1 차진료최신지견 조절정도인당화혈색소 7% 미만을혈당조절의목표로제시하고있다. 다만, 저혈당의위험이적은젊은당뇨병환자에서는가급적정상에가까운 HbA1c 6.0% 미만을혈당조절의목표로할것을권유하고있다. 한편, 일본에서제2형당뇨병환자를대상으로시행된 Kumamoto study 에

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이우 석
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1 2011 년대한임상건강증진학회추계통합학술대회연수강좌 제 2 형당뇨병환자의고혈당치료 문민경서울대학교의과대학내과학교실 / 서울특별시보라매병원내과 20세기후반과 21세기초에걸친당뇨병에대한연구를통해철저한혈당조절이당뇨병과관련된유병률을유의하게감소시킬수있음을알게되었고, 당뇨병의치료에있어서혈당조절이가장중요한과제로대두되었다. 제1형당뇨병과제2형당뇨병모두에서혈당을정상에가깝게조절할수록당뇨병성망막증, 신장병증및신경병증의발생이유의하게감소함이잘알려져있고, 초기의철저한혈당조절이또한매우중요하다. 당뇨병환자의주된사망원인이되는심혈관계질환의발생역시제1형당뇨병에서는철저한혈당조절이위험을감소시킬수있음이알려져있고, 제2형당뇨병에서도제1형당뇨병에서의효과보다는적지만심혈관계질환의발생을감소시킴이알려져있다. 본강의에서는당뇨병환자의철저한혈당조절을위해처방되는경구혈당강하제와인슐린의적응증을미국당뇨병학회와유럽당뇨병학회의합동권고안을바탕으로살펴보고자한다. 1. 혈당조절의목표 대표적인당뇨병의대규모전향적연구의하나인 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 연구는제1형당뇨병에서엄격한혈당조절이당뇨병성망막증, 신증, 신경병증의발생과진행을현저히감소시킬수있음을보여주었다. 더욱이이대상을이후 10년간추적관찰한 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) 연구에서는조기의엄격한혈당조절이이후의당뇨병성미세혈관합병증의발생위험을유의하게감소시킬뿐만아니라심혈관계합병증의발생도 40% 이상감소시킴을보여주어조기의철저한혈당조절의중요성을강조하였다. 새로진단받은제2형당뇨병환자들을대상으로하였던 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 연구에서도당화혈색소 1% 의감소가미세혈관합병증의발생을 37%, 심근경색의발생을 14% 감소시킨다고보고하여당뇨병에서적극적이고철저한혈당조절이합병증의발생과진행을감소시키는데매우중요함을널리인식하게하였다. 당뇨병환자에서혈당조절의중요성에대해서는모두들견해가일치하지만혈당조절의목표에대해서는다소논란이존재한다. 혈당조절목표는일반적으로당화혈색소를기준으로결정한다. 미국당뇨병학회에서는앞서언급한 DCCT 연구와 UKPDS 연구의결과를바탕으로두연구에서철저한혈당조절군에서도달한혈당 166

2 1 차진료최신지견 조절정도인당화혈색소 7% 미만을혈당조절의목표로제시하고있다. 다만, 저혈당의위험이적은젊은당뇨병환자에서는가급적정상에가까운 HbA1c 6.0% 미만을혈당조절의목표로할것을권유하고있다. 한편, 일본에서제2형당뇨병환자를대상으로시행된 Kumamoto study 에서는당화혈색소 <6.5%, 공복혈당 < 110 mg/dl, 식후 2시간혈당 < 180 mg/dl의혈당조절이당뇨병성미세혈관합병증의발생및진행을예방할수있다하여, 일본당뇨병학회에서는혈당조절의목표를당화혈색소 6.5% 미만으로할것을제안하였다. 대한당뇨병학회와세계당뇨병연맹에서도당화혈색소 <6.5% 를목표치로제안하고있다 (Table 1). Table 1. 각학회의혈당조절진료지침 혈당조절목표 Healthy ADA 1 KDA 2 IDF 3 당화혈색소 (%) 5.0 (ᐸ 6.1) ᐳ 7.0 (ᐸ 6.0 # ) 6.5 ᐸ 6.5 공복혈당 (mg/dl) ᐸ ~130 70~130 ᐸ 110 식후혈당 (mg/dl) ᐸ 140 ᐸ 180* 90~180** ᐸ 145* *1 2 hours postprandial; **2 hours postprandial, # without causing significant hypoglycemia in individual patients, 1. American Diabetes Association, 2. Korean Diabetes Association, 3. International Diabetes Federation. 최근발표된 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study의경우 HbA1c < 6.0% 의철저혈당조절군 (intensive therapy) 에서 <7~7.9% 조절군에비해오히려심혈관질환으로인한사망을증가시켰다는보고가있었다. 동시에발표된 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) trial 의철저혈당조절군에서는 ACCORD와유사한정도의혈당조절을보였으나, major cardiovascular event나심혈관계질환으로인한사망은유의한차이가없었다. 오히려 ADVANCE의철저혈당조절군에서 combined major cardiovascular and microvascular event의발생이 10% 적었는데, 이는주로당뇨병성신증의발생이감소한결과로해석되었다. 최근발표된일련의연구에서철저한혈당조절이제2형당뇨병의심혈관계질환의발생을감소시키지못한다는연구결과를해석함에있어혈당조절이중요하지않다는해석을하지않도록주의하는것이필요하다. 혈당조절이당뇨병의미세혈관합병증을감소시키는것은잘확립된사실이며, 논란이되고있는심혈관질환에있어서도각연구의표준치료군에서도달한혈당조절정도도 7.5% 정도로비교적잘조절되고있는환자들이었다는것을기억해야하겠다. 또한혈당조절을어느정도로할것인가도중요하지만언제부터시작할것인가도매우중요하다. 앞서언급한 UKPDS 연구의 10년추적관찰결과역시 2008년에발표되었는데, 철저한조절군과통상치료군사이의당화혈색소차이는 UKPDS 연구가종료된다음해부터나타나지않았다. 설포닐유리아-인슐린치료군에서통상치료군에비해미세혈관합병증의발생이 24%, 심근경색증의발생이 15%, 모든원인으로인한사망이 13% 유의하게감소하였다. 또한, 비만한환자를대상으로했던메트폴민치료군에서도당뇨병관련된모든사건의발생이 21%, 심근경색증의발생이 21%, 사망률이 27% 유의하게감소하여당뇨진단초기의철저한혈당조절의이득이 10년후에도지속됨을보여주었다. 이는 DCCT/EDIC 연구결과와도일치하는사실로가능한당뇨진단초기에철저한혈당조절은당뇨병의미세혈관합병증과함께심혈관질환의예방효과도뚜렷함을보여주고있다. 167

3 2011 년대한임상건강증진학회추계통합학술대회연수강좌 여기서한가지강조하고싶은것은당뇨병환자의사망의주요원인인심혈관계질환의위험을감소시키기위해서는혈당조절만으로는충분하지않다는것이다. 여러연구에서보면당뇨병에서혈당조절이심혈관계질환의위험을감소시키는데기여하는바가미세혈관합병증에미치는영향과비교하면상대적으로적다. 그러므로당뇨병환자에서심혈관계질환의위험을줄이기위해서는혈당조절뿐아니라고혈압, 고지혈증, 과응고경향 (hypercoagulability) 등의다양한위험인자를함께조절하는것이매우중요함을인식하여야하겠다. 실제로다양한위험인자의조절이당뇨병의합병증에미치는영향을본 Steno-2 연구가있다. 이연구에서는 160명의제2형당뇨병환자에서혈당조절뿐아니라혈압, 총콜레스테롤, 중성지방, 아스피린치료와미세단백뇨가있는환자에서평균 7.8년간레닌-안지오텐신차단치료를포함한다원적중재 (multifactorial intervention) 를시행하고, 이후 5.5년추적관찰하였다. Steno-2 연구의철저한치료군에서연구종료시평균당화혈색소 7.9% 로혈당조절은최근의연구와비교하면잘되진않았으나당뇨병성신증, 망막증및자율신경병증의진행이각각 73%, 54%, 68% 감소되었고, 심혈관계질환으로인한사망과심혈관계질환의발생이 50% 이상감소하는것으로나타났다. 이러한위험의감소는당뇨병환자치료에서개개의인자를조절하는것도중요하지만함께조절하는경우합병증의발생과진행및사망률감소에상승효과가있음을보여주고있다. 2. 혈당치료약제 특정혈당강하제또는치료를선택할때에는혈당을얼마나효율적을조절할수있는가하는것과장기적으로합병증을감소시킬수있을것인지, 치료의안전성과부작용, 비용을고려해야한다. 현재적용가능한당뇨병치료약제와단독요법시각각의특징을 Table 2에정리하였다. 1) Metformin Metformin은현재사용가능한유일한 biguanide 계열의약제로주된작용기전은간에서당생성을억제하여공복혈당을감소시킨다. 일반적으로 metformin 단독요법은 A1C를 ~1.5 % 정도감소시킨다. 소화기계부작용이가장흔하며아주드물게 lactic acidosis가발생할수있다. metformin 단독요법은저혈당을유발하지않고, 체중증가를초래하지않는다는장점이있다. UKPDS 연구에서비만한제2형당뇨병환자에서 metformin 치료가심혈관계질환을감소시키는효과가있음이발표되었다. 2) Sulfonylurea Sulfonylurea는인슐린분비를증가시킴으로써혈당을낮춘다. Metformin 과유사한정도의혈당조절능력을가져서 A1C ~1.5% 정도감소시킨다. 주된부작용은저혈당과체중증가이다. 흔히 sulfonylurea 치료시작시 2kg 정도의체중증가를보이는데, 이러한체중증가가심혈관계질환의위험을높일가능성이있다. University Group Diabetes Program 의연구에서는 sulfonylurea가심혈관계질환의발생을증가시킨다는결과가발표되었으나, UKPDS에서는이런결과가보이지않았다. 168

4 1 차진료최신지견 Table 2. Summary of glucose-lowering interventions Intervention Tier 1: well-validated core Step 1: initial therapy Lifestyle to decrease weight and increase activity Expected decrease in AlC with monotherapy (%) Advantages Disadvantages 1.0~2.0 Broad benefits Insufficient for most within first year Metformin 1.0~2.0 Weight neutral GI side effects, contraindicated with renal insufficiency Step 2: additional therapy Insulin 1.5~3.5 No dose limit, rapidly effective, improved lipid profile One to four injections daily, monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive Sulfonylurea 1.0~2.0 Rapidly effective Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide) Tier 2: less well validated TZDs 0.5~1.4 Improved lipid profile (pioglitazone), potential decrease in MI (pioglitazone) Fluid retention, CHF, weight gain, bone fractures, expensive, potential increase in MI (rosiglitazone) GLP-1 agonist 0.5~1.0 Weight loss Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive Other therapy α-glucosidase inhibitor 0.5~0.8 Weight neutral Frequent GI side effects, three times/day dosing, expensive Glinide 0.5~1.5 a Rapidly effective Weight gain, three times/day dosing, hypoglycemia, expensive Pramlintide 0.5~1.0 Weight loss Three injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive DPP-4 inhibitor 0.5~0.8 Weight neutral Long-term safety not established, expensive *Repaglinide more effective in lowering AIC than nateglinide. DHF. congestive heart failure: GI. Gastrointestinal: MI. mvocardial infarction. 3) Glinide sulfonylurea와마찬가지로 glinide는췌장베타세포에서인슐린분비를증가시킨다. sulfonylurea 수용체와다른위치에결합하며, sulfonylurea 보다짧은반감기를가지므로하루에여러번복용이필요하다. 현재 repaglinide와 nateglinide 두가지의 glinide가치료에이용되고있다. Repaglinide 는 metformin 이나 sulfonylurea와혈당조절능력이비슷하여 A1C를 1.5% 정도까지감소시킬수있으나, nateglinide는혈당조절능력이다소약한편이다. 부작용은체중증가와저혈당이다. 169

5 2011 년대한임상건강증진학회추계통합학술대회연수강좌 4) α-glucosidase inhibitor α-glucosidase inhibitor는 proximal small intestine에서다당류의소화속도를지연시킴으로써저혈당의발생없이주로식후혈당을조절한다. Metformin과 sulfonylurea보다혈당조절효과가적어 A1C를 0.5~0.85 감소시킨다. 소화관에서가스생성을증가시키고소화기계불편감의부작용이있어임상연구에서보면 25~45% 의환자가이런부작용으로약물복용을중단한다. 내당능장애환자에서 acarbose의당뇨예방효과를살펴본임상연구에서 acarbose가예상치못한중증심혈관계질환의발생을감소시키는효과가있는것으로발표되었고, 이에대해서는연구가더필요한실정이다. 5) Thiazolidinediones Thiazolidinedione (TZDs or glitazone) 은 peroxisome proliferator-activated receptor γmodulator로서근육, 지방, 간에서인슐린에대한감수성을증가시키는 insulin sensitizer 로작용한다. TZD단독요법시 A1C가 0.5~1.4% 감소한다. 기본적으로진행하는질환인제2형당뇨병의혈당조절에있어서보다지속적인효과를나타낸다. 부작용으로는체중증가, 부종등이있고, 이로인해심부전의위험이 2배증가한다. 지질조성에미치는영향에대해서 pioglitazone이 rosiglitazone보다유익한효과를나타내는것으로알려져있으며, 심혈관계질환의고위험군에서 pioglitazone의심혈관계질환에대한보호효과를살펴본 PROactive (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events) study에서 pioglitazone 치료군에서대조군에비해사망, 심근경색, 뇌졸중으로정의된 secondary end point가 16% 감소하였다. 6) Glucagon-like peptide-1 agonists (exenatide) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 7-37는소장의 L-cells에서생성되는인크레틴호르몬으로 glucose-stimulated insulin secretion을증가시킨다. Exendin-4 는 human GLP-1 유사체로긴반감기를가지며췌장의베타세포에존재하는 GLP-1 receptor에결합하여포도당에의한인슐린분비를증가시킨다. 합성 exendin-4 (exenatide) 는 2005년미국에서허가받았고 1일 2회또는 1주일에 1회피하주사로투여된다. exendin-4는당화혈색소를 0.5~1% 가량감소시키는것으로알려져있는데주로식후고혈당을감소시킨다. Exenatide는글루카곤의분비를억제하며위운동을느리게한다. 저혈당을야기하지않으나소화기계부작용이많이발생하여 exenatide로치료받은환자의 30~45% 에서구역, 구토, 설사등의부작용이발생한다. 이런부작용은치료를지속하면점점감소한다. 체중감소에미치는영향이커서 6개월에 2~3 Kg의체중감소가보고되었다. 7) Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors 2가지주된인크레틴호르몬인 GLP-1과 glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) 는 dipeptidyl peptidase four (DPP-4) 에의해급속히분해된다. DPP-4 inhibitor는 GLP-1 과 GIP를증가시켜포도당에의한인슐린분비를증가시키고글루카곤의분비를억제하는약제이다. 최초의경구 DPP-4 inhibitor인 sitagliptin은 2006년 10월미국 FDA에서단독치료또는메트폴민이나 TZD와병용요법으로사용허가를받았고, 국내에서도 2006년 9월허가되었다. 또다른 DPP-4 inhibitor인 vildagliptin은 2008년 2월유럽에서허가받아사용중이다. DPP-4 inhibitor는당화혈색소를 0.6~0.9% 가량감소시키며체중에는별다른영향이없고부작용도적어단독사용시저혈당의발생이없다. 170

6 1 차진료최신지견 3. 당뇨치료의실제 Tier 1: well-validated core therapies 1) Step 1: lifestyle intervention과 metformin 제2형당뇨병의진단과함께적절한체중감소를위한노력과식이요법, 그리고운동이병행되어야한다. 이러한생활습관변경프로그램은혈당뿐만아니라, 혈압과혈중지질의조절에도도움이된다. 그러나대부분의환자에서생활습관변경프로그램만으로는적절한대사조절목표에도달하지못하거나유지하지못하므로이권고안에서는제2형당뇨병진단당시부터 metformin을함께쓰도록권유하고있다. Metformin 은금기사항이없는한혈당조절효과가뛰어나고, 부작용의발생이적으며비용이적은약제로처음시작하는약물치료로추천된다. 2) Step 2: addition of a second medication 생활습관변경프로그램과 metformin 의적정용량으로 2~3개월안에원하는혈당조절에도달하지못하는경우다른약제를추가해야한다. 두번째로추가하는약제는인슐린과 sulfonylurea 중에서선택한다. 두번째약제선택시 A1C level을고려하여 A1C > 8.5% 이거나고혈당으로인한증상이있는경우는인슐린을추가하는것이좋다. 경구혈당강하제병합요법시추가로얻을수있는혈당조절의이득을 Table 3에정리하였다. Table 3. Combinations of Oral Agents Used to Treat Type 2 Diabetes Expected decrease from addition of second agent FPG (mg/dl) A1c (%) Weight Change (lb) Approved for use by FDA Sulfonylureas+metformin Sulfonylureas+acarbose NS Sulfonylureas+rosiglitazone or pioglitazone Repaglinide+metformin Nateglinide+metformin Rosiglitazone+metformin Pioglitazone+metformin Supported by peer-reviewed publications Acarbose+metformin NS 3) Step 3: further adjustments 생활습관변경프로그램, metformin, sulfonylurea 또는 basal insulin으로혈당조절목표에도달하지못하면인슐린치료를시작하거나강화한다 (Fig. 1). A1C가목표에근접한경우 (< 8.0%) 세번째경구혈당강하제를고려해볼수있으나이런경우상대적으로비용이많이들면서혈당조절효과는부족할가능성이많다. 171

7 2011 년대한임상건강증진학회추계통합학술대회연수강좌 Fig. 1. Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes; Reinforce lifestyle interventions at every visit and check A1C every 3 months until A1C is ᐸ 7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if A1C is 7%. a Sulfonylureas other than glibenclamide or chlorpropamide. b Insufficient clinical use to be confident regarding safety. Tier 2: less well-validated therapies 필요한경우 second tier algorithm을고려할수있다. 저혈당이문제가되는경우 exenatide나 Pioglitazone의추가를고려할수있고, 당화혈색소가 8% 에근접하면서체중감소가중요한경우 exenatide가선택될수도있겠다. 4. 결론 제2형당뇨병의발생은급속히증가하고있으며, 당뇨병치료에있어서철저한혈당조절의이점은잘알려져있다. 지난 10년간당뇨병의병태생리에초점을맞춘새로운약제들의개발이진행되어왔으나, 다른위험요소인지질이나혈압과비교하여혈당의조절은아직도부족한실정이다. 환자치료에임하는임상의들이보다적극적인약물요법과적절한인슐린치료를통해혈당조절목표에도달하기위해노력해야할것이다. REFERENCES 1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: a Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care 2008 Oct 22. [Epub ahead of print] 2. Lebovitz HE. Combination therapy for hyperglycemia. In Lebovitz HE. Ed. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 4th ed. Pp Virginia: American Diabetes Association, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:

8 1 차진료최신지견 4. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:

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untitled 2009 대한임상노인의학회추계학술대회 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 성연아 이화여자대학교의학전문대학원내분비내과 당뇨병은만성합병증인신증, 망막증, 신경병증, 심혈관질환으로생활의질을저하시키고, 의료비용의지출로경제적부담을가중시킴은물론수명을단축시키게된다. 이러한합병증의예방에엄격한혈당조절이필수적이라는사실은많은임상연구들을통해이미잘알려져있다. 따라서각국의당뇨병지침들은헤모글로빈