과약물상호작용이보고되어있다. 2. 메글리티나이드벤조산유도체로서, 글리벤클라마이드의비설폰요소부위와동일하다. ATP-sensitive K+ 통로와결합하며, 인슐린의분비를촉진한다. 시험관내시험에서, 영양소가결핍된상태 (nutrient-deprived state) 에서는췌장소도로부터인슐린분비를자극시키지못한다. Repaglinide, nateglinide, mitiglinide가대표적인약물이다. 중요한특성으로프로인슐린합성을억제하지않으며, 중대한부작용도보고되지않았으며, 유의한식후혈당강하효과를보인다. 비설폰요소제인슐린분비촉진제로서 ATP-sensitive K+ 통로차단역할을하며설폰요소제와같은수용체에결합하는것과아직까지잘알려지지않은다른수용체가있을것으로추정하고있다. 제2형당뇨병에서초기에사용할수있으며약효가매우빨라식사바로직전에복용한다. 최대작용시간은복용후 1시간정도이며간에서분해되어소실되는시간은 3-4 시간으로알려져있다. 다른약제에비해신속히제거되므로장기간의고인슐린혈증을유발하지않는다. 혈청지질에대한효과는없는것으로보고되었고일부보고에서는체중증가가보고되었다. 다른혈당강하제에비해부작용은비교적적은편이다. Repaglinide는 A1C 값을약 1.5% 감소시키며, nateglinide보다약간강한효과를보이는것으로알려져있다. 설폰요소제와비슷한정도의체중증가가보고되었고, nateglinide의경우저혈당의위험이설폰요소제보다적다. 3. 바이구아나이드제바이구아나이드계의약물은약 60년전부터유럽에소개되어사용되기시작하였으나초기에사용하였던 phenformin은부작용인유산증 (lactic acidosis) 으로인하여그동안미국을비롯한대부분의나라에서사용하지않다가정상신장기능을가진환자에서는거의유산증의위험이없는메트포르민이 1995년경부터다시널리사용되기시작하였다. 1) 작용기전간과말초조직 ( 특히근육 ) 에서인슐린에대한감수성을증가시키는것이다. 즉간에서포도당신합성을억제하는데이것은공복혈당농도의감소와상관관계가있으며근육에서의인슐린증강작용의기전은 AMP-activated protein kinase(ampk) 활성화, GLUT4 수송체수와활성도증가, 글리코겐합성을증가시키는기전을통하여이루어진다. 2) 효과직접베타세포에대한효과가없으므로저혈당은별로발생하지않는다. 여러보고에의하면단독투여로도좋은효과가있지만설폰요소제와의병용투여가가장효과적이다. 특히설폰요소제에대한 2차실패의경우효과적이며, 설폰요소제에반응이없더라도중단하지말고메트포르민을추가하는것이다. 공복혈당이 300 mg/dl 이상인경우인슐린분비능이현저히저하되므로설폰요소제보다메트포르민이더효과적이다. 즉공복혈당은간의포도당신합성에의해결정되는데이런간의포도당신합성을억제하는메트포르민이더효과적인것이다. A1C 값을약 1.5% 감소시키는것으로알려져있으며, 그밖에도혈청지질, 유리지방산을떨어뜨리며인슐린치료나설폰요소제치료에비해체중증가는거의없고 (UKPDS) 오히려 2-3 kg 정도가감소하는경우 67

4 Postgraduate Course 2013 도있다. 대개일일 g 범위내에서 2-3회분할투여하며, 저용량으로시작하여 2-3 주마다 SMBG에근거하여용량을늘리도록권장하고있다. UKPDS 연구에서제2형당뇨병환자들의심혈관합병증발병의위험을유의하게감소시키는효과가증명된바있다. 3) 부작용및금기복부팽만, 설사등위장관관련증상이가장흔하다. 이경우시작용량을소량 ( mg/day) 부터시작하여서서히증량시키고증상이발생하면이전용량으로감량하여최소 2주간증상이없으면다시증량한다. 신질환, 간질환, 호흡부전증, 저산소증, 심한감염, 알콜중독증등유산증이발생할수있는상황에서는금기이며특히신기능이감소한경우주의를요한다 ( 혈청크레아티닌 : 남자 > 133 μmol/l (1.5 mg/dl), 여자 > 124 μmol/l (1.4 mg/dl). 울혈성심부전증으로약물을투여하는경우고령자에서도신기능의감소로인해메트포르민의배설장애가발생할수있고, 메트포르민복용중급성질환등으로조영제를사용하는경우는일시적으로메트포르민을중단하였다가검사후신기능이완전히정상으로된것을확인한후다시사용한다. GFR > 30 ml/min 인경우안전하게사용할수있다고보고된바있다. 4. 알파글루코시다제억제제알파글루코시다제는소장점막의 brush border 효소로서, 이당류를단당류로분해하는기능을갖는데, 알파글루코시다제억제제를복용할경우이러한효소가억제되어식후혈당의상승이완만해진다. 혈중으로흡수되는것은극히일부분이며, 따라서주로위장증상이부작용으로나타난다. 현재 acarbose와 voglibose가사용되고있으며, miglitol은아직도입되어있지않다. 일반적으로 A1C는 % 정도감소시키며, 탄수화물의흡수장애를일으키지는않는다. 설폰요소제와병합투여시설폰요소제의혈중농도를증가시키고, 저혈당을유발할수있다. 담즙산수지및제산제와함께복용하지않도록해야한다. 1) 아카보스 (acarbose, glucobay) 알파글루코시다제억제제가운데가장먼저소개된약제로서단일요법시저혈당이나타나지않으며, 혈청지질농도에도영향이없으나, 인슐린, 설폰요소제, 바이구아나이드제또는티아졸리딘디온과함께복용할경우저혈당이나타날수있다. 일반적으로 HbA1c를 0.5-1% 정도감소시키며, 탄수화물의흡수장애를일으키지는않는다. 내당능장애환자들을대상으로한 STOP-NIDDM 추적연구에서당뇨병의발생을유의하게감소시켰을뿐만아니라, 심혈관질환의발생또한유의하게감소시킨효과가보고된바있다. 부작용으로복부팽만, 설사, 잦은방귀등위장관관련증상이흔하며메트포르민과마찬가지로시작을소량부터시작하여점차적으로증량하면부작용을최소화할수있다. 인슐린분비를촉진하는작용이없기때문에저혈당은유발되지않는다. 염증성장질환, 위마비 (gastroparesis), 혈청크레아티닌 > 2.0 mg/dl, 간경변등의경우금기이다. 2) 보글리보스 ( 베이슨 ) 제2형당뇨병환자에서혈당강하효과가증명되었고, 정상인에서도혈청중성지방과아포지단백 A-1 (apolipoprotein A-1) 을감소시킨다. 탄수화물흡수지연뿐만아니라, 인슐린감수성을향상시키는효과도있다. 혈당강하효과는아카보스와비슷하나다당류의분해보다는이당류가단당류로분해되는과정에더억제력이높아복부팽만이나복부불쾌감이적다. 최근내당능장애환자를대상으로한 VYCTORY 연구에서당뇨병발병의위험을유의하게감소시킨결과가보고된바있다. 하루 mg을 3회분복한다. 68

5 김성래 당뇨병치료제 5. 인슐린작용증진제 (Insulin sensitizers): 티아졸리딘디온 (TZD) 인슐린저항성은제2형당뇨병의주된원인가운데하나로서, 인슐린저항성을개선시킬경우제2형당뇨병환자의혈당이개선되고, 예방이가능하다는보고도있다 (DREAM 연구, ACT-NOW 연구 ). TZD의혈당강하효과는인슐린의표적장기인근육, 간및지방조직에서인슐린작용을증가시키는데있다. TZD의수용체는세포핵내에위치하는 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPARγ) 이며, TZD 제제와이수용체가결합한후그결합체는전사인자로작용하여, 인슐린에반응하는여러종류의단백질을합성하도록자극하여그결과인슐린작용이증진된다. 여러종류의약제가있으나구조적으로는서로비슷하며, 저혈당을유발하지않고인슐린분비를유의하게증가시키지않는다. A1C 값을 % 감소시키고, 저혈당의위험이없지만, 수분저류, 체중증가 (2-3 kg), 빈혈등의부작용이올수있어 NYHA III 이상의심부전증이있는환자의경우금기가된다. 혈청아디포넥틴농도를증가시키는효과가알려져있다. 1) Rosiglitazone (Avandia) 시험관내시험에서 PPARγ에대한친화도가높은것으로밝혀졌고, 간기능에는영향이없으며, 지방세포에서지단백리파제 (lipoprotein lipase) 의발현을유도하는것으로알려졌다. 원숭이와사람에서인슐린감수성을증가시키는효과가알려졌고, 또한혈당및중성지방농도를감소시키며, 유리지방산및인슐린농도도감소시킨다. 하루 2-8 mg 용량으로투여할수있다. 포도당수송체 GLUT-4의양이 2.5배증가하고, 특히세포막에존재하는 GLUT-4의양이 2.6배증가하는것으로보고된바있다. 혈청 LDL, HDL 및중성지방농도를약간증가시키는것으로알려져있다. 최근메타분석결과심근경색증의위험을증가시키는것으로알려져논란이되고있으며, 황반부종이악화될수있고, 골절의위험을증가시키는것으로알려져있다. 최근식품의약안전처에서로지글리타존의투여와관련하여발표가잇달아있었는데, 신환의경우처방을하지말고, 기존의환자의경우다른약으로혈당조절이되지않을때투약을할수있게하였다. 그리고제약사로하여금, 심혈관계위험성에대한우리나라의연구결과를제출하도록하였다. 로시글리타존이실제로심혈관계질환을통계적으로의미있게증가시킨다는연구결과가없고, 그렇지않다는 RCT 결과가있음에도불구하고메타분석만으로약물이사실상퇴출되게된것은아쉬운점이라고하겠다. 로시글리타존은기존의 ADOPT 연구에서보듯이현재까지가장장기간지속적으로혈당감소를유지할수있는약제임에도불구하고, 이러한장점에대한고려없이단순히심혈관계의이상의메타분석만으로이러한결정이되어서그동안이약제로잘치료받던환자들이혼란스러운상황에빠지게되었다. 우리가널리사용하는아스피린의경우, 위장관출혈이증가하는위험이있음에도불구하고, 위험대비이익이있는환자에게투여를할수있는데, 로시글리타존은위험이증가하는지도명확하지않은상태에서사실상퇴출이된것이다. 2) Pioglitazone (Actos) Rosiglitazone보다늦게개발된약제로서 potency는 rosiglitazone보다약하나, 혈당강하효과는비슷하고, LDL cholesterol을증가시키지않으며, 중성지방농도를감소시키는것으로알려져있다. 하루 mg 투여할수있다. 69

6 Postgraduate Course Incretin 제제 Incretin은포도당자극에의한인슐린분비를증가시키는호르몬으로서, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 과 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 가있다. GLP-1 유사체와내인성 GLP-1의농도를증가시키는 DPP-4 억제제가최근개발되었다. 1) Glucagon-like peptide-1 유사체 (exenatide) GLP-1 유사체로 exenatide가있는데, GLP-1 분해효소인 DPP-4에의해분해가되지않아작용시간이길다. GLP-1은소장의 L-세포에서분비되며, 포도당자극에의한인슐린분비를촉진시키고, exendin-4는 GLP-1과아미노산서열이흡사하며 (50%), 혈중반감기가유의하게길고, 베타세포의 GLP-1 수용체에잘결합한다. 합성 exendin-4 (exenatide) 는 2005년미국 FDA의승인을받았고, AIC 값을 % 감소시키는데, 주로식후혈당을감소시킨다. 인슐린분비를증가시키고, 글루카곤을억제하며, 위배출시간을증가시키고, 체중증가가없으며대부분의환자에서체중감소가나타난다. 식욕을억제하는효과도있으며, 하루 1-2회피하주사하고, 작용시간이더욱긴제제가개발중이다. 경구혈당강하제와병합요법으로승인되었으며, 인슐린을투여하고있는환자는사용하지말아야한다. 부작용으로는30-40% 환자에서구역, 구토및설사등소화기증상이나타난다. 최근췌장염이부작용으로보고된바있으나, 아직은인과관계가분명하지않다. 미국에서는설폰요소제, 메트포르민, TZD제제와의병합요법이승인되어있다. 2) DPP-4 억제제 DPP-4 억제제로는 sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin 등이있으며, 인슐린분비를촉진하고, 저혈당이나체중증가가없으며, 주로식후혈당의조절에효과적이다. A1C 값을 % 감소시키고, 신부전증이있을경우용량조정이필요하다. 우리나라에는현재 sitagliptin과 vildagliptin이허가를받고사용중이다. Sitagliptin (Januvia) 은하루 1회 100 mg 투여하며, Ccr ml/min일경우하루 50 mg, Ccr < 30 ml/min일경우하루 25 mg으로용량을줄여투여한다. Vildagliptin (Galvus) 는 1회 50 mg씩하루 2회투여하며, 신기능저하시용량조정이필요하다. 인슐린 제1형당뇨병의기본적인치료는인슐린이다. 또한제2형당뇨병이라하더라도당뇨병의병인자체가만성적, 점진적인과정을밟으므로결국에는인슐린이필요하게될가능성이많으며일시적으로라도즉포도당독성 (glucose toxicity) 을해결하기위해서, 혹은급성질환에이환되었을경우인슐린의사용이불가피하다. 이외에도제2형당뇨병환자중임상에서인슐린을사용할수있는경우는다음과같다. 첫째공복혈당이 250 mg/dl 이상이면서소변에케톤체가나올경우, 둘째공복혈당이 250 mg/dl 이상이면서증상이있는경우, 이경우대개 6-8주정도혈당조절이잘되면다시경구혈당강하제로바꿀수있으며포도당독성의해소나인슐린감수성개선등에도움이된다. 셋째의사와충분한대화후환자가초기치료로인슐린을원할때, 넷째식사요법만으로조절이되지않는임신성당뇨병등이다. 인슐린치료의가장흔한부작용은체중증가와저혈당이다. 이는낮시간동안혈중에증가된인슐린때문이며메트포르민과같은혈당강하제를병용투여함으로써인슐린요구량을감소시켜부작용을줄일수있다. 70

7 김성래 당뇨병치료제 1. 인슐린의종류 1970년이전에제조된인슐린은소나돼지의췌장에서추출하여정제한것으로많은불순물을함유하고있 었다. 불순물로는프로인슐린, 인슐린중간산물, 췌장조직단백뿐아니라글루카곤, 소마토스타틴, 또는췌장 폴리펩티드등을함유하고있었다. 현재는전세계적으로 DNA 재조합기법을이용하여합성한사람인슐린과 1990년이후개발된인슐린유도체가널리쓰이고있다. 사람인슐린은돼지의인슐린분자중에서 B-사슬의 카르복시말단부에있는알라닌 (alanine) 을 threonine으로치환시켜만든반합성제제와 DNA 재조합기법을이 용한생합성제제가있으며, 거의완전한순도를가지고있다. 사람인슐린은돼지인슐린에비하여피하에서의 흡수가빠르고작용시간이다소짧은경향을보이며항체생성이적은편이다. 국내의임상에서이용되는거의 대부분의인슐린은 1 ml에 100단위의인슐린이함유되어있다. 인슐린용주사기도대부분이 100단위에알맞게제작공급되고있다. 속효성은 regular insulin (RI) 제제로서 피하주사후효과발현시간은약 30분이며, 2-4시간후절정에이르고약 5-8시간동안효과가지속된다. 주로 정맥주사및인슐린펌프용으로이용된다. Semilente계속효성인슐린은국내에공급되지않는다. 중간형인슐 린은 RI에중성프로타민이첨가됨으로써, 지속시간이 24시간까지연장된제제로서피하주사후 1-3시간에효 과가발현되고 6-12시간에절정을이룬다. 근래에는 RI와중간형인슐린을미리혼합제조한제품이 pen형주사 용기로제작되어휴대가간편하다. 초속효성 (fast-acting) 으로인슐린 Lispro, Aspart, Glulisine 등이미국 FDA의 공인을받아국내에서도판매되고있다. 기존의 RI가주사후 30-60분을기다렸다가식사를하도록처방하지만, 상당수환자가이시간을기다리지못하는경우가많으나초속효성인슐린의경우주사후 15분이내에식사할 수있을만큼빠른효과를볼수있다. 1) Insulin Lispro (Humalog) 인슐린과구조가비슷한 IGF-I의구조로부터힌트를얻어미국릴리사에서개발하여시판되었으며국내에서 도사용되고있다. IGF-I은인슐린과달리인슐린수용체와의친화력이낮은반면 insulin lispro는인슐린수용체 Table 2. 인슐린의종류에따른작용시간 Type Onset Peak Time of Action Effective Duration Rapid-acting Lispro (Humalog) 5-15 min min 5 hr Aspart (Novolog) 5-15 min min 5 hr Short-acting Regular U min 2-3 hr 5-8 hr Intermediate-acting Isophane insulin (NPH) 2-4 hr 4-10 hr 0-16 hr Insulin zinc (lente) 2-4 hr 4-12 hr hr Long-acting Insulin-zinc extended (Ultralente) 6-10 hr hr hr Glargine (lantus) 2-4 hr no peak hr Premixed 70% NPH/30% regular min Dual 0-16 hr 75% NPL/25% Lispro 5-15 min Dual hr 70% NP/30% Aspart 5-15 min Dual hr NPH, neutral protamine hagedone; NPL, neutral protamine lispro; NP, neutral protamine. 71

8 Postgraduate Course 2013 와의친화력이인슐린과동일하다. 돼지에게피하주사시 insulin lispro는 100분내에 90% 가혈액으로흡수되나인슐린 (RI) 은 150분이소요되었다. 정상인을대상으로시행한연구에서 insulin lispro는ri에비하여최대혈중농도가높았고 (116 μu/ml vs. 51 μu/ml) 최대혈중농도도달시간도빨랐다 (42분 vs. 101분 ). Insulin Lispro의혈당강하효과나혈중제거율은인슐린 (RI) 과유사하였으며작용시간은약 3시간으로 RI에 (5시간) 비하여짧았다. Insulin Lispro를피하주사후최대효과발현시간은투여량에따라변화되지않은반면 RI는투여량에따라길어지는경향이있다. 또한 insulin lispro는한환자에게반복투여할경우혈중인슐린농도의변화율이 RI에비하여낮으며 (9.9% vs. 23.8%) 복강내주사할경우이들약물동태학은서로비슷하다. RI나 NPH는피하주사인경우최대효과발현시간이 2시간이후에야나타나므로식후고혈당을방지하기위하여식전 30분에주사하여야하는불편이있는반면 insulin lispro는효과발현시간이짧기때문에식사직전에주사하면된다. 그래서특히식후고혈당이문제가되거나저혈당이빈번히발생하는사람에서는유용할것으로생각된다. 그러나 insulin lispro의특성상인슐린분비능이어느정도유지되고있으나초기인슐린분비가현저히감소된제2형당뇨병환자들이나지진형당뇨병환자에서는효과가좋을것으로판단된다. 2) Insulin Glargine (Lantus) 1992년처음개발된장시간지속형인슐린유사체로국내에서도시판되고있다. 인슐린의 21번째아미노산인 asparagine이 glycine으로치환되어있고, β-chain의끝부분에 2개의 arginine이붙어있는구조로피하주사후장시간에걸쳐서서히일정속도로흡수되어혈중인슐린의 peak가없이비교적일정한혈중농도를유지하는특징이있다. 따라서전통적인슐린요법의단독제제로사용되기보다는혼합인슐린요법을사용할때기초인슐린의공급목적으로사용하는것이오히려유리하다. 기존의중간형인슐린이나지속형인슐린에비해체중증가나저혈당의빈도가낮은장점도있다. 2. 인슐린투여의실제인슐린은냉장보관 (4 ) 을하되 2 이하는피해야한다. 그리고사용중인인슐린은실온에보관하되 30 이상은피해야한다. 인슐린병을심하게흔들지않아야하고, 부적절한온도에서보관하거나심하게흔들면인슐린의역가소실, clumping, 동결, 침전물생성등을초래할수있다. 주사전인슐린병을양손바닥사이에서부드럽게굴려내용물이잘혼합되도록한다. 주사놓을부위를알코올솜으로닦은후피부를가볍게집어올리고수직방향으로주사한다. 피하지방층이얕은부위에주사할경우 45도각도로주사한다. 피하지방이있는피부라면어느곳이나가능하며복부, 상박, 대퇴부또는둔부가흔히이용된다. 피하에서인슐린이흡수되는데영향을미치는인자로모세혈관면적이중요하다. 복부는상박이나대퇴부에비해모세혈관면적이넓어인슐린의흡수속도가빠르나지방층이매우두터운경우근육층과거리가멀어흡수가지연된다. 안정적인혈당조절을위해서는피하주사한인슐린의흡수속도가매일일정하게유지되는것이좋으므로주사부위를매일바꾸는것은바람직하지않다. 특히인슐린주사후운동을한다면저혈당을예방하기위해상박이나대퇴부보다복부가좋을것이다. 환자스스로혈당검사를통해자신의하루중혈당변화를모니터할수있는능력이인슐린요법의성패를좌우하는중요한요소이다. 혈당검사의빈도는혈당조절목표에따라조정된다. 하루 1-2회인슐린을주사하는전통적인슐린주사법을시행하는환자라면아침공복시및최대인슐린효과발현시간에맞추어하루 1-2회, 일주일에 2-3일의혈당검사를권장한다. 인슐린치료법은하루 1-2회 NPH 단독또는속효성인슐린과혼합하여투여하는전통적치료법과적극적치료법으로나눌수있는데, DCCT 연구등의결과에근거하여점차적극적인슐린치료법의중요성이강조되고있다. 적극적인슐린치료법에는속효성인슐린을하루 3회이상투여하는다회인슐린주사법과지속적피하인슐린주입법 ( 인슐린펌프 ) 이있다. 72

9 김성래 당뇨병치료제 사용법이간편한펜형의인슐린주사기가점차사용이늘고있다. 미국당뇨병학회에서권장하는제2형당뇨병환자에서인슐린치료의알고리듬은다음과같다. 즉, 취침시중간형인슐린또는취침전혹은아침식전지연형인슐린을 10 U 또는0.2 U/kg의용량으로시작하고, 자가혈당측정을통해공복혈당값을매일측정하여공복혈당이목표값에도달할때까지 ( mmol/l [ mg/dl]) 인슐린의용량을 3일마다 2 U씩늘린다. 이경우공복혈당값이 10 mmol/l (180 mg/dl) 를초과할경우 4 U씩늘릴수있다. 저혈당이발생하거나공복혈당값이 3.9 mmol/l (70 mg/dl) 미만이될경우인슐린의용량을 4 U 또는 10% 가운데더큰용량으로줄인다. 2-3개월후당화혈색소값을측정하고, 공복혈당이목표값에도달할경우점심, 저녁식전혈당값과취침전혈당값을측정하여급효성인슐린을추가한다. 이때보통 4 U으로시작하고 3일마다 2 U씩용량을조정한다. 그후에도 3개월마다당화혈색소값을측정하고, 식전혈당값에따라초속효성인슐린의용량을조정한다. 3. 인슐린치료의부작용 1) 저혈당인슐린치료를받고있는모든환자에서한번쯤은저혈당을경험하게된다. 제1형또는증상이심한제2형당뇨병환자에서는저혈당의횟수가많아지고, 저혈당으로부터회복이매우느려진다. 저혈당은식사를거르거나, 운동이과다할때흔히나타난다. 2) 저혈당무감지증저혈당이되어도증상을느끼지못하고, 곧바로정신혼란으로이어지는경우이며엄격조절에서자주보인다. 이때는혈당조절의목표를약간높여서저혈당무감지증을개선시킬수있다. 3) 저혈당의치료 20 g의포도당에해당하는당질을항상몸에지니고다닌다. 환자는당뇨병인식표와 20 g의포도당에해당하는당질을동시에가지고다니면서저혈당에대비한다. 일단저혈당이발생하면이에대한원인을철저히분석하여대비한다. 4) 인슐린부종심한고혈당이있는환자에대하여혈당을빨리조절하면부종이생긴다. 특히얼굴, 손발이현저하며, 심할때는전신부종과함께울혈성심부전이생길수도있다. 고혈당의교정과함께탈수가교정되면서, 수분저류현상때문이다. 또한고혈당에의한모세혈관투과력상승도한원인으로지적된다. 5) 인슐린항체인슐린항체는동물인슐린, 특히소인슐린을사용할때많이나타난다. 그러나사람인슐린을쓴다고하여인슐린항체가전혀안생기는것은아니다. 인슐린을쓴적이없는제1형당뇨병환자에서인슐린항체가자주발견된다. 인슐린항체는인슐린사용에따른이차현상일뿐아니라, 내인성인슐린의자가항체일수있다. 6) 체중증가인슐린치료와함께체중이증가한다. 혈당조절이엄격할수록체중증가는현저하다. 보통 2-3 kg이증가하며, 엄격한조절에서는 5 kg 이상이증가된다. 인슐린사용으로조직의분해가줄어들고, 간헐적인경도의저혈당성공복감으로음식섭취량이늘어나며, 인슐린의지방형성작용이어우러진결과이다. 체중증가는인슐린저항성을초래하여더많은인슐린이필요하게된다. 음식제한과적절한운동으로체중증가를막아야한다. 73

10 Postgraduate Course 병합요법제2형당뇨병의치료에사용가능한모든방법을여러가지방법으로조합하여치료에응용하는것을의미하며, 가장중요한것은식사요법, 체중조절, 운동등이다. 또한당뇨교육자들의협조와자가혈당측정등의관리방법도매우중요하다. 현재사용가능한모든약제는단일요법으로사용할수있으나, 설폰요소제와마찬가지로일차및이차실패가나타날수있으며, 이경우다른약제의추가사용이권장된다. 작용기전이서로다른약제를동시에투여할경우상승작용을기대할수있다. 혈당조절의목적은궁극적으로고혈당에의한급, 만성합병증의예방과만성합병증의지연및예방에있다. 이점에있어서공복혈당과식후혈당중에어떤것이더중요할지에대한연구도있으나, 결국목표로하는 HbA1c 값이하로혈당을관리하기위해서는공복혈당이나식후혈당이모두중요하다. 제1형당뇨병의병인이인슐린결핍으로오는반면제2형당뇨병의병인은일반적으로인슐린저항성과췌장베타세포의인슐린분비능장애의복합기전으로설명된다. 그러나두가지병인중어떤병인이주된것인가는아직논란이있고종족, 문화, 생활습관에따라서도다를것으로생각된다. 일반적으로제2형당뇨병에서공복고혈당은주로인슐린저항성의정도와, 인슐린분비장애, 특히췌장베타세포의초기인슐린분비소실은식후고혈당과병인적인관계가있다고알려져있다. 제1형당뇨병에서도인슐린저항성을일부연구에서보고하고있기도한만큼식전, 식후혈당을포함한일상에서의당뇨병의혈당관리는인슐린이나경구혈당강하제단독으로사용하기에는한계가있다. 따라서제1형당뇨병에서도다양한인슐린제재와인슐린감수성개선제, 인슐린과탄수화물흡수억제제등의병합요법을사용할수있고, 제2형당뇨병에서도공복고혈당이나식후고혈당의정도나비만도, 유리지방산의농도등인슐린저항성에영향을미치는인자, 공복시 C-peptide나인슐린의농도, 글루카곤자극검사로판단되는현재의베타세포의인슐린분비능등을판단하여인슐린분비촉진제, 인슐린감수성개선제, 탄수화물흡수억제제등서로다른작용기전의약제를병용하는경구혈당강하제의병합요법을사용할수있다. 또한최근의연구에따르면식후고혈당이만성합병증의요인으로주된작용을하는것으로알려져있고 UKPDS에따르면목표혈당을유지한경우는경구혈당강하제와인슐린치료군간에예후의차이가없어계속적인고혈당방지를목적으로서로다른기전의경구약제를병합하여사용하는것이추천되고있다. 제 2형당뇨병에서가장많이사용되는경구혈당강하 Figure 1. 제 2 형당뇨병관리의 ADA-EASD consensus algorithm (2009). 74

11 김성래 당뇨병치료제 제의병합요법은설폰요소제와메트포르민으로제2형당뇨병의후기에인슐린분비능력이많이감소하는경우에는설폰요소제만으로는효과가크게떨어져인슐린감수성개선제를추가함으로써혈당조절및대사이상의교정을가져올수있다. 그리고간기능및신기능의저하가있지않다면이병합요법에의한부작용은단독요법과차이가없다. 설폰요소제와병합할수있는다른약제로알파글루코시다제억제제가있으며이는주로식후고혈당을억제시킬목적으로투여하고이세가지약제는서로병합이가능하며세가지모두를병합할수도있다. TZD는인슐린감수성개선제로서인슐린분비촉진이나저혈당을유발하지않지만메트포르민이주로간의인슐린감수성을향상시키는반면 TZD는말초기관의인슐린감수성을향상시키는점에서다르다. 따라서기전상으로는설폰요소제나메트포르민, meglitinide 및알파글루코시다제억제제등어느약제와도병용이가능하다. 최근에는설폰요소제와메트포르민의혼합형제제도판매되고있으며 TZD와메트포르민의혼합형제제도시판되고있다. Repaglinide나 nateglinide 등의 meglitinide 계통의약물은비설폰요소계의인슐린분비자극제로설폰요소제와는작용시간이다르지만설폰요소제와같은수용체와결합하고설폰요소제의지속적작용이 meglitinide 제의기능을상쇄하므로설폰요소제와는병합요법을시도할수없고인슐린감수성개선제나 α1-glucosidase inhibitor와의병합투여가가능하다. 최근소개된 DPP-4 억제제는다른모든경구혈당강하제와의병합요법이허가되었고, 인슐린과의병합요법은아직허가되지않았다. 경구약제의병합요법으로도혈당조절이되지않는제2형당뇨병의경우에는인슐린치료를시행하는데단계별로기존에사용하던설폰요소제나메트포르민을감량하면서 NPH 중간형인슐린을취침전투여하는경구약제-인슐린병합요법도가능하다. 이경우인슐린요법을본격적으로시작하기전에약물의순응도를높일수있지만장기간사용이권장되지는않는다. 제1형당뇨병에서인슐린과메트포르민, 알파글루코시다제억제제를병용할수있듯이제2형당뇨병에서도기전상모든경구혈당강하제와인슐린을병용할수있다. 기저인슐린요법을받는환자에서도인슐린분비능이남아있을경우 meglitinide계약물을병용할수있다. 경구약제의병합요법으로도혈당조절이되지않는제2형당뇨병의경우에는인슐린치료를시행하는데단계별로기존에사용하던설폰요소제나메트포르민을감량하면서기저인슐린을투여하는경구약제- 인슐린병합요법도가능하다. 이경우인슐린요법을본격적으로시작하기전에약물의순응도를높일수있다. 최근 ADA와 EASD에서는 consensus algorithm을제시하여단계적으로약물치료를강화시킬것으로제시한바있다. 이지침에의하면, 진단시생활요법과함께메트포르민을투여할수있으며, 당화혈색소값이목표에도달하지못할경우 2 단계인병합요법으로넘어가도록권하고있다. 2 단계에는경구혈당강하제병합요법과함께기저인슐린요법이포함되어있는점이특이하다고할수있다. 2 단계의치료에도목표치에도달하지못할경우 3 단계인강화인슐린요법을시행할것을권하고있다. 즉, 제2형당뇨병환자에서도제1형과마찬가지로다회인슐린투여를하도록권하는것으로서, 매우효과적일수있지만, 환자의교육, 합병증상태및경제적인여건등을고려하여결정해야할것이다. ADA-EASD consensus algorithm에서는 2단계와 3 단계의중간상태가제시되지않았지만, AACE 및 NICE guideline에서는하루 2회혼합형인슐린의투여를권장하고있어, 그중간단계로활용할수있는근거를제시한바있다. Tier 2의 less well-validated therapy에현재우리가사용하고있는많은약제가포함되어있는점이특기할만하다. 이용어의의미를약물의효과가없다고해석하는것은무리가있고, Tier 1에포함된인슐린, 설폰요소제및메트포르민에비하여사용한경험이상대적으로적고, 당화혈색소의감소가적은편이며, 가격이더높아비용-효과면에서다소떨어진다고볼수있다. 기타의치료법 제 1 형당뇨병환자에서췌장이식은췌장 - 신장동시이식, 췌장단독이식및신장이식후췌장이식등의 75

12 Postgraduate Course 2013 형태로시행하고있으며, 이식후인슐린투여를중지할수있는이식성공률이상당히높아, 경험많은외과의사에의해시행될경우제1 형당뇨병환자에게제시할수있는중요한수단이라고할수있다. 다만일생동안면역억제제를투여해야하고그에따른부작용의문제가아직해결되지않은상태이다. 췌장소도이식은에드먼턴프로토콜에따른초기이식성적이매우좋아각광을받았으나, 현재는장기간에걸친이식성적이좋지않아활성화되지않고있다. 향후줄기세포등췌장소도의대체이식원을확보하는방법과이식췌도의생존율향상등의문제를해결하기위한연구가진행중이다. 페쇄형인슐린펌프치료도혈당감지센서의개발에따라향후전망이밝다고할수있다. 우리나라에서는아직일부센터에서만시행하고있지만, 최근미국과대만등외국에서는위-소장우회술 (bariatric surgery) 을시행하는경우가증가하고있다. 아직이에대한확실한지침은정립되어있지않지만, 최근미국당뇨병학회에서는제2형당뇨병환자가운데체질량지수 (BMI) >35 kg/m 2 인환자에서생활요법과약물요법으로당뇨병및동반질환의치료가어려운경우에만시행하는권장안을제시한바있다. BMI <35 kg/m 2 인경우에는임상연구프로토콜에따라시행할것을권한다. 참고문헌 1. 당뇨병학회. 인슐린치료. In 김응진, 민헌기, 최영길등 editors. 당뇨병학, 제3판, 서울, 고려의학, P American Diabetes Association: Standards of medical care for diabetes. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):S13-S American Diabetes Association: Standards of medical care for diabetes. Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S11-S Nathan DM, Holman RR, Buse JB, Sherwin R, Davidson MB, Zinman B, Ferrannini E: Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the ADA and the EASD. Diabetes Care 2009;32: Drucker DJ, Nauk MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368: Madsbad S, Krarup T, Deacon CF, Holst JJ. Glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes: a review of clinical trial. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11: UK Prospective Diabetes Study: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(ukpds 34). Lancet.1998;352: Bolen S. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007;147;

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Microsoft PowerPoint - 3 김신곤.pptx 제 17 차당뇨병연수강좌, 2011 인슐린치료, 어떻게할까? 다양한인슐린의처방사례 고대안암병원내분비내과 김신곤 인슐린약동학 인슐린 작용시작 ( 시간 ) 최고작용 ( 시간 ) 효과지속 ( 시간 ) 휴먼 속효성 (RI) 30분 2-3 6.5 중간형 (NPH) 1-3 5-8 18 유사체 (Analog) 아스파트 10-15분 1.0-1.5 3-5 초속효성 리스프로