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양홍 마
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1 대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 2009 증례 장기간 risperidone 복용후발생한당뇨병성케톤산증 1 예 한림대학교의과대학내과학교실 이인정 김현성 강준구 김철식 임성희 유형준 이성진 A case of diabetic ketoacidosis associated with long-term risperidone use In-Joung Lee, M.D., Hyun-Sung Kim, M.D., Jun Goo Kang, M.D., Chul Sik Kim, M.D., Sung-Hee Ihm, M.D., Hyung Joon Yoo, M.D., and Seong Jin Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Hallym University Collage of Medicine, Chuncheon, Korea The atypical antipsychotics used to treat patients with schizophrenia may cause many metabolic problems, such as weight gain, hyperlipidemia, diabetes mellitus (DM) and, rarely, diabetic ketoacidosis (DKA). We report the first case of new-onset type 2 DM and DKA associated with long-term risperidone use in Korea. A 42-year-old man visited our hospital complaining of polydipsia, polyuria, polyphagia, generalized weakness, and weight loss. He had been taking risperidone (4 mg/day) to treat schizophrenia for 7 years. Based on laboratory tests, dyslipidemia and new-onset type 2 DM accompanied by DKA were diagnosed. He was treated immediately with intravenous hydration and insulin therapy, and recovered completely. When treating patients with risperidone, it is important to monitor their weight, blood pressure, fasting blood glucose, and lipid profile carefully because risperidone may lead to type 2 DM or, rarely, DKA. (Korean J Med 77:S1212-S1216, 2009) Key Words: Diabetes mellitus; Diabetic ketoacidosis; Antipsychotic agents 서론비정형항정신병약물은정신분열증을포함한정신장애의치료약물로기존의항정신병약물과비교하여치료효과가우수하며추체외로증상등의부작용이적기때문에많이처방되고있다 1). 최근비정형항정신병약물, 특히 clozapine 과 olanzapine이체중증가, 고지혈증, 포도당대사이상등의부작용을유발할수있으며비정형항정신병약물과관련된포도당대사이상은대부분급성합병증을동반하지않은당뇨병이지만드물게당뇨병성케톤산증또는비케톤성고삼투압성혼수를동반한당뇨병일수있음이보고된바있 다 2). 정신장애환자의경우항정신병약물복용중당뇨병이발생하더라도다음, 다뇨, 다갈, 체중감소등의당뇨병관련증상들을뚜렷하게호소하지않을뿐아니라당뇨병관련증상들과항정신병약물부작용사이의감별이쉽지않기때문에당뇨병의진단이늦어질수있으므로항정신병약물, 특히비정형항정신병약물을투여받고있는정신장애환자의경우당뇨병관련증상들의유무에대한면밀한관찰, 적절한식사조절과운동, 정기적인혈당검사가필요하다 3). Risperidone은 benzisoxazole 유도체로부터개발된비정형항정신병약물중하나로세로토닌과도파민수용체의길항제로작용하여정신장애증상의완화효과를나타내는데수 Received: Accepted: Correspondence to Seong Jin Lee, M.D., Department of Internal Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, 896 Pyeongchon-dong, Dongan-gu, Anyang-si, Gyeonggi-do , Korea leesj@hallym.ac.kr - S

2 - In-Joung Lee, et al. A case of diabetic ketoacidosis associated with long-term risperidone use - 면, 피로, 체중증가, 기립성저혈압, 추체외로증상등의부작용을유발할수있으나다른비정형항정신병약물에비하여포도당대사이상의발생빈도가적음이알려져있다 1,4). 항정신병약물복용과관련된당뇨병성케톤산증증례는국내에서 olanzapine 2예 5,6) 와 risperidone 1예 6) 가보고되어있을뿐이며특히 risperidone 복용과관련된당뇨병성케톤산증증례는단기간복용과관련된증례로장기간복용과관련된증례는아직까지보고된바없다. 저자들은정신분열증으로 7년동안 risperidone을복용하던중제2형당뇨병, 당뇨병성케톤산증, 급성신부전이발생하여충분한수액공급과인슐린투여등의집중치료를시행한후호전된증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 증례환자 : 최, 남자 42세주소 : 다음, 다뇨, 다갈, 전신쇠약감, 체중감소현병력 : 내원 7년전정신분열증을진단받은후 risperidone (4 mg/ 일 ) 을복용하던중내원 3주전부터다음, 다뇨, 다갈, 전신쇠약감, 체중감소 (6 kg/3주 ) 가발생하여본원내분비내과외래를방문하였다. 과거력 : 당뇨병의과거력은없었으며내원 7년전정신분열증을진단받은후 risperidone을복용중이었다. 가족력 : 특이사항없었음. 사회력 : 특이사항없었음. 신체검사소견 : 내원당시신장은 163 cm, 체중은 64.0 kg, 체질량지수는 24.1 kg/m 2 ( 체중감소전 26.3 kg/m 2 ) 이었으며혈압은 120/90 mmhg, 맥박은 128회 / 분, 호흡은 20회 / 분, 체온은 36.7 였고, 의식은명료하였다. 급성병색을보였으며혀가건조되어있었고, 신경학적이상소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 내원 1년 5개월전본원에서시행한건강검진의공복혈당은 95 mg/dl이었으며모든검사항목은정상범위이었다. 내원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 7,900/mm 3 ( 호중구 75.1%, 림프구 19.2%, 단핵구 3.8%, 호산구 0.2%, 호염기구 0.4%), 혈색소 17.5 g/dl, 혈소판 250,000/ mm 3 이었다. 혈청전해질검사에서 sodium 141 meq/l, potassium 4.7 meq/l, chloride 88 meq/l, total CO meq/l 이었으며혈청생화학검사에서포도당 619 mg/dl, 칼슘 10.9 mg/dl, 인 8.2 mg/dl, 요산 10.7 mg/dl, 혈액요소질소 31.7 mg/dl, 크레아티닌 2.2 mg/dl, 총콜레스테롤 324 mg/dl, 중 성지방 1,000 mg/dl 이상, 고밀도지단백콜레스테롤 43 mg/ dl, 측정저밀도지단백콜레스테롤 64 mg/dl, 총단백 9.1 mg/dl, 알부민 5.7 mg/dl, AST 19 IU/L, ALT 56 IU/L, 총빌리루빈 0.8 mg/dl, 감마-글루타밀전달효소 (r-glutamyltransferase) 107 IU/L ( 정상범위 : 11~75) 이었다. 혈액응고검사에서프로트롬빈시간 0.97 INR, 활성부분트롬보플라스틴시간 30.2초 ( 정상범위 : 28~41) 이었다. 내원당시시행한당뇨병검사에서당화혈색소 11.8%, C-peptide 3.32 ng/ml, 혈청케톤체양성, 혈청삼투압 339 mosm/kg 이었다. 동맥혈가스검사에서 ph 7.20, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO mmol/l, SpO % 였으며음이온차 (anion gap) 는 66.6 mmol/l이었다. 요검사에서단백약양성, 포도당 3+, 케톤체 3+, 적혈구 5~9/HPF 이었다. 심전도에서 125회 / 분의동성빈맥이관찰되었으며흉부및복부단순촬영에서이상소견은없었다. 치료및경과 : 검사결과들을종합하여제2형당뇨병, 당뇨병성케톤산증, 급성신부전으로진단하였으며충분한수액공급과인슐린투여등의집중치료를시행하였다. 치료 2 일째공복혈당은 80~120 mg/dl, 식후혈당은 150~180 mg/ dl로유지되었으며혈청검사와요검사에서혈청케톤체음성, 혈청삼투압 299 mosm/kg, 혈액요소질소 23.3 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 요중케톤체음성이었고, 동맥혈가스검사에서 ph 7.40, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO mmol/l, SpO %, 음이온차 11 mmol/l 이었다. 내원당시관찰되었던혈청검사와요검사의이상소견은모두정상화되었으며당뇨병성망막병증은없었다. 퇴원후당뇨병은중간형인슐린 (NPH, 아침 46단위, 저녁 20단위 ) 과메트포르민 (1,000 mg/ 일 ), 정신분열증은신경정신과와상의하여계속 risperidone으로치료하고있으며현재특별한문제없이외래에서추적관찰중인상태이다. 고찰항정신병약물, 특히비정형항정신병약물을복용중인정신분열증환자의당뇨병발생빈도가일반인과비교하여더높음이보고되면서정신분열증또는비정형항정신병약물과관련된당뇨병에대한관심이증가하고있다 3). 정신분열증환자의경우활동량감소등과관련된비만과당뇨병의발생빈도가상대적으로높은데비정형항정신병약물자체도당뇨병발생과관련이있는것으로알려져있다 3,7). 현재사용되고있는비정형항정신병약물은 clozapine, olanzapine, - S

3 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 5 호 risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone 등인데각약물복용과관련된당뇨병발생빈도는 clozapine 2.3%, olanzapine 0.63%, risperidone 0.05% 로 clozapine 또는 olanzapine 복용과관련된당뇨병발생빈도가 risperidoen과비교하여더높다 8). Caro 등은성별, 나이, haloperidol 병용여부등을보정하였을때 olanzapine 의당뇨병발생위험도가 risperidone과비교하여 20% 증가되었다는연구결과를제시한바있다 ( 발생률, olanzapine vs. risperidone=1.7% vs. 1.5%) 9). Aripiprazole과 ziprasidone은최근개발된비정형항정신병약물로사용기간이짧기때문에임상자료가충분하지않으나체중증가또는당뇨병과거의관련이없을것으로생각되고있다 10). 비정형항정신병약물이당뇨병을유발하는기전은아직까지명확하게밝혀져있지않으나비정형항정신병약물이신경전달물질인세로토닌, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린수용체에작용하는정도에따라혈당증가정도가다르며비정형항정신병약물이공통적으로도파민수용체를차단하기때문에도파민수용체차단이당뇨병을유발하는주된기전이라는가설이있다 3). 비정형항정신병약물을투여받았던정신분열증환자의혈중인슐린농도와중성지방수치가높았으므로인슐린저항성, 고인슐린혈증, 고지혈증이당뇨병을유발한다는가설, 비정형항정신병약물이췌장베타세포에직접작용하여독성효과와인슐린분비억제효과를나타냄으로써당뇨병을유발한다는가설, 비정형항정신병약물의삼중고리구조가당뇨병의원인이라는가설, 비정형항정신병약물에의한혈중인슐린양성장인자-I 농도감소가당뇨병의원인이라는가설등이있다 11,12). Houseknecht 등은백서에서 clozapine 투여 5일후인슐린저항성이유발되었으며 clozapine 과 olanzapine 투여시인슐린감수성이용량의존적으로저하되었던반면 risperidone과 ziprasidone 투여시인슐린감수성이저하되지않았음을보고하면서 clozapine과 olanzapine 이인슐린감수성을저하시킴으로써당뇨병을유발한다고주장하였다 13). Jin 등은비정형항정신병약물을복용하던중당뇨병과당뇨병성케톤산증이새로이함께발생한 45명의임상양상을보고하였으며 14) Leslie 등은비정형항정신병약물을복용하였던 56,849명중 4,132명 (7.3%) 에서당뇨병, 88명 (0.2%) 에서당뇨병성케톤산증이발생하였음을보고하였다 8). Koller 등은비정형항정신병약물종류에따른당뇨병과당뇨병성케톤산증의발생빈도를조사하였는데비정형항정신병약물을복용한후당뇨병이발생또는악화된 752명중 clozapine, olanzapine, risperidone과관련된경우가각각 384명, 237명, 131명이었으며당뇨병성케톤산증이발생한 186명중 clozapine, olanzapine, risperidone과관련된경우가각각 80명, 80 명, 26명이었고, 이로인하여사망한 44명중 clozapine, olanzapine, risperidone과관련된경우가각각 25명, 15명, 4명이었음을보고하였다 15-17). 이러한연구결과들을종합하여볼때비정형항정신병약물의종류에따라당뇨병과당뇨병성케톤산증의발생위험도가상이할가능성이있으므로향후이를고려한포도당대사평가항목및추척관찰기간을좀더개별적, 구체적으로설정할필요가있다고생각된다. Risperidone 복용과관련된당뇨병또는당뇨병성케톤산증의발생빈도는 clozapine 또는 olanzapine 과비교하여매우낮은데 8) 2000년 Croarkin 등이만성우울증으로 risperidone을복용하던중당뇨병성케톤산증을동반한제2형당뇨병이발생한 42세남자증례를보고한이후 18) Caro 등은 risperidone을복용하였던 14,793명중 217명 (1.5%) 에서당뇨병이발생하였음을보고하였으며 9) Koller 등은 risperidone 복용후당뇨병발생이 78명, 당뇨병악화가 46명, 미확인이 7명, 당뇨병성케톤산증이 26명, 사망이네명에서발생하였음을보고하였다 15). 국내의경우비정형항정신병약물복용과관련된당뇨병증례들은적지않으나당뇨병성케톤산증증례들은 olanzapine 2예와 risperidone 1예만보고되어있을뿐인데 olanzapine 복용과관련된증례들은 5개월동안복용후당뇨병성케톤산증이발생한 42세남자증례 6) 와 4년동안복용후당뇨병성케톤산증이발생한 47세남자증례 5) 로단기간복용및장기간복용과관련된증례들이모두보고되어있는반면 risperidone 복용과관련된증례는 3개월동안복용후당뇨병성케톤산증이발생한 34세남자증례 6) 로단기간복용과관련된증례만보고되어있다. 제2형당뇨병에서당뇨병성케톤산증의발생이드물며제2형당뇨병발생시점과당뇨병성케톤산증발생시점이일치하지않는점, olanzapine 복용과관련된당뇨병의 73% 는복용후 6개월이내발생하며 risperidone 복용과관련된당뇨병은대부분복용후 3개월이내발생하는점 15,16) 등을고려하여볼때본증례는 risperidone을복용한후어느시점에서당뇨병이발생하였는지정확하게알수없으나 risperidone을장기간복용한후당뇨병성케톤산증이발생하였다는점에서국내최초의증례이다. 본증례의경우내원 1년 5개월전시행한공복혈당이정상이었으며당뇨병의가족력이없었고, 당뇨병성케톤산증 - S

4 - 이인정외 6 인. 장기간 risperidone 복용후발생한당뇨병성케톤산증 1 예 - 의선행요인이없었으며다른병용약물이없었기때문에 risperidone 복용이제2형당뇨병및당뇨병성케톤산증과관련되었을것으로판단하였다. 본증례의혈중 C-peptide 농도가낮지않았음에도불구하고당뇨병성케톤산증이발생하였던점을고려하여볼때장기간 risperidone 복용과관련된당뇨병성케톤산증은인슐린분비저하보다인슐린저항성과관련되어있을가능성이있다. 본증례와이등이보고한증례 6) 는모두당뇨병의가족력이나당뇨병성케톤산증의선행요인이없었으며본증례의경우 7년동안 risperidone (4 mg/ 일 ) 을복용하던중당뇨병성케톤산증이발생하였고, 퇴원후 risperidone 복용을중단하지않았던반면이등이보고한증례의경우 3개월동안 risperidone (3 mg/ 일 ) 을복용하던중당뇨병성케톤산증이발생하였고, 퇴원후 risperidone 복용을중단하였다. 본증례는이등이보고한증례와비교하여 rispeidone의투여용량 (4 mg/ 일 vs. 3 mg/ 일 ) 이많았으며내원당시혈중 C-peptide 농도 (3.32 ng/ml vs ng/ml) 가높았는데이는 risperidone 복용후당뇨병성케톤산증발생시두시점사이의기간이 rispeidone의투여용량이나췌장베타세포의인슐린분비능이외의인자와관련되어있을가능성을시사하므로향후 risperidone 복용과관련된당뇨병또는당뇨병성케톤산증의발생및진행인자규명이필요할것으로생각된다. 이등이보고한증례의경우고지혈증동반여부가기술되어있지않으나본증례의경우체중감소전체질량지수가 26.3 kg/m 2, 내원당시총콜레스테롤이 324 mg/dl, 중성지방이 1,000 mg/dl 이상이었는데고지혈증이 risperidone 복용에따른 1차적현상즉, 당뇨병에선행된현상인지아니면당뇨병과관련된 2차적현상인지여부는불분명하나 olanzapine 복용후혈중중성지방수치가증가하였음을보고한 Osser 등의연구결과 11) 와 clozapine 복용후혈중중성지방수치가증가하였으나 risperidone 복용후혈중중성지방수치가감소하였던 Ghaeli 등의증례 19) 를종합하여볼때본증례에서동반된고지혈증은당뇨병과관련된 2차적현상일가능성이더높을것으로생각된다. 2004년발표된미국당뇨병학회의권고안에따르면비정형항정신병약물을처음투여하기전체중, 혈압, 공복혈당, 지질을측정하며체중은 3개월까지매월측정한후 3개월마다측정, 혈압과공복혈당은 3개월뒤측정한후 1년마다측정하고정신과의사와내분비내과의사가긴밀하게협력하도록권고되고있다 20). 결론적으로 risperidone 투여전당뇨병의가족력을포함 한위험인자가있는지반드시확인하여야하며만약당뇨병의위험인자가있다면위험인자의교정및당뇨병발생빈도가낮은다른비정형항정신병약물의선택을고려하여야하고만약당뇨병의위험인자가없더라도정신장애환자가당뇨병관련증상들을호소하지않아서당뇨병의진단이늦어질수있으므로당뇨병관련증상들의유무에대한면밀한관찰, 적절한식사조절과운동, 정기적인혈당검사가필요하다. 만약 risperidone 투여전이미당뇨병이있다면식사조절, 운동, 당뇨교육, 정기적인혈당검사, 당뇨병치료약물순응도개선등을통하여더욱철저하게혈당을조절하여야하며당뇨병관련증상들의악화시드물지만당뇨병성케톤산증의동반가능성을고려하여야할것으로생각된다. 요 저자들은정신분열증으로 7년동안 risperidone을복용하던중제2형당뇨병, 당뇨병성케톤산증, 급성신부전이발생하여인슐린투여와충분한수액공급을포함한집중치료를시행한후호전된증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 당뇨병 ; 당뇨병성케톤산증 ; 항정신병약물 약 REFERENCES 1) Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 349: , ) Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, Louie PM, Borba CP, Fan X, Freudenreich O, Goff DC. Elevated hemoglobin A1c as a possible indicator of diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis in schizophrenia patients receiving atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 68: , ) Ananth J, Venkatesh R, Burgoyne K, Gunatilake S. Atypical antipsychotic drug use and diabetes. Psychother Psychosom 71: , ) Owens DG. Extrapyramidal side effects and tolerability of risperidone: a review. J Clin Psychiatry 55(Suppl):29-35, ) 이중선, 김진용, 안준호, 김창윤. Olanzapine 복용이후당뇨병케톤산증이발생한정신분열병환자. 신경정신의학 44: , ) 이승희, 이금호, 김은아, 홍성빈, 남문석, 김용성. 비정형항정신병약물에의해유발된당뇨병성케톤산증 2 예. 당뇨병 29: , ) Koro CE, Fedder DO, L Italien GJ, Weiss S, Magder LS, Kreyenbuhl J, Revicki D, Buchanan RW. Assessment of in- - S

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DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012 Korean Diabetes Association (KDA) / Korea Centers for Disease Control and Prevention (CDC) DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012 SUMMARY About 3.2 million Korean people (10.1%)