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1 ISSN Volume 1 / Number 2 / 2012 In c r e t i n h i g h l i g h t s Topic Seminar Clinical Case Journal Scan News

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3 Incretin Highlights Incretin Highlights 는 당뇨병 치료에 대한 새로운 임상 지식, 증례를 통한 해설, 최신 뉴스, 매호 Incretin 관련 주제의 선정 및 리뷰를 다루어 관련 분야 의료진들의 진료와 처치에 도움을 주고, 지속적인 의학 교육과 최신 정보 전달에 이바지하고자 발간되는 의학정보지입니다. Incretin 관련 주제에 대한 심도 있는 내용에 대하여 살펴보는 Topic Seminar, 최신 논문의 Abstract 및 논평을 소개하는 Journal Scan, Incretin 관련 Case Study를 다루는 Clinical Case, 당뇨병 관련 최신 News로 구성됩니다. 10인의 내분비대사내과 전문의로 구성된 편집위원회의 집필 및 감수를 거쳐 발행됩니다. In c r e t i n Hi g h l i g h t s General Information 본 간행물에 실린 모든 내용의 저작권은 Elsevier에 있으므로 게재된 모든 내용의 무단 복제 전재 및 배포를 금합니다. I 발행사 I Elsevier Korea I 후원사 I 한국릴리

4 Editorial Board 편집위원장 이문규 성균관의대 삼성서울병원 내분비대사내과 교수 편집위원 (가나다순) 김대중 김동준 김병준 김상수 김상용 박근규 송기호 조재형 황유철 아주의대 아주대학교병원 내분비대사내과 교수 인제의대 일산백병원 내분비대사내과 교수 건양의대 건양대학교병원 내분비내과 교수 부산의대 부산대학교병원 내분비대사내과 교수 조선의대 조선대학교병원 내분비대사내과 교수 경북의대 경북대학교병원 내분비내과 교수 건국의대 건국대학교병원 내분비대사내과 교수 가톨릭의대 서울성모병원 내분비내과 교수 경희의대 강동경희대학교병원 내분비내과 교수

5 Contents Topic Seminar 인크레틴의 역사 이문규 07 Journal Scan 정상 및 제2형 당뇨병 환자에서 당 대사에 대한 루와이 위우회술의 단기 및 장기 효과 Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303:E 제2형 당뇨병 환자에서 exenatide 투여로 인한 인슐린 저항성에 따른 심근 포도당 운반 및 흡수 변화와 심근혈류량의 증가 J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E 제2형 당뇨병 환자에서 혈당의 급성 일중 변동 감소를 통한 산화 스트레스와 염증의 감소: DPP-4 억제제의 역할 Diabetes Care Jun 11 [Epub ahead of print] Metformin으로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 glargine과 sitagliptin 치료의 비교(EASIE): 다기관, 무작위 배정 공개라벨 임상연구 Lancet. 2012;379: Metformin 치료에 실패한 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 상승 예방을 위한 exenatide 1일 2회 투여와 glimepiride의 비교(EUREXA): 공개라벨, 무작위 배정 대조 임상연구 Lancet. 2012;379: 제2형 당뇨병 환자에서 sitagliptin의 혈당 강하 효과의 작용 기전 J Clin Endocrinol Metab. 2012;97: 경구 당 부하 1 시간 후 혈장 혈당 값이 상승한 환자에서 인슐린 감수성, 베타세포의 기능 및 인크레틴 효과 Diabetes Care. 2012;35: 김병준 박근규 김상수 김대중 송기호 김상용 김동준 Clinical Case 당뇨병 환자에서 exenatide를 이용한 비만 조절의 예 처음 당뇨병 진단을 받은 환자에서의 DPP-4 억제제 치료 조재형 황유철 News 치료가 어려운 제2형 당뇨병 환자에서 dapagliflozin의 유효성 신규 당뇨병 가이드라인에서 권고하는 환자 중심 치료 Metformin으로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 상승 지연에 대한 glimepiride 대비 exenatide의 우월성 당뇨병 환자에서 강력한 혈압 강하는 심혈관질환 결과에 영향을 미치지 못한다 조재형 송기호 김병준 김상용

6 Incretin Highlights Topic Seminar To p i c Se m i n a r

7 인크레틴의 역사 History of Incretin Hormones Topic Seminar 01 t o p i c s e m i n a r 이 문 규 성균관의대 삼성서울병원 내분비대사내과 서론 당뇨병은 인류 역사상 가장 오래된 질환 중 하나이며, 이로 인한 합병증의 발생과 사망이 큰 문제가 되고 있다. 인슐린의 발견 이래 많은 당뇨병 치료제에 대한 연구가 이루어졌으며, 경구 혈당강하제의 개발로 당뇨병으로 인한 합병증과 사망을 줄이려는 노력이 계속되고 있다. 분자세포생물학의 발전은 당뇨병의 기전을 이해하고 신약의 개발을 가능하게 하였다. 이 중 인크레틴 호르몬의 발견은 당뇨병학 발전의 중요 한 이정표라고 할 수 있는데, 인크레틴은 이전의 혈당강하제와는 달리 췌장의 알파 및 베타세포 모두를 타겟으로 하며, 베타세포를 보존하여 당뇨병 진행의 억제 가능성까지 기대하고 있는 실정이다. 이 외에도 현재 서로 다른 기전의 많은 당뇨병의 치료제가 개발되고 있다. 인슐린의 발견 1640년대 파도바대학 해부학과 교수 위르숭(J. G. Wirsung)은 췌관(pancreatic duct)에 대하여 기술 한 바 있다. 이 후 많은 췌관 및 췌액에 대한 연구가 있었으나, 1683년 브루너(J. C Brunner)가 그의 논 문 췌장에 관한 새로운 실험 에서 췌액은 생명 유지에 불가결하지 않다고 보고하여 이후 약 200년간 췌 관 및 췌액에 대한 연구는 활발히 이루어지지 못하는 계기가 되었다. 췌장과 당뇨병의 연관 관계는 폰 메 링(J. von Mering)과 민코우스키(O. Minkowski)가 개에서 췌장 전적출 후 발생한 당뇨병에 대하여 기 술하며 새로이 알려지게 되었다. 이들은 췌장 기능 저하와 지방산의 흡수 장애에 관한 연구를 위해 개에 서 췌장 전적출술을 시행하였고, 이러한 개들에서 다뇨 증상을 발견하였다. 이러한 개들의 요에서 포도 당 배설이 증가함을 발견하였고, 췌장의 부분 적출 또는 췌관 결찰로는 당뇨병이 발생하지 않는다는 사실 등을 종합하여 당뇨병과 췌장의 기능 결핍이 연관이 있을 것이라고 1889년 보고한 바 있다. 당뇨병과 췌 도의 관계는 미국의 병리과 의사 오피(E. L. Opie)에 의해 분명해졌다. 그는 1903년 출판된 논문에서 당 뇨병 환자의 췌장 랑게르한스 췌도가 완전히 없어졌다고 보고한 바 있다. 그는 랑게르한스 췌도의 손상이 당 대사 장애의 원인이며, 랑게르한스 췌도가 포도당 동화 작용을 한다고 주장하였다. 폰 메링, 민코우스키, 오피 등에 의하여 췌장의 파괴가 당뇨병의 원인이라는 사실이 밝혀진 후, 췌장을 통한 당뇨병의 치료 시도가 시작되었다. 독일의 내과 의사 줄처(G. L. Zuelzer)는 췌장 추출물을 당뇨 병성 혼수 환자에게 피하 주사하여 전신 상태 회복을 경험하였다. 이를 토대로 그는 여러 환자에게 시험 적 투여를 하였지만 발열 등의 심각한 부작용으로 연구를 중단하게 된다. 미국의 의사 스캇(Scott), 클라 이너(Kleiner) 및 루마니아의 생리학 교수 파울레스코(N. Paulesco) 등이 췌장 조직 추출물을 토대로 당 뇨병 치료를 연구한 바 있으며, 반팅(F. G. Banting)과 맥클리오드(J.J. R. Macleod)에 의한 인슐린 Topic Seminar 7

8 Topic Seminar 의 발견이 당뇨병 역사의 중요한 이정표이다. 그들은 개의 췌장 추출물을 당뇨병 개에게 투여하여 혈당 의 감소를 관찰하였고, 이를 1922년 췌장의 내분비 라는 제목으로 Journal of Laboratory and Clinical Medicine에 게재하였다. 그들은 이러한 발견을 토대로 실제로 1921년 당뇨병 환자 톰슨(Leonard Thompson)에게 투여하여 혈당의 감소를 확인하였다. 하지만 임상적으로 유효한 감소를 얻지 못하였고, 추출물 중의 불순물로 인한 주사 부위의 농양이 발생하여 더 이상의 생체 실험을 중단하였다. 1922년 토 론토의 생화학자 콜립(J. B. Collip)이 췌장 추출물로부터 순수한 물질을 정제해 낼 수 있었고, 이를 바탕 으로 반팅, 맥클리오드, 콜립은 톰슨에게 생체 실험을 재개하였다. 이를 통하여 유의한 혈당의 감소와 케 톤뇨의 감소 및 전신 상태의 회복을 확인할 수 있었다. 1923년 반팅과 맥클리오드는 인슐린 발견의 공로 로 노벨 생리의학상을 공동 수상하였다. 인크레틴의 발견(표 1) 1902년 베일리스(W. M. Bayliss)와 스탈링(E. H. Starling)은 장점막 추출물(acid extracts)이 혈액을 통해 췌장의 외분비를 자극한다고 발표하였고, 이를 secretin으로 명명하였다. 이것이 인크레틴 발견의 첫 시작이며, 소화기 내분비학의 출발이었다. 당시에는 특히 파블로프(I. P. Pawlow)의 영향이 매우 강 해, 신체 기능이 신경계에 의해서만 조절된다고 믿었기 때문에, 이는 생리학의 혁명적 발견이었다. 이 후 스탈링은 혈액을 통하여 먼 장기의 기능을 조절하는 화학 물질들을 호르몬(hormone)이라고 명명하였고, 이미 그 당시에 십이지장이 췌장의 내분비를 자극하는 물질을 공급할 가능성을 염두에 두고 있던 것으로 알려져 있다. 무어(B. Moore) 등은 이러한 결과를 바탕으로 십이지장 점막 추출물을 당뇨병 환자들에게 정맥 주사가 아닌 경구로 복용시켜 혈당의 감소 효과를 확인하려 하였으나, 그 결과는 일정하지 않았고 환자에 따라 상이하였다. 그들은 1906년 발표한 논문에서 소수의 환자를 대상으로 하였기 때문에 결론을 짓기는 어려우며, 향후 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다고 하였다. 현재의 관점으로 볼 경우, 위장관 호르몬은 펩타이드이기 때문에 경구 투여 시 파괴되므로 효과를 기대하기 어려웠을 것이다. 베일리스와 스탈링은 secretin 추출물을 정맥 내로 투여하여 효과를 관찰한 것이다. 그리고 무어 등의 임상 시험에서 요당의 감소를 보인 세 명의 소아 환자들은 제1형 당뇨병이었으며, 이들 환자는 인슐린이나 식이요법 등 치료를 시작할 경우 초기에 honeymoon phase를 보였을 가능성이 높다. 표 1. 인크레틴 연구의 역사 Moore et al. (1906) 돼지 상부 소장 점막 추출물을 당뇨병 치료에 사용 La Barre et al. (1932) 인크레틴 명명 McIntyre et al. (1962) Brown et al. (1971) Eber et al. (1983) & Bell et al. (1985) Mojsov et al. (1983) & Qrskov et al. (1986) 경구 포도당 투여 후 소장에서 유래하는 물질이 인슐린 분비를 촉진함. 그 후 gastric inhibitory polypeptide (GIP) 명명, 현재는 glucose-dependent insulinotropic polypeptide로 변경 사용. 제2의 인크레틴 발견, glucagon-like peptides (GLP)-1 and GLP-2 프로글루카곤은 췌장 알파세포, 소장의 L-세포, 및 신경세포에 발현되며, 단백질 합성 후 단계에서 달라짐. 1920년대부터 1940년대까지 탄수화물의 대사와 관련된 장 호르몬(gut hormone)을 찾기 위한 연구가 계속되었는데, 각 연구들은 연구의 대상 및 투여 방법 등이 서로 상이하였다. 1929년 준츠(E. Zunz)와 라바르(J. La Barre)는 secretin이 혈당에 미치는 영향을 조사하였다. 2명에서는 혈당의 변화가 없었고, 8 Incretin Highlights

9 Topic Seminar 3명에서는 고혈당 후 약간의 저혈당, 5명에서는 혈당의 감소를 일관적으로 보였다. 1회 투여 후 수 시간 동안 효과가 지속되었는데, 이는 인슐린 주사의 경우보다 훨씬 오래 지속된 것이었다. 헝가리의 Takacs 는 토끼, 췌장절제술을 받은 개, 그리고 사람(정상인 및 당뇨병 환자)에서 secretin 추출물을 정맥, 피하 또는 경구 투여 후 혈당의 감소를 보고하였다. 그 후 라바르 등은 추출물을 더욱 순도가 높은 분획으로 정 제하는데 성공하여 특정 분획은 췌장 외분비만을 자극하고, 또 다른 분획은 혈당을 감소시키는데, 주된 기전은 인슐린 분비를 증가시키는 것이라고 밝힌 바 있다. 1932년 라바르는 상부 장점막에서 추출한 물 질에 인크레틴(incretin)이라는 이름을 최초로 명명하였으며, 당뇨병 약제로서 개발의 가능성을 언급하였 다. 비슷한 시기에 호주의 Heller도 secretin 추출물의 혈당 강하 효과를 확인하여, 1935년 duodenin이 라는 또 다른 이름을 붙인 바 있다. 하지만 미국의 생리학자이자 cholecystokinin (CCK)의 발견자로 유 명한 아이비(A. C. Ivy)와 그의 동료인 로위(E. R. Loew), 그레이(J. S. Gray) 등은 1939년부터 1940년 까지 연속적으로 발표한 세 편의 논문에서 십이지장 추출물이 혈당 감소의 효과가 없다고 하였다. 당시는 제2차 세계대전이 발발했던 때로 이 후 수년간 인크레틴에 대한 추가적인 연구는 이루어지지 않았다. 아 이비의 제자인 그로스만(M. I. Grossman)은 1950년 리뷰 논문을 발표하였고, 이전의 상이한 결과를 언 급하며 장관 추출물의 혈당 감소 효과와 혈당 조절에 대한 십이지장의 역할에 대한 좀더 설득력있는 연구 결과가 확인될 때까지 포도당 대사에 대한 십이지장 호르몬의 존재 여부는 의문스럽다고 주장하였다. t o p i c s e m i n a r 이 후 약 20여 년 간 인크레틴에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 단백질 정제 기술 및 염기 분석의 발전 과 방사면역측정법(radioimmunoassay, RIA)의 발전은 인크레틴에 대한 연구의 발판을 마련하였다. 인 크레틴에 대한 연구의 재개는 인슐린 분비 반응이 정맥내 포도당 주입보다 포도당을 경구 투여할 경우 더 욱 증가한다는 엘릭(H. Elrick) 및 매킨타이어(N. McIntyre) 등이 각각 발표한 1964년의 연구 결과로부 터 촉발되었다. 페를리(M..J. Pereley)와 킵니스(D. M. Kipnis)는 1967년 경구 당부하에 의해 분비되는 인슐린의 약 50%가 위장관 인자에 의한다고 발표하였고, 웅거(R. H. Unger) 등은 이를 entero-insular axis 로 명명하였다. 이러한 결과들을 바탕으로 모든 위장관 호르몬을 인크레틴의 후보로 고려하고 연구 들이 진행되었으나, 대부분의 위장관 호르몬은 인크레틴 호르몬의 특성에 부합하지 않았다. 인크레틴으로 인정받기 위해서는 세 가지의 조건을 만족해야 했다. (1) 호르몬은 포도당과 같은 영양 소의 섭취 후 장관 내분비 세포로부터 분비되어야 하며(secretin과 CCK는 이 조건을 미충족), (2) 혈액 내 위장관 호르몬은 식후에 도달하는 정도의 농도에서 인슐린 분비를 자극해야 하고(CCK, 가스트린, secretin은 이 조건을 미충족), (3) 혈당 농도가 증가한 상태에서만 인슐린 분비를 증가시켜야 한다는 것 이었다(포도당 의존성, glucose dependence). 즉, 1970년 이전까지의 연구를 바탕으로 할 때, 인크레틴 효과(incretin effect)는 증명되었고 또한 정량 가능했지만, 인크레틴이 어떤 호르몬인지는 증명되지 않 았던 것이다. 1971년 브라운(J. C. Brown) 등이 GIP (gastric inhibitory polypeptide)를 발견하였고, 듀프레(J. Dupre)와 함께 1973년 인간에서 인슐린 분비 자극능을 증명하였다. 이 후 GIP는 glucosedependent insulinotropic polypepetide로 불리게 되었고, 이것이 처음으로 증명된 인크레틴이다. 그 후 많은 연구자들이 GIP의 역할에 대한 연구를 수행하였지만, 당뇨병의 원인이나 치료에서의 역할은 확 인되지 않았다. 그 후 GIP 이외의 또 다른 인크레틴 호르몬의 존재 가능성이 제시되었고, 두 번째 인크레틴 호르몬에 대 한 탐색이 시작되었다. GIP가 증명된 지 14년 후인 1985년 두 번째 인크레틴 호르몬이 발견되었다. 슈미 트(W. E. Schmidt) 등은 preproglucagon 유전자의 클로닝을 통해 찾아낸 GLP-1 (glucagon-likepeptide-1)(1-36)이 인슐린 분비를 촉진한다는 사실을 확인하였고, 그 후 GLP-1 (7-36)의 형태가 더욱 강력한 인슐린 분비 촉진 효과가 있다는 것을 확인하였는데, 이 때부터 인크레틴 개념에 근거한 당뇨병 의 새로운 치료법의 개발이 시작되었다고 할 수 있다. GLP-1의 발견을 위한 연구는 1979년 미국 MGH Topic Seminar 9

10 Topic Seminar 의 Joel Habener의 실험실에서 시작되었는데, 당시 29개의 아미노산으로 이루어진 글루카곤이 췌장소도 에서 분비되는 주요한 glucagon-related peptide이며, 분자량이 더 큰 glicentin과 enteroglucagon/ oxyntomodulin 등의 GLI (glucagon-like immunoreactants)가 소장 및 대장에 발현되고 또한 분비 된다는 사실이 알려져 있었다. 현재의 분자생물학 수준에서 보았을 때 매우 원시적인 단계의 분자생물 학 기법을 활용하여(PCR이 소개되기 전 단계임) 매우 어렵게 연구가 진행되었고 초기에는 anglerfish 의 preproglucagon의 mrna를 역전사하여 cdna를 제작한 후 연구를 수행하였는데, 어류의 cdna probe가 포유류의 preproglucagon cdna와 상동성이 떨어진다는 것을 알게 되었다. 그 후 Graeme Bell이 최초로 포유류인 hamster pancreatic preproglucagon cdna를 분리하는데 성공하여, 포유류의 preproglucagon은 어류와 달리 glucagon, GLP-1, GLP-2가 직렬로 배치되어 있다는 것을 알게 되었 다. Hamster cdna를 이용하여 사람의 preproglucagon 유전자를 쉽게 클로닝하였고 염기서열 분석이 가능하게 되었으며, Lopez 등은 bovine preproglucagon 유전자를 클로닝하였다. 초기 인크레틴 후보 중에는 GIP, GLP-1 외에도 CCK와 gastrin이 포함되어 있었다. Gastrin과 CCK 는 식후 분비량이 증가하며, 이들의 인슐린 분비 자극능은 알려졌지만 1973년 레펠드(Rehfeld)와 스타 딜(Stadil)의 연구에서 경구 당부하 후 분비되는 gastrin 양이 인슐린 분비를 자극하기에는 부족하였기 때문에 이후에는 이들에 대한 연구가 더 이상 진행되지 않았다. 하지만 1990년대부터 gastrin과 EGF (epidermal growth factor), TGF-α (transforming growth factor-α) 등의 성장인자를 병합하면 췌 장 베타세포를 재생시키고, 당뇨병에서 혈당 감소 효과를 보인다는 보고가 지속되었다. 최근 저용량의 gastrin과 GLP-1을 병합하여 NOD 생쥐에서도 비슷한 효과를 도출하였다. 당뇨병 환자에서 인슐린 분 비능의 회복이 가능하다면 이는 당뇨병 치료의 새 역사가 될 것이다. Gastrin과 CCK의 인크레틴 효과에 대한 연구는 그 동안 등한시되어 왔으나 앞으로 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 인크레틴 제제 현재까지 알려진 인크레틴인 GLP-1과 GIP에 대한 연구가 1980년대부터 지속적으로 이루어져 왔다. 1987년 Kraup 등은 췌장 베타세포의 GIP에 대한 반응이 미미하다고 보고하였고, 2002년 VilsbØll 등은 GLP-1이 포도당에 대한 인슐린 분비능을 거의 정상화시키지만 GIP는 그 효과가 미약하다고 보고한 바 있다. 또한 GLP-1은 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)에 의하여 급격히 분해되기 때문에 그 효과가 오 래 지속되지 못하였다. 초기의 연구는 지속적 점적 정맥 주사 또는 장기간의 반복적 경피 주사를 통하여 혈당 감소의 효과를 보았다. 이러한 문제에 대하여 연구자들은 결국 두 가지의 해결책을 통하여 약제를 개발하게 되었다. 인크레틴 유사제(incretin mimetics)는 GLP-1 수용체 작용제로 DPP-4 효소에 의한 불활성화에 저항성을 갖는 약제이고, 인크레틴 증강제(incretin enhancer)는 DPP-4 효소를 억제함으로 써 GLP-1과 GIP의 지속 시간을 연장시켜 이들의 인크레틴 효과를 얻는 약제들이다. 인크레틴 유사제로 현재 FDA의 승인을 받은 약제로는 exenatide (Byetta R )와 liraglutide (Victoza R )가 있다. Exenatide 는 2005년 FDA의 승인을 받았는데, 도마뱀(Gila monster)의 독에서 추출한 exendin-4의 합성물로 GLP-1과 53%의 상동성을 보인다. Exenatide는 DPP-4 효소에 의하여 분해되지 않으며, 신장의 사 구체 여과를 통하여 배설된다. Exenatide는 임상 연구에서 경구 혈당강하제와 동반하여 사용시 대조군 에 비하여 통계학적으로 유의한 HbA1c의 1% 감소를 보였으며, 체중 감소가 동반되었다. Liraglutide는 2010년 FDA의 승인을 받았다. Liraglutide는 생체 GLP-1과 97%의 일치성을 보이며, 알부민과 결합하 여 DPP-4 효소에 의한 분해를 방해하여 지속 시간이 길다. 1일 2회 피하 주사를 필요로 하는 exenatide 와 비교하여 liraglutide는 1일 1회 주사만 필요하다. 경구 혈당강하제와 동반 사용 시 1.5%의 HbA1c 감 소를 보였고, 체중 감소를 동반하였다. 10 Incretin Highlights

11 Topic Seminar 인크레틴 증강제로 DPP-4 억제제가 사용되고 있다. DPP-4 억제제는 글루카곤의 분비를 억제하여 혈 당의 증가를 막고, 인크레틴의 작용을 통하여 인슐린 분비를 촉진한다. Sitagliptin이 2006년 최초로 FDA의 승인을 받아서 사용되고 있으며, vildagliptin, saxagliptin 등이 임상에서 사용되고 있고, 대규모 임상시험의 결과 서양인에 비하여 동양인, 특히 한국인에서 그 효과가 두드러진 특성이 보고된 바 있다. 1922년 반팅과 맥클리오드가 인슐린을 발견하여 당뇨병 치료의 혁명이 일어났고, 이후 분자세포생 물학의 발달로 인한 당뇨병의 기전이 밝혀지면서 당뇨병 치료의 새로운 전기를 맞이하고 있다. PPAR (peroxisome prolifator-activated receptor)의 발견은 thiazolidinedione 약제의 혈당 강하 작용의 기 전을 이해할 수 있게 해주었고, 인크레틴의 발견은 GLP-1 analogues와 DPP-4 억제제의 개발로 이어 졌다. 이러한 발견들은 현재 시행되고 있는 신약 개발에 활력을 불어넣고 있다. GLP-1 analogue의 경우 단시간 작용하는 형태의 lixisenatide가 제3상 연구 중이며, 지속성의 albiglutide, CJC-1134-PC가 개 발 중에 있다. 또 다른 인크레틴인 GIP 역시 개발 중이다. GIP는 혈당의존적으로 인슐린 분비를 촉진시 키지만 GLP-1과는 달리 지방세포의 지방 축적을 촉진하고, 글루카곤의 분비를 억제하지 않는다. 동물실 험에서 GIP의 억제는 오히려 에너지 사용을 증가시키고, 지방 축적을 감소시켰으며, 지방 독성을 감소시 키는 효과를 가져왔다. 이는 포도당 항상성을 향상시키고, 근육의 포도당 흡수를 증가시킨다. 이러한 연 구 결과를 바탕으로 GIP 수용체 길항제가 당뇨병의 치료제로 개발될 수 있다고 생각되고 있다. 또한 경구 GIP 작용제를 통한 인슐린 분비의 향상에 대한 보고도 있다. t o p i c s e m i n a r 인크레틴 이외의 베타세포 자극제 역시 개발 중이다. Glucokinase를 통한 포도당의 인산화는 ATP를 생 산하고, 이는 K+-ATP channel을 폐쇄시키며, 인슐린의 분비를 유발한다. 베타세포의 glucokinase 활성 을 증가시키는 약제가 개발 중이며, piragliatin, compound 14, R1511, AZD 1656, AZD6370 등이 이러 한 약제들이다. 베타세포에서 발현되는 유리지방산 수용체인 G-protein coupled receptor (GPCR) 활성 물질들 역시 동물실험에서 내당능을 호전시키는 효과가 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 수용체들은 장관의 K 세포와 L 세포에서도 발현되고 있어 GIP 또는 GLP-1과 같은 인크레틴으로 하여금 추가적인 인슐린 분 비능의 향상도 유발할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 췌장 알파세포의 억제를 통한 글루카곤 분비를 감소 시켜 혈당 조절을 시도하려는 노력도 있다. 동물실험에서는 이러한 약제의 혈당 강하능이 입증되었지만 글 루카곤의 급격한 반등이 동반되었으며, 장기적인 혈당 강하 효과는 입증되지 않았다. 이러한 반등 현상을 막기 위해 알파세포 억제능과 함께 GLP-1 리간드 기능을 가지고 있는 약제들이 개발 중이다. Q&A Q 100년 전에 이러한 실험을 진행했다는 사실이 굉장히 놀랍다. 추출물(extract)을 그대로 갈아서 사람에게 투여할 생각을 했었는지 참 대단한 것으로 생각된다. A 매우 용감한 학문적 열정이지만, 오늘날의 관점에서는 지적받을 수 있는 여지가 있겠다. Q 바이러스도 고려하지 않고, 정제(purification)도 하지 않고 추출물 그대로를 사람에게 투여한 것인가? A 가열(heating)을 했다고 한다. 가열을 했음에도 불구하고 효과가 있다고 하여 이에 대하여 논의가 많이 되었던 것 같다. 해당 논문을 살펴보면 가열을 해서 효과가 있었으므로 단백질이 아닐 가능성이 있다거나, 만약 단백질일 경우 프로호르몬(prohormone)으로 분비될 것이라는 부분까지도 논의가 되었다. Topic Seminar 11

12 Topic Seminar Q 제1형과 제2형 당뇨병을 구분한 것은 언제부터인가? A 제2형 당뇨병의 개념은 나중에 나온 것이다. 1930년대에 bioassay로서 insulin-like activity 개념을 사용한 insulin insensitive, sensitive type의 당뇨병에 대한 기술이 발표되었는데, 개념은 이 즈음부 터 사용되었던 것 같다. 1900년대 초반에 인간 췌장에 대한 당뇨병 환자의 논문이 있으며, 여기에서 이 미 당뇨병 환자에서 췌장이 손상된다는 것이 언급되어 있다. Q Secretin이 나오고 결국은 gastric secretion으로 넘어가는 그룹, exocrine에 관심을 갖는 군, endocrine에 관심을 갖는 군이 생겨서 endocrine에 관심을 갖는 군은 GIP, GLP, exocrine에 관심을 갖는 군은 CCK, gastrin 방향으로 가는 것에 대한 강의를 흥미있게 들은 적이 있다. Secretin 추출물 이라는 말을 사용하는가? A Secretin extract라는 말을 사용한다. 그 의미는 secretin이라고 하였지만 secretin에 의한 extract가 아닌 secretin compound인데 이것은 extract라는 의미와 합한 것이라고 이해를 할 수 있다. Q 췌장에서 조절한다는 것을 어떻게 생각했을까? A 췌장절제술에 의해 당뇨병이 발생하는 것은 민코우스키(O. Minkowski)에 의해 확인된 것이다. 그 이 후 췌장과 당뇨병의 관련성이 활발하게 연구되었다. Q 인슐린이 처음 발견되고 인슐린을 주입하면 당뇨병이 치료된다고 생각했기 때문에 더 이상은 다른 방 법으로는 치료의 의미가 없다고 생각하고 30년 가량 사용을 한 후, 다른 문제점들이 발견되어 다른 치 료법을 찾기 시작하지 않았을까 생각된다. A 미국에서도 당뇨병 환자들이 증가하기 시작한 1차 대전 이후부터 당뇨병에 대한 연구가 본격적으로 시 작된 것으로 볼 수 있다. REFERENCES 1. 대한당뇨병학회. 당뇨병 5000년사, 대한당뇨병학회, 2003년 2. Lund PK. The discovery of glucagon-like peptide 1. Regul Pept. 2005;128: Patlak M. New weapons to combat an ancient disease: treating diabetes. FASEB J. 2002;16: Creutzfeldt W. The [pre-]history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128: Rehfeld JF. Incretin physiology beyond glucagon-like peptide I and glucose-dependent insulinotropic polypeptide: cholecystokinin and gastrin peptides. Acta Physiol. 2011;201: Knop FK, VilsbØll T, Holst JJ. Incretin-based therapy of type 2 diabetes mellitus. Curr Protein Pept Sci. 2009;10: Cernea S, Raz I. Therapy in the early stage: incretins. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet. 2011;378: Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983;302: Incretin Highlights

13 Incretin Highlights Journal Scan PubMed QR 코드 접속 안내 스마트폰에서 QR 코드 스캔 애플리케이션을 다운 받은 후, 본문에 삽입되어 있는 QR 코드를 스캔하시면 해당 article의 원문 abstract을 볼 수 있는 PubMed로 이동합니다. Jo u r n a l Sc a n

14 Journal Scan 정상 및 제2형 당뇨병 환자에서 당 대사에 대한 루와이 위우회술의 단기 및 장기 효과 Acute and long-term effects of Roux-en-Y gastric bypass on glucose metabolism in subjects with type 2 diabetes and normal glucose tolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303:E SUMMARY 김 병 준 건양의대 건양대학교병원 내분비내과 목적: 제2형 당뇨병 환자에서 루와이 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB) 후 수 일 이내에 생기는 혈당 조절 개선의 가능한 기전을 연구한다. 방법: 비만한 제2형 당뇨병 환자(T2D) 13명과 매칭된 정상 내당능(normal glucose tolerance, NGT) 을 가진 12명에서 RYGB 전과 RYGB 후 1주, 3개월 및 1년 후에 유동식을 이용하여 조사하였다. 혈당, 인슐린, C-펩티드, GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-independent insulinotropic polypeptide)와 글루카곤 농도를 측정하였다. 인슐린 저항성(HOMA-IR), 베타세포의 당 민감도 (beta cell glucose sensitivity, β-gs)와 인슐린생산기능 지수(disposition index; D β-gs : β-gs X 1/ HOMA-IR)는 산출하였다. 결과: RYGB 후 첫 주 이내에 두 군 모두 공복혈당(T2D 전: 8.8±2.3 vs. 1주 후: 7.0±1.2, p<0.001)과 인슐린 농도가 유의하게 감소하였다. 120분 포도당 농도는 T2D의 경우 의미있게 감소했으나(전: 11.4± 3 vs. 1주 후: 8.2±2, p=0.003), NGT에서는 변화가 없었다. HOMA-IR은 두 군 모두에서 50% 감소했 다. β-gs의 경우 T2D에서는 증가했지만(전: 1.03±0.49 vs. 1주 후: 1.79±1.2, p=0.012), NGT에서는 변화가 없었다. DI β-gs 는 T2D에서 3배, NGT에서 1.5배 증가하였다. RYGB 후, 글루카곤 분비는 식사에 대응하여 증가했다. GIP 분비는 차이가 없었지만, GLP-1의 분비는 두 군 모두에서 10배 이상 증가했다. RYGB 후 생긴 이러한 변화는 수술 3개월과 1년 후 시점에서 유지되거나 더욱 증강되었다. 결론: 제2형 당뇨병 환자에서 RYGB 수 일 이내에 혈당 조절이 개선되었으며, 이는 인슐린 민감도 증가 와 베타세포 기능의 향상과 관련이 있었다. 이러한 현상은 GLP-1 분비의 급격한 증가로 설명될 수 있다. COMMENTARY 당뇨병의 중요한 병태생리는 인슐린 저항성의 증가와 인슐린 분비량의 감소이다. 비만은 인슐린 저항성 을 변화시키는 가장 중요한 원인이다. 인슐린 저항성이 증가된 정상 혈당군부터 제2형 당뇨병 환자군까 지 체중의 감량은 인슐린의 저항성을 줄이는 효과적인 방법이다. 생활 개선 치료만으로 체중 감량을 성공 하거나, 성공하더라도 이를 유지하는 것에 한계가 있는 고도비만에서 수술적 치료가 선호되고 있다. 수술 적인 치료는 위를 줄이고, 장의 흡수 면적을 감소시켜 음식의 섭취량을 줄이며, 장의 에너지 흡수량을 제 한하여 효과를 나타낸다. 이러한 기전으로 체중의 감소와 혈당의 개선 효과를 보여준다. 그러나 장내 분 14 Incretin Highlights

15 Journal Scan 비 호르몬의 분비 양상과 장 운동을 변화시키고, 음식이나 미량 성분의 흡수에 영향을 준다. 최근 시행되 는 비만 수술(bariatric surgery)의 대표적인 방법인 RYGB의 경우 30~40%의 체중 감소 효과와 높게는 75~80%의 당뇨병의 관해율을 보인다. 그러나 당뇨병 관해를 일으키는 기전에 대해서는 아직 많은 부분 이 밝혀져 있지 않다. 비만 수술에 의한 혈당의 개선 효과를 체중의 감소에 따른 당뇨병의 개선이라고 생각하였으나, 대부분 의 연구에서 본 연구처럼 체중의 감소가 일어나기 전에 먼저 혈당의 개선이 생겼다. 비만 수술을 통한 당 뇨병의 개선 효과는 621개의 연구에서 수집한 135,246명의 수술 환자 중 4,000명 이상의 당뇨병 환자 를 모아 발표한 메타 분석에서 알 수 있듯이, 비록 제한점은 있었지만 86.8%에서 혈당의 개선을 보였고, RYGB이나 담도췌장우회술/십이지장전환술이 혈당 개선에 우수함을 보였다. RYGB에 의한 혈당의 개 선은 5년 후에도 56.9%에서 약물 치료 없이 유지되었다. 당뇨병의 개선은 초기에 체중의 감소에 의할 것이라고 하였으나, 최근의 연구에서는 체중 감소 이전부터 혈당의 개선이 보고되었다. 이러한 차이는 Falkén의 연구에서도 볼 수 있다. 수술 후 3일째부터 공복혈당이 감소하였고, 식후 다른 장내 분비 호르 몬에 비하여 GLP-1이 수술 직후부터 증가하기 시작하였기에, 초기 혈당의 개선을 GLP-1의 분비 증가 에 의한 현상이고, 지속적인 GLP-1의 증가가 체중의 감소와 식욕의 억제에도 영향을 미친다고 하였다. 본 연구에서는 다른 연구와는 달리 수술 전후의 음식물 흡수의 차이는 없다고 하였다. 비만 수술에 따르 는 혈당의 개선은 장내 분비 호르몬의 변화에 기인한다. 비만 수술은 근위위장관에서 흡수될 영양분을 원 위위장관으로 보내게 되어, 덜 소화된 영양분에 의해 원위위장관의 장내분비호르몬 분비를 자극한다. 주 로 PYY와 GLP-1이 이에 의해 자극을 받고, 이로 인하여 혈당의 개선, 포만감과 식욕 억제가 일어나 체 중 감소를 일으킨다. 즉 수술의 초기에 증가되는 장내 분비 호르몬에 의해 혈당 개선이 일어나고, 이후 발 생하는 체중 감소는 이러한 효과를 증폭시킨다고 할 수 있다. 본 연구에서 보여준 것과 같이 이러한 현상 은 수술 직후부터 발생되어 1년이 넘은 시점까지 지속되기에 지속적인 혈당의 개선이 가능할 수 있을 것 으로 사료된다. j o u r n a l s c a n REFERENCES 1. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2009;122: Chikunguwo SM, Wolfe LG, Dodson P, et al. Analysis of factors associated with durable remission of diabetes after Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis. 2010;6: Rubino F, Gagner M, Gentileschi P, et al. The early effect of the Roux-en-Y gastric bypass on hormones involved in body weight regulation and glucose metabolism. Ann Surg. 2004;240: Falken Y, Hellstrom PM, Holst JJ, Naslund E. Changes in glucose homeostasis after Roux-en-Y gastric bypass surgery for obesity at day three, two months, and one year after surgery: role of gut peptides. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Guidone C, Manco M, Valera-Mora E, et al. Mechanisms of recovery from type 2 diabetes after malabsorptive bariatric surgery. Diabetes. 2006;55: Journal Scan 15

16 Journal Scan 제2형 당뇨병 환자에서 exenatide 투여로 인한 인슐린 저항성에 따른 심근 포도당 운반 및 흡수 변화와 심근혈류량의 증가 02 Exenatide alters myocardial glucose transport and uptake depending on insulin resistance and increases myocardial blood flow in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E SUMMARY 박 근 규 경북의대 경북대학교병원 내분비내과 배경: GLP-1 (glucagon-like peptide-1)과 GLP-1 수용체 작용제는 허혈증과 재관류 손상으로부터 심혈 관 보호 효과가 있다. 제2형 당뇨병 환자들의 경우 심장의 해당작용(glycolysis)이 감소되어 있는 상태이다. 목적: 연구자들은 GLP-1에 의한 심장 보호 효과가 포도당의 가용성 및 활용 증가를 통해 달성됨을 가 설로 설정하고, 합성 GLP-1 수용체 작용제인 exenatide가 심근의 포도당 흡수(myocardial glucose uptake, MGU), 심근의 포도당 운반, 심근 혈류량(myocardial blood flow, MBF)에 미치는 영향을 평 가하고자 연구를 수행하였다. 설계 및 방법: 관상동맥질환이 없고 인슐린 투여를 받은 적이 없는 제2형 당뇨병 남성 환자 8명을 대상으 로 무작위 배정, 이중맹검, 위약-대조 교차연구를 수행하였다. 뇌하수체-췌장 고혈당 클램프 중 MGU와 MBF에 대한 exenatide의 영향을 측정하기 위해, 추적자로 18 F-fluorodeoxyglucose와 13 N-ammonia 를 사용하여 양전자방출단층촬영(positron emission tomography)을 시행하였다. 결과: 전체적으로, exenatide는 MGU를 변화시키지 않았다. 그러나 회귀분석에서 exenatide는 인슐린 저 항성의 정도에 따라 심근세포막 전체에 걸친 포도당의 초기 제거와 MGU를 변화시킨 것으로 확인되었다 (각각 p=0.017과 0.010). Exenatide는 MBF를 0.73±0.094에서 0.85±0.091 ml/g min으로 증가시켰 다(p=0.0056). C-펩티드 수치 상승을 제외하고, 혈중 호르몬 또는 대사산물의 변화는 관찰되지 않았다. 결론: Exenatide의 심근세포에서의 포도당 운반 및 흡수에 대한 활성제 또는 억제제로서의 작용은 기저 포 도당 운반의 활성도와 인슐린 저항성에 의존적이다. Exenatide는 MGU는 변화 없이 MBF를 상승시킨다. COMMENTARY GLP-1 수용체는 췌장 이외에도 중추신경계(시상하부), 말초신경계, 심장, 혈관, 폐 등 우리 몸의 여러 장기에 광범위하게 분포하고 있으며, 최근에는 GLP-1이 혈당을 낮추는 효과 이외에도 심혈관계 기능 개 선에 긍정적인 역할을 한다는 여러 연구 결과들이 발표되고 있다. 진행된 심부전증을 가진 동물모델에서 GLP-1의 주입으로 심근의 인슐린 감수성, 포도당 섭취율, 심박출량이 증가되고 좌심실 이완기말압의 감 소가 보고되었다. 그 외 심부전이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상연구에서 GLP-1을 투여하여 수 축기 및 확장기 기능이 향상되었으며, 심근경색증으로 관상동맥성형술을 시행한 11명의 환자에게 GLP-1 16 Incretin Highlights

17 Journal Scan 을 주입하였을 때 당뇨병 유무와 무관하게 입원 기간의 감소와 전체적, 국소적 심근운동장애를 호전시킨 연구 결과가 있었다. 또한 최근 대규모 후향성 연구에서는 당뇨병 합병증, 비만, 고지혈증, 고혈압 등 기 저 심혈관질환의 위험성이 높았음에도 exenatide 투여로 심혈관질환 발생이 대조군에 비해 적었고, 심혈 관질환을 포함한 모든 경우의 입원율이 감소했음을 보고하였다. 이러한 GLP-1의 심혈관 기능 개선은 심근의 인슐린 감수성과 포도당 섭취를 증가, PI3 kinase-akt 경로를 통한 세포자멸사 억제 등으로 설명될 수 있으며, GLP-1을 통한 항산화 유전자의 활성화가 심근 경색증 후 발생하는 섬유화와 리모델링을 감소시켜 좌심실 기능을 회복시킨다는 연구 결과도 있다. 뿐 만 아니라 동물모델에서 GLP-1은 산화질소 의존적 혹은 비의존적 혈관 확장을 유도하며, exenatide의 투여로 심혈관질환의 지표라고 할 수 있는 경동맥의 내막증이 감소되고, 죽상동맥경화증과 관련된 TNF (tumor necrosis factor)-α, MCP (monocyte chemoattractant protein)-1 mrna 발현과 대식세포 의 염증성 반응이 감소됨을 동물모델 실험에서 확인하였다. 본 연구는 관상동맥질환이 없는 8명의 제2형 당뇨병 환자에게 exenatide의 심근의 포도당 흡수 및 운반, 심근혈류량에 대한 영향을 평가하였다. Exenatide는 심근에서의 GLUT1 전위(translocation)와 GLUT4 단백질 발현을 상승시켜 포도당의 운반을 증가시키는데, 본 연구에서는 기저 GLUT 활성도가 낮고 인슐 린 저항성이 높은 환자에서 GLUT 전위가 증가하였다. 이를 통해 exenatide가 포도당 운반과 흡수를 조 절하는데 인슐린 저항성에 따라 활성화와 억제화를 모두 조절하는 이중 효과(dual effect)가 있음을 알 수 있다. 이러한 이중 효과의 정확한 기전은 명확하지 않지만, 인슐린 저항성이 있더라도 포도당의 운반 과 흡수가 exenatide에 의해 안정화됨을 알 수 있다. 또한 exenatide의 투여가 단시간의 심근 포도당 흡 수를 증가시키지는 않았지만 심근혈류량의 상승이 확인되었으며, 이러한 결과는 GLP-1 수용체 작용제가 허혈증과 재관류 손상으로부터 심혈관을 보호한다는 이전의 연구들을 뒷받침한다. j o u r n a l s c a n 본 연구는 무작위, 이중맹검, 위약대조 연구의 형식을 취한 임상시험의 전형적인 연구 디자인을 보여주며, exenatide에 의한 포도당 운반과 MGU의 변화가 인슐린 저항성의 정도에 따라 달라지고 심근혈류량의 증가를 보여준 첫 번째 연구라는데 의의가 있을 수 있겠다. 그러나 심장 수축력이나 확장기 기능, 심박출 량 및 심혈관 기능을 보여주는 척도의 평가가 이루어지지 않았고 남성에 국한된 비교적 적은 환자가 참여 한 점은 본 연구의 제한점이라 생각이 된다. 심혈관 기능에 대한 exenatide의 활발한 연구가 진행되고 있으나 exenatide의 투여량, 투여 시간과 투 여 대상의 차이에 의한 해석이 불분명하고, 장기간 투여시 미치는 영향에 대한 연구 결과가 아직 부족한 상태이다. 향후 대규모 임상연구를 통하여 exenatide의 심혈관질환에 예방에 대한 역할과 장기간 사용에 따른 안전성을 확립하는 것이 필요하겠다. REFERENCES 1. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation. 2004;110: Anagnostis P, Athyros VG, Adamidou F, et al. Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the GLP- 1 receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLinkTM Database. Diabetes Care. 2011;34: Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes. 2010;59: Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, Brand CL, Yellon DM. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/ reperfusion injury. Diabetes. 2005;54: Journal Scan 17

18 Journal Scan 제2형 당뇨병 환자에서 혈당의 급성 일중 변동 감소를 통한 산화 스트레스와 염증의 감소: DPP-4 억제제의 역할 03 Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-iv inhibition. Diabetes Care Jun 11 [Epub ahead of print] SUMMARY 김 상 수 부산의대 부산대학교병원 내분비내과 목적: 제2형 당뇨병 환자에서 평균 혈당 진폭(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)과 산화 스트레스 및 전신 염증 인자 등에 대한 서로 다른 효과를 나타낼 것으로 알려진 두 가지 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-iv) 억제제인 sitagliptin과 vildagliptin의 효과를 알아보고자 하였다. 연구 설계 및 방법: Metformin으로 혈당 조절이 불량한 90명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 전향적, 무작위 배정, 공개 표지 PROBE (prospective randomized open-label blinded endpoint) 방식으로 임상연구를 수행하였다. 12주간 45명은 sitagliptin (100 mg 1일 1회 복용; sitagliptin 군)을 투여하고, 45명은 vildagliptin (50 mg 1일 2회 복용; vildagliptin 군)을 투여하였다. 48시간 동안의 연속 피하 혈 당 측정을 통해 MAGE를 구해 기저 시점과 12주 후의 혈당 변동을 평가하였다. 기저 시점과 12주에 산화 스트레스를 평가하기 위해 nitrotyrosine과 전신 염증 표지인자로써 interleukin (IL)-6과 IL-18을 측 정하였다. 결과: 기저 시점에 HbA1c, 공복과 식후혈당, MAGE, 염증과 산화 스트레스 인자들은 두 군 사이에 유사 하였다. 12주 후, MAGE는 vildagliptin 군에서 sitagliptin 군에 비해 낮았다(p<0.01). 치료 후, HbA1c 와 식후 혈당은 두 군 사이에 비슷한 변화를 보였다(p=NS). Vildagliptin 군이 sitagliptin 군에 비해 nitrotyrosine (p<0.01), IL-6 (p<0.05), IL-18 (p<0.05)의 감소가 보다 컸다. Nitrotyrosine과 IL-6의 변화는 MAGE의 변화와 의미있는 상관관계가 있었으나, 공복혈당과 HbA1c의 변화와는 의미있는 상관관 계가 없었다. 결론: MAGE의 감소는 제2형 당뇨병에서 산화 스트레스와 전신 염증 표지자의 감소와 연관성이 있다. 이 런 효과는 sitagliptin보다는 vildagliptin에서 보다 현저하였다. COMMENTARY 당뇨병의 만성 합병증으로 미세혈관 합병증뿐 아니라 대혈관 합병증의 발생과 진행은 혈당 조절 상태에 큰 영향을 받게 된다. 이런 혈당 조절 상태는 HbA1c로 표현되는 지속적이고 만성적인 혈당 조절 상태와 기저치와 최고치의 변동으로 표현되는 급성 혈당 변동(fluctuation)인 두 가지 형태로 나누어 생각해 볼 수 있다. 혈당의 이런 두 가지 요소 모두가 산화 스트레스와 염증 반응의 증가를 통해 만성 합병증을 유발 하는 것으로 알려져 있으나, 최근 연구들은 지속적인 만성 혈당 조절 상태보다 급성 혈당 변동이 산화 스 18 Incretin Highlights

19 Journal Scan 트레스 유발 등에 보다 강력한 요소로 작용한다는 가설을 지지해 주고 있다. 통상적으로 대규모 임상에서 는 HbA1c로 표현되는 만성적인 고혈당을 정상 혈당 목표로 한 일련의 치료 방법들을 통한 심혈관질환의 감소라는 목표에 도달하고자 하였으나, 대부분의 최근 대규모 임상연구들에서는 그 목표 달성에 실망스 러운 결과를 보여주고 있다. 이런 관점에서 급성 혈당 진폭의 조절 없이 공복혈당 또는 HbA1c만을 목표 로 한 방법만으로는 산화 스트레스나 염증을 줄여주기에는 불충분하였음을 하나의 가설로 생각해 볼 수 있겠다. 따라서 이전까지 혈당 조절의 두 축을 차지하고 있던 공복혈당과 식후혈당의 조절이라는 것에 하 루 중 급성 혈당의 변동의 감소라는 추가적인 치료 목표를 향한 치료적 접근이 필요할 것으로 여겨진다. 몇몇 연구에서 산화 스트레스와 낮 시간 중 혈당 진폭과의 상관성이 있다는 연구 보고들은 있었으나, MAGE의 감소를 통해 산화 스트레스와 전신 염증을 감소시킬 수 있는지에 대한 중계 연구는 아직 없는 실정이다. 한편, 낮 시간 중 급성 혈당 진폭은 인슐린 분비와 글루카곤 분비 억제의 장애와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. DPP-4 억제제를 포함한 인크레틴 기반 치료는 GLP-1 농도를 증가시킴으로써 췌 장에서 혈당 의존성 인슐린 분비를 촉진시키고, 글루카곤 분비를 억제하는 것이 혈당 조절의 주요 기전으 로 알려져 있다. 따라서 이런 치료를 통해 기전적으로 낮 시간 중 급성 혈당 변동폭을 줄여줄 수 있을 것 으로 기대해 볼 수 있겠다. 아직까지 DPP-4 억제제를 포함한 인크레틴 기반 치료를 통해 급성 혈당 진폭을 감소시킬 수 있는가와 함께 이를 통해 산화 스트레스 및 전신 염증의 감소에 대한 효과를 보여 줄 수 있는지에 대한 연구는 아직 없는 실정이다. 본 연구 결과를 통해 제2형 당뇨병 환자에서 MAGE의 조절을 함으로써 증가된 전신 염증 과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있을 것으로 판단할 수 기대할 수 있겠다. 또한 유사한 공복혈당, HbA1c 및 식후혈당 조절 정도를 보임에도 불구하고, sitagliptin과 비교하여 vildagliptin은 MAGE와 산화 스트 레스 및 전신 염증 지표를 보다 더 감소시켜 줄 수 있다는 의미있는 결과를 확인할 수 있다. 하지만 급성 혈당 진폭이 독립적으로 심혈관질환 발생의 주요 병태생리와 관련한 혈관의 산화 스트레스와 염증 반응 과 관련이 있다는 명백한 증거들이 있다고 하더라도, 이런 급성 혈당 진폭을 줄여주는 것을 목표로 한 치 료 방법을 통해 실제 심혈관질환의 발생을 줄여줄 수 있는지에 대해서는 아직 미지수이며, 향후 이에 대 한 연구가 필요할 것으로 판단된다. j o u r n a l s c a n REFERENCES 1. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2006;295: Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368: Marfella R, Barbieri M, Grella R, Rizzo MR, Nicoletti GF, Paolisso G. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24- hour acute glucose fluctuations. J Diabetes Complications. 2010;24: Wang J, Alexanian A, Ying R, et al. Acute exposure to low glucose rapidly induces endothelial dysfunction and mitochondrial oxidative stress: role for AMP kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32: Zheng F, Lu W, Jia C, Li H, Wang Z, Jia W. Relationships between glucose excursion and the activation of oxidative stress in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or impaired glucose regulation. Endocrine. 2010;37: Journal Scan 19

20 Journal Scan Metformin으로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 glargine과 sitagliptin 치료의 비교(EASIE): 다기관, 무작위 배정 공개라벨 임상연구 04 Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet. 2012;379: SUMMARY 김 대 중 아주의대 아주대학교병원 내분비대사내과 배경: 제2형 당뇨병 환자의 경우 metformin으로 혈당 조절이 되지 않을 때 2차 치료제로 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제와 기저 인슐린을 사용할 수 있다. 본 연구의 목적은 metformin으로 조절되지 않는 환자들을 대상으로 인슐린 glargine과 DPP-4 억제제인 sitagliptin의 유효성, 내약성, 안 전성을 비교하는 것이다. 방법: 본 연구는 비교, 평행군, 무작위 배정, 공개라벨 임상연구로, 적어도 6개월 이전에 당뇨병으로 진단 을 받았고, HbA1c 7~11%, 체질량지수(body mass index, BMI) 25~45 kg/m 2 이며, 과거 metformin 치료를 받았던 35~70세의 환자들이 17개국에서 모집되었다. 참여자들은 24주의 인슐린 glargine (공 복시 혈당이 4.0~5.5 mmol/l가 될 때까지 체중 kg 당 0.2 단위의 초기 피하 용량으로부터 적정) 또는 sitagliptin (1일 경구 투여량 100 mg) 투여군에 1:1로 무작위 배정되었다. 환자와 연구자들은 치료 배정 에 대해 눈가림되지 않았다. 1차 결과는 기저시부터 연구 종료까지의 HbA1c 변화였다. 유효성 분석에는 연구 약물을 1회 이상 투여 받은 모든 무작위 배정 참여자들이 포함되었다. 결과: 732명이 스크리닝되었고, 515명이 인슐린 glargine (n=250) 또는 sitagliptin (n=265)에 무작위 배정되었다. 연구 종료시 HbA1c의 평균 감소는 sitagliptin 투여 환자(n=253; -1.13%, SE 0.06)에서 보다 인슐린 glargine 투여 환자(n=227; -1.72%, SE 0.06)에서 더 컸으며, 그 평균 차이는 -0.59%였 다(95% CI -0.77~-0.42, p<0.0001). 모든 증상성 저혈당 발생은 인슐린 glargine 군에서 sitagliptin 군보다 높았다[환자 1인당 연간 4.21 (SE 0.54) 대 0.50 (SE 0.09); p<0.0001]. 중증 저혈당은 인슐린 glargine 투여 환자 중 3명(1%)과 sitagliptin 투여 환자 1명(<1%)에서만 발생했다. 인슐린 glargine 군 환자 중 15명(6%)과 sitagliptin 군 8명(3%)에서 적어도 한 건 이상의 중증의 치료 관련 이상반응이 발생 했다. 해석: 본 연구의 결과는 metformin으로 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에서 기저 인슐린의 추가요 법을 지지하는 것이다. 질환의 초기 단계에 혈당 조절이 최적화된다는 점에서 장기적 유익성을 기대할 수 있다. COMMENTARY 연구에 참여한 제2형 당뇨병 환자의 기본 특성을 보면 평균 연령 53.6세이고, 남녀가 반반 참여하였다. 20 Incretin Highlights

21 Journal Scan 한국, 인도, 홍콩이 일부 참여했지만 평균 체중 83.8 kg, BMI 31.1 kg/m 2 으로 주로 서양인 위주의 연 구였다. 당뇨병의 유병기간은 4.5년(1.9~8.2년), 경구 혈당 강하제 사용 기간은 2.9년으로 비교적 당뇨 병 진단 초기에 해당한다. Metformin의 평균 사용량은 1,843 mg이었으며, HbA1c는 8.5%, 공복혈당은 167 mg/dl였다. 인슐린 glargine의 사용량은 시작 시점에 체중당 0.19 U (15.8 U)로 시작, 12주에 0.45 U, 연구 종료 시점에 0.49 U (41.4 U)였다. 비교적 초기, 경증의 제2형 당뇨병 환자를 metformin에 추가로 인슐린 glargine과 sitagliptin을 추 가했을 때 12주에 HbA1c 개선이 거의 이루어지고 24주에 유지되는 양상을 보였으며, 인슐린 glargine 은 1.72%, sitagliptin은 1.13%의 감소를 보였다. 당연히 HbA1c 7% 미만으로 조절되는 비율도 인슐린 glargine은 68%, sitagliptin은 42%로 혈당 조절은 전반적으로 인슐린 glargine이 sitagliptin보다 우수 했다. 이 결과는 metformin에 기저 인슐린을 추가하는 것이 가장 혈당 강하 효과가 우수하다는 기존의 가이드라인을 다시 한번 확인하는 것이다. 반면 체중의 변화를 보면 인슐린 glargine은 0.44 kg 증가, sitagliptin은 1.08 kg 감소로 양 군간 1.51 kg의 차이를 보였다. 또한 저혈당 면에서 인슐린 glargine이 sitagliptin보다 더 많았다. 증증 저혈당이 나 중증 야간 저혈당은 양 군 모두 드물어서 통계적 차이가 없었으나, 혈당이 56 mg/dl 미만의 증상성 저혈당의 발생은 인슐린 glargine이 24%, sitagliptin이 5%로 인슐린 glargine이 8.42배 높은 것으로 확인되었다. j o u r n a l s c a n 본 연구는 이중맹검 연구가 아닌, 환자나 연구자가 치료 방법을 알고 진행한 연구이다. 하지만 실제 진료 상황과 매우 유사한 상황이라고 해석할 수 있다. 따라서 제2형 당뇨병 환자에서 metformin으로 혈당 조 절이 충분하지 않을 때 인슐린 glargine (기저인슐린)을 사용할 것인가, sitagliptin과 같은 DPP-4 억제 제를 사용할 것인가에 대한 답을 주는 연구이다. 기존의 임상시험이나 가이드라인의 결과와 유사하게 혈 당 개선 효과는 기저 인슐린이 DPP-4 억제제보다 더 우수할 수 있으나, 체중 증가 및 저혈당의 위험이 더 많다는 것을 확인하는 연구이다. 한편 인슐린을 사용하기 위해서는 환자의 저항감뿐 아니라 집중 관리 가 필요하다는 문제점도 고려해야 한다. REFERENCES 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35: Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, Ryden L, Bosch J. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J. 2008;155: Noh YH, Lee SM, Kim EJ, et al. Improvement of cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes after long-term continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24: Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet. 2008;371: Journal Scan 21

22 Journal Scan Metformin 치료에 실패한 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 상승 예방을 위한 exenatide 1일 2회 투여와 glimepiride의 비교(EUREXA): 공개라벨, 무작위 배정 대조 임상연구 05 송 기 호 건국의대 건국대학교병원 내분비대사내과 Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012;379: SUMMARY 배경: 제2형 당뇨병 환자의 경우 시간의 경과에 따라 점진적으로 혈당 조절이 악화된다. Metformin을 투여한 1차 치료 실패 후 치료의 상향 조절을 위한 선택적 방법에는 여전히 논란의 여지가 있다. 본 연 구에서는 metformin 단독요법으로 조절이 불충분했던 제2형 당뇨병 환자의 지속적 혈당 조절을 위한 glimepiride와 exenatide 부가요법을 비교하였다. 방법: 본 연구는 2006년 9월 5일부터 2011년 3월 29일 사이에 14개국의 128개 연구기관에서 공개라벨, 무작위 대조 연구로 진행되었다. Metformin 치료로 조절이 잘 되지 않은 18~85세의 제2형 당뇨병 환자 들이 metformin에 대한 부가요법으로 exenatide 1일 2회 또는 glimepiride 1일 1회 투여군에 컴퓨터로 생성된 무작위 배정 순서를 통하여 배정되었다. 무작위 배정은 사전 규정된 HbA1c 농도 범주로 층화되었 다. 1차 결과는 불충분한 혈당 조절 및 대체 치료가 필요한 시점(치료 첫 3개월 후 9% 이상의 HbA1c 농 도 또는 첫 6개월 후 2회의 연속적 방문에서 7% 이상의 HbA1c)까지의 시간이었다. ITT (intention to treat)를 통하여 분석되었다. 결과: 515명의 환자가 exenatide 군, 나머지 514명은 glimepiride 군에 무작위로 배정되었고, 이들 중 각각 490명과 487명이 ITT 대상군이었다. Exenatide 군 203명(41%)이 치료에 실패했으며, 이와 비교 하여 glimepiride 군에서는 262명(54%)이 치료에 실패했다[위험도 차이 12.4 (95% CI 6.2~18.6), 위 험비 (0.623~0.899); p=0.002]. Exenatide 군 환자 490명 중 218명(44%)과 glimepiride 군 487명 중 140명(29%)에서의 HbA1c 농도가 7% 미만에 도달되었고(p<0.0001), 6.5% 이하 농도에 도달 한 환자 수는 각각 140명(29%)과 87명(18%)이었다(p=0.0001). Glimepiride 군과 비교하여 exenatide 투여 환자에서 체중이 유의하게 크게 감소한 것으로 관찰되었다(p<0.0001). 각 치료군 환자 5명이 치 료와 무관한 사유로 사망했다. Glimepiride 군 대비 exenatide 군에서 확인된 증후성(p<0.0001), 야간 (p=0.007), 야간 이외(p<0.0001) 저혈당증을 보고한 환자 수가 유의하게 더 적었다. 이상반응(주로 위장 관계)으로 인한 중단은 치료 첫 6개월의 경우는 exenatide 군에서 glimepiride 군보다 유의하게 더 많았 으나(p=0.0005), 그 이후에는 그렇지 않았다. 해석: 이러한 결과는 metformin 단독요법으로 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에서 exenatide가 glimepiride에 비해 유익함을 보여준다. 22 Incretin Highlights

23 Journal Scan COMMENTARY 제2형 당뇨병은 진행성 질환으로 초기에 혈당 조절이 잘 되다가도 베타세포 기능이 감소하면서 추가 적인 약제가 필요하게 된다. 1차 약제로 metformin 사용에 대해서는 대부분의 치료 지침에 차이가 없 으나, metformin을 실패한 경우 추가 약제 종류에 대해서는 명확한 증거에 근거한 합의안이 없는 실 정이다. 그 동안 발표된 대부분의 치료 지침들은 대부분 단기간의 혈당 강하 효과를 바탕으로 하였고, 장기간의 혈당 강하 효과와 미세혈관합병증, 대혈관 합병증 등의 만성 합병증 예방 등의 관점에서 접 근한 연구가 거의 없었다. 이번에 발표된 European Exenatide (EUREXA) 연구는 지금까지 발표된 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제와 sulfonylurea를 비교한 가장 장기간의 연구로, metformin 단독요법으로 실패한 경우 sulfonylurea를 투여한 경우보다 GLP-1 협력제를 투여하면 혈당 조절 실패율이 더 낮음을 보여준다. 거기에 더불어 체중도 3.32 kg 감소가 있고, 저혈당 발현율도 낮다는 추가적인 이점이 있음을 보여준다. 이는 이전에 liraglutide와 glimepiride를 26주 동안 투여하여 비교한 LEAD-2 연구와 비슷한 결과를 보이고 있으며, 2년을 추가 추적 검사하였을 때에도 GLP-1 수용체 작용 제가 sulfonylurea보다 우수함을 확인시켜 주고 있다. 메타 분석 결과 GLP-1 수용체 작용제는 심혈관 질환 위험도 증가도 없는 것으로 나타나고 있어 향후 역할이 더욱 기대되는 약물이다. 그러나 주사제라는 점, 고비용, 췌장염 위험 등의 문제가 해결되지 않았고, 장기적인 전향적 연구에서 심혈관질환을 포함한 만성 합병증 발생에 미치는 영향이 아직 규명이 되지 않았다는 점 등의 약점이 있다. GLP-1 수용체 작용 제들의 심혈관질환 위험도에 대한 결과들이 나오게 될 2015년 즈음이면 당뇨병 치료 약제로서 GLP-1 수 용체 작용제의 위치가 좀더 명확해 질 것으로 본다. j o u r n a l s c a n REFERENCES 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35: Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012;379: Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide eff ect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care. 2009;32: Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care. 2011;34: Drucker DJ, Sherman SI, Bergenstal RM, Buse JB. The safety of incretin-based therapies-review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Journal Scan 23

24 Journal Scan 제2형 당뇨병 환자에서 sitagliptin의 혈당 강하 효과의 작용 기전 06 Mechanisms for the antihyperglycemic effect of sitagliptin in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97: SUMMARY 김 상 용 조선의대 조선대학교병원 내분비내과 배경: DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선시킨다. 그러나 이에 대한 작용 기전(인크레틴 효과, 베타세포의 기능, 내인성 당생성)에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 목적: 본 연구의 목적은 DPP-4 억제제의 혈당 강하 효과에 대한 작용 기전을 조사하는 것이다. 방법: 제2형 당뇨병 환자(HbA1c=7.4±0.8%) 50명과 대조군 7명에게 혼합식과 함께 포도당 추적자 (tracers)([6,6-2 H 2 ]-glucose 주사; [1-2 H]-glucose 경구 섭취)를 투여하고, 이후 다른 날 식사에 대한 혈당 반응을 일치시킨 포도당 주사를 투여하였다(isoglycemic test). 이를 완료한 47명의 당뇨병 환자를 대상으로 6주 후 재시험하였다. 포도당의 흐름(glucose flux)을 산출하고 수학적 모델링을 통해 베타세포 의 기능을 평가했다. 인크레틴 효과는 경구 대 정맥 내 투여 시 인슐린 분비의 비율로 계산하였다. 중재: Sitagliptin (100 mg/일; n=25) 또는 위약(n=22)을 사용하여 6주간 이중맹검, 무작위 배정 치료 를 실시하였다. 결과: 위약과 비교하여 sitagliptin 투여 시, 식사로 유도된 공복 시 혈당 및 혈당의 곡선하 면적(AUC) 변 화가 더 컸으며, 이와 함께 경구로 섭취한 포도당의 혈액 내 발생이 더 적었으며(차이 [전-후] AUC=- 353±915 대 +146±601 μmol kg -1 5 h), 내인성 당생성은 더 많이 억제되었다. 인슐린 감수성은 10% 개선된 반면, 총 인슐린 분비량은 변하지 않았다. 식사 중, 베타세포의 포도당 민감도는 개선되었 으며[+19 (29) 대 5 (21) pmol min -1 m -2 mm -1 ; 중앙값(사분위수간 범위)], 글루카곤의 AUC는 감 소하였다(19.6±7.5 ng ml -1 5 h에서 17.3±7.1 ng ml -1 5 h). 반면, GIP (glucose-dependent insulinotrophic polypeptide)와 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)의 AUC는 위약과 비교하여 sitagliptin 투여로 인하여 증가되었다. Isoglycemic test중 sitagliptin 투여로 베타세포의 민감도가 증 가되어 인크레틴 효과는 변화가 없었다. 결론: 지속적인 sitagliptin 치료는 경구 섭취된 포도당의 혈액 순환, 식후 내인성 당 생성, 글루카곤 반응 을 저하시키고, 인슐린 민감도와 경구 및 정맥 내 포도당 투여에 대한 베타세포의 당 감수성을 향상시킴 으로써 혈당 조절을 개선시킨다. 24 Incretin Highlights

25 Journal Scan COMMENTARY 최근 경구 혈당 강하제인 DPP-4 억제제가 출시된 후 당뇨병 환자의 치료에 많은 도움을 주고 있다. DPP-4 억제제는 DPP-4의 작용을 억제하여 GLP-1이 불활성화 형태로 분해되는 것을 막음으로써 혈 중에 있는 내인성 GLP-1의 농도를 증가시켜 혈당을 감소시키는 효과가 있다. Sitagliptin을 이용한 임 상연구에서 0.7% 정도의 HbA1c 감소가 관찰되었으며, 체중에 대한 효과는 중립적이었다. 이러한 효과는 vildagliptin이나 saxagliptin에 의한 임상연구들에서도 비슷하였는데, 제2형 당뇨병 환자들에서 DPP- 4 억제제를 이용한 41개의 임상연구를 메타 분석한 연구 결과를 보면 평균 HbA1c의 감소는 0.7% 정도였 고, thiazolidinedione과 유사하고 metformin이나 sulfonylurea 제제보다는 효과가 약간 떨어짐을 보 고하였다. 그러나 체중의 증가를 일으키지 않고 저혈당의 빈도가 위약과 유사한 정도라는 점은 본 약제들 의 주목할만한 장점으로 사료된다. DPP-4 억제제의 혈당 강하 효과는 체내 GLP-1을 증가시킴으로써 포도당에 의한 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤의 분비를 감소시켜 효과를 발휘할 것이라고 생각되 지만, 실제 지속적인 DPP-4 억제제의 투여가 제2형 당뇨병 환자에서 인크레틴의 효과를 회복시키는 지 에 대한 것은 분명하지가 않다. Vialdagliptin 연구에서 보면 지속적인 vildagliptin의 투여시 포도당신 생성을 감소시키고 인크레틴 농도의 변화없이 베타세포 기능을 호전시킨다는 보고가 있지만, 이 자체가 DPP-4 억제제의 동일한 효과인지 약물 자체의 고유 효과인지는 명확하지 않다. 본 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 sitagliptin을 장기 투여하여 DPP-4 억제제가 포도당 대사에 미치 는 영향을 알아보기 위한 연구이다. 6주간의 sitagliptin 투여는 공복과 식후 혈당을 모두 감소시켰는 데, 이에 대한 작용기전은 매우 다양하였다. 식사에 투여된 포도당의 혈중 출현율은 대조군에 비하여 적 었으며, 내인성 당생성 역시 효과적으로 억제되었다. 또한 글루카곤의 혈중 분비가 효과적으로 억제되었 으며, 베타세포의 포도당 감수성과 인슐린 감수성 역시 호전되는 양상을 보였다. 이 중 베타세포의 포도 당 감수성과 인슐린 감수성의 증가는 인슐린 분비량의 변화 없이 나타났다는 점이 주목할 만 하다. 우리 가 익히 인크레틴의 효과로 알고 있는 인슐린 분비량의 증가 없이 나타난 이 효과가 혈당 감소로 인한 포 도당 독성의 감소로 인한 것인지 DPP-4 억제제가 가지고 있는 효과인지는 명확하지 않다. 그러나 이전 vildagliptin을 통한 연구에서도 장기간의 DPP-4 억제제의 투여가 혈중 인크레틴 농도의 변화없이 베타 세포의 기능을 호전시켰다는 보고가 있어 DPP-4 억제제의 투여로 얻을 수 있는 명확한 이점임에 분명하 다. 본 연구는 비교적 적은 숫자의 환자를 대상으로 약물의 작용기전을 알아보기 위한 연구로 임상연구로 서의 한계점을 가지고 있으나, DPP-4 억제제가 어떠한 과정을 거처 혈중 포도당을 효과적으로 감소시킬 수 있는지에 대한 중요한 연구로 사료된다. 최근 발표된 자료에 따르면 65세 이상의 제2형 당뇨병 환자에 서 sitagliptin을 24주간 사용하였을 때 혈당은 효과적으로 감소시키면서 저혈당의 발현은 매우 적은 것 으로 보고되었다. 이러한 점에서 볼 때, DPP-4 억제제가 매우 생리적인 혈당 강하 효과를 가지고 있으 며, 이러한 작용기전으로 인하여 당뇨병 환자들의 치료에 많은 도움을 줄 수 있을 것이라고 생각된다. 추 후 더 많은 연구를 통하여 DPP-4 억제제가 제2형 당뇨병 환자의 병태생리에 어떠한 영향을 끼치며, 기 존의 혈당 강하 효과 이외에 최근 많은 연구가 되고 있는 심혈관계나 신경계에 미치는 영향 등이 밝혀지 기를 기대해 본다. j o u r n a l s c a n REFERENCES 1. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368: Ahre n B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin-diabetes control and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23: Journal Scan 25

26 Journal Scan 3. Xu L, Man CD, Charbonnel B, et al. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on beta-cell function in patients with type 2 diabetes: a model based approach. Diabetes Obes Metab. 2008;10: D Alessio DA, Denney AM, Hermiller LM, et al. Treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves fasting isletcell function in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94: Vardarli I, Nauck MA, Köthe LD, et al. Inhibition of DPP-4 with vildagliptin improved insulin secretion in response to oral as well as isoglycemic intravenous glucose without numerically changing the incretin effect in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Barzilai N, Guo H, Mahoney EM, et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011;27: Incretin Highlights

27 Journal Scan 경구 당 부하 1 시간 후 혈장 혈당 값이 상승한 환자에서 인슐린 감수성, 베타세포의 기능 및 인크레틴 효과 Insulin sensitivity, ββ-cell function, and incretin effect in individuals with elevated 1-hour postload plasma glucose levels. Diabetes Care. 2012;35: 김 동 준 인제의대 일산백병원 내분비대사내과 SUMMARY 목적: 정상 내당능(normal glucose tolerance, NGT)이면서 경구 부하 1시간 후 혈당 값이 155 mg/dl 이상인 경우 제2형 당뇨병 위험도가 증가한다. 본 연구에서는 이런 사람들의 당대사적 특성을 확인하고 자 하였다. 연구 설계 및 방법: 당뇨병을 동반하지 않은 제2형 당뇨병 환자의 자녀 총 305명을 연속적으로 모집 하였다. 경구 포도당부하 검사(oral glucose tolerance test, OGTT)와 정맥내 주사 포도당부하 검사 (intravenous glucose tolerance test, IVGTT)를 통해 인슐린 분비를 평가하였다. 인슐린 감수성은 고 인슐린혈증-정상혈당 클램프(hyperinsulinemic-euglycemic clamp)로 측정하였다. j o u r n a l s c a n 결과: 연령, 성별 및 체질량지수(body mass index, BMI)로 보정한 후 경구 당 부하 후 1시간 혈당이 <155 mg/dl (NGT 1h-low)인 경우와 비교하여, NGT 1h-high인 피험자에서 인슐린 감수성이 더 낮 은 것으로 나타났다. OGTT로 추정한 인슐린 분비는 두 군에서 차이가 없었다. 이와 대조적으로, IVGTT 중 급성 인슐린 반응과 인슐린생산기능지수(disposition index)는 연령, 성별, BMI에 대해 보정 후 NGT 1h-low와 비교하여 NGT 1h-high인 피험자에서 유의하게 감소되었다. OGTT와 IVGTT 중 전체 인슐 린 반응 사이의 비로 추정한 인크레틴 효과는 NGT 1h-low 피험자와 비교하여 NGT 1h-high인 피험자 에서 더 높았다. 결론: NGT 1h-high는 제2형 당뇨병 발생의 두 가지 주요 병태생리학적 결함인 인슐린 저항성과 베타세 포 기능 감소를 보이는 제2형 당뇨병과 NGT 사이 중간 상태의 내당능을 보였다. 이들에서 당 부하 후 고 혈당은 인크레틴 효과 부전이라기보다는 내인성 베타세포 결함의 결과로 보인다. COMMENTARY 당뇨병의 진단 기준이 당뇨병성 합병증(특히 당뇨병성 미세혈관 합병증)의 발생을 예측할 수 있는 값을 반영하는 것이라면 내당능장애는 향후 당뇨병의 발생을 예측할 수 있는 값을 반영해야 한다. 그간의 전향 적 연구들은 당뇨병 발생의 약 1/3이 내당능장애의 단계를 거치지 않음을 관찰하여 내당능장애만을 당뇨 병 발생의 예측 도구로 사용했을 때 향후 당뇨병으로 진행할 상당한 수의 사람들을 간과할 수 있음을 보 고하였다. 최근 몇몇 연구들은 향후 당뇨병 발생을 예측하는 경구 당 부하 1시간 혈당의 역치 값이 155 mg/dl라고 보고하였다. Journal Scan 27

28 Journal Scan 이에 저자 등은 향후 당뇨병 발생의 고위험군인 경구 당 부하 1시간 혈당 값이 155 mg/dl 이상인 사 람들(NGT 1h-high)의 인슐린 분비능, 인슐린 감수성, 인크레닌 효과 등을 155 mg/dl 미만인 사람들 (NGT 1h-low)과 비교하여 제2형 당뇨병을 일으키는 당 대사의 초기 변화가 무엇인지 알아보고자 하였 다. 그 결과 NGT 1h-low와 비교하여 NGT 1h-high에서 고인슐린혈증-정상혈당 클램프로 측정한 인슐 린 민감도가 감소되어 있었고, IVGTT를 통한 인슐린 분비능도 감소되어 있었으나 경구 당 부하 검사를 통한 인슐린 분비능은 양 군간에 차이가 없었다. 따라서 인크레틴 효과(경구 당 부하시 인슐린 분비 - 정 맥내 주사 당 부하시 인슐린 분비)는 오히려 NGT 1h-high가 NGT 1h-low보다 높았다. 이를 통해 저자 등은 당 부하 후 고혈당은 인크레틴 효과 부전이라기보다는 내인성 베타세포 결함의 결과로 보인다고 말 하고 있다. 본 논문의 독창성은 초기 당 대사 이상을 보이는 경우에서 인슐린 분비능, 인슐린 감수성뿐만 아니라 인 크레틴 효과까지 측정했다는 점이며, 당뇨병 발생에서 인크레틴 효과에 대한 관심이 모아지는 시점에서 시기 적절한 연구였다고 생각한다. 본 연구 단면 연구로서 시간 경과에 따른 변화나 인과관계에 대해 말 할 수 없다는 한계점이 있으며, 부모 중 한 명이 제2형 당뇨병인 사람들을 대상으로 하였으므로 제2형 당 뇨병의 familial clustering을 보이는 사람들의 특성이 결과에 영향을 미쳤을 가능성이다. REFERENCES 1. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KGMM. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabet Med. 2002;19: Abdul-Ghani MA, Williams K, DeFronzo RA, Stern M. What is the best predictor of future type 2 diabetes? Diabetes Care. 2007;30: Abdul-Ghani MA, Abdul-Ghani T, Ali N, Defronzo RA. One-hour plasma glucose concentration and the metabolic syndrome identify subjects at high risk for future type 2 diabetes. Diabetes Care. 2008;31: Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, DeFronzo RA, Groop L. Fasting versus postload plasma glucose concentration and the risk for future type 2 diabetes: results from the Botnia Study. Diabetes Care. 2009;32: Manco M, Panunzi S, Macfarlane DP, et al. Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Risk (RISC) Consortium. One-hour plasma glucose identifies insulin resistance and beta-cell dysfunction in individuals with normal glucose tolerance: crosssectional data from the Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Risk (RISC) study. Diabetes Care. 2010;33: Incretin Highlights

29 Incretin Highlights Clinical Case Cl i n i c a l Ca s e

30 Clinical Case 당뇨병 환자에서 exenatide를 이용한 비만 조절의 01 예 조 재 형 가톨릭의대 서울성모병원 내분비내과 증례 나이: 32세 성별: 남성 체중: 105 kg 키: 175 cm BMI: 34.3 kg/m 2 당뇨병 유병 기간: 2년 내원 당시 검사 소견: HbA1c 6.7%, 공복혈당 132 mg/dl, AST/ALT 56/78 IU/L, 총 콜레스테롤 182 mg/dl, 중성지방 203 mg/dl, HDL 콜레스테롤 32 mg/dl, LDL 콜레스테롤 105 mg/dl 복용 중인 약제: metformin 500 mg bid, atorvastatin 10 mg 경과: 내원 당시 환자는 심한 비만이었고, 이로 인하여 매우 젊은 나이에 당뇨병으로 경구용 혈당 강하 제를 복용하고 있었으며, 또한 동반 질환으로 고지혈증으로 인하여 스타틴을 함께 복용하고 있었다. HbA1c는 6.7%로 혈당이 매우 높지 않은 상태였으나, 면담을 통해 알아본 결과 환자는 비만에 대한 조 절 의지가 매우 강하였으나 항상 실패를 하는 것으로 보였다. 환자는 어렸을 때부터 한번도 체중이 감소 한 적이 없고 줄곧 체중이 증가하기만 하여 늘 뚱뚱하다는 얘기를 듣고 살았다고 하였다. 체중 감소를 위 해 여러 프로그램을 이용하기도 하였고, 심지어 모 회사에서 나온 프로그램으로 천 만원이 호가하는 고가 의 비만 프로그램도 받아보았지만, 이 마저도 실패하였다고 하였다. 비만 조절 실패의 원인은 식욕 억제 를 하지 못하는 것에 기인하는 것으로 보였다. 대부분의 비만 프로그램에서는 특별한 재료의 음식이나 효 소 등 만을 먹을 것을 권하고, 다른 음식을 먹지 못하도록 하는데 이를 참는 것이, 특히 회식을 할 때 그 음식들을 참기가 매우 어려웠고 고통스럽기까지 하였다고 하였다. 이러한 이유로 매번 다이어트에 실패 하였고, 이로 인한 환자의 고민은 매우 심각해 보였다. 환자에게 설명 후 혈당 조절 및 체중 조절을 위해 exenatide 5 μg을 함께 처방하였다. 1개월후 환자는 다시 내원하였는데 진료실로 들어오자마자 환자는 나에게 큰 절을 하였다. 자신은 평생 한번도 체중을 감 소시켜본 적이 없는데 exenatide 주사를 맞고 100 kg으로, 즉, 5 kg의 체중이 감소하였다는 것이다. 이 로 인해 온 가족이 경사난 듯 기뻐하였고, 회식에 나가서도 아무런 고통 없이 음식 섭취를 참으면서도 하 고 싶은 이야기를 다 하고 올 수 있었다면서 감사하다는 말을 연이어 하였다. 30 Incretin Highlights

31 Clinical Case 고찰 이처럼 특히 젊은 나이에 당뇨병이 발생한 원인으로 어렸을 적부터 비만한 경우가 많은데 이러한 경우 비만의 조절이 궁극적으로 당뇨병을 치료하는 방안이 될 수 있을 것이다. 따라서 exenatide의 처방은 혈 당을 조절함과 동시에 비만을 조절함으로써 좀더 효과적인 혈당 조절과 장기적인 당뇨병 치료가 가능할 수 있음을 이 환자의 사례를 통해 확인할 수 있었다. c l i n i c a l c a s e Clinical Case 31

32 Clinical Case 처음 당뇨병 진단을 받은 환자에서의 DPP-4 억제제 02 치료 황 유 철 경희의대 강동경희대학교병원 내분비내과 증례 46세 남성 환자가 순환기내과에서 고혈압으로 진료 중 혈당이 높아서 내분비내과로 의뢰되었다. 환자 는 2년 전 고혈압 진단 후 현재 amlodipine 5 mg, perindopril 2 mg, atorvastatin 10 mg을 투약 중이 었으며, 내분비내과 의뢰 당시 HbA1c는 7.5%였다. 개인력 상 하루 1갑씩 25년 간 흡연 중이었으며, 소 주 2병을 매주 3회 정도 마신다고 하였다. 당뇨병이나 심혈관질환의 가족력은 없었으며, 내원 당시 혈압 은 133/81 mmhg, 맥박은 분당 82회였고, 키 175cm, 몸무게 95 kg으로 체질량지수(body mass index, BMI) 31 kg/m 2 으로 비만하였다. 경구당부하 검사를 시행하였고 결과는 다음과 같았으며, HOMA-IR=4.75, HOMA-β%=44.4%, 그리고 insulinogenic index=0.178로 측정되었다. 0분 30분 60분 90분 120분 혈당(mg/dL) 인슐린(μIU/mL) C-peptide (ng/ml) 환자에게 당뇨병 교육간호사, 영양사에게 교육을 받도록 하였으며, 당뇨병 관련 합병증 검사를 시행하 였다. 안저촬영, 경동맥 초음파, 정량적 감각신경 검사, 자율신경 검사, 맥파 속도, 그리고 발목상완지수 모두 정상이었으며, 2회에 걸쳐 측정한 미세단백뇨 검사에서 알부민-크레아티닌 비가 각각 30.3 mg/g, 31.1 mg/g으로 미세단백뇨 소견을 보이고 있었다. 환자에게 처음부터 sitagliptin (Januvia R ) 100 mg과 서방형 metformin 500 mg을 각각 1일 1회 투여 시작하였으며, 약 3개월 후 HbA1c 6%로 혈당 개선을 보였다. 또한, 환자는 약제 복용 후 위장장애나 다 른 불편감을 호소하지 않았다. 이후 환자는 2~3개월 간격으로 현재 외래 추적 관찰 중으로 3년 1개월 간 의 투약 기간 동안 처음 처방한 당뇨병 경구 약제의 용량이나 다른 약제 추가 없이 관찰 중이다. 마지막 검 사한 HbA1c는 6.5%였고, 체중은 큰 변화 없이 93 kg 정도였으며, 당시 측정한 공복혈당은 114 mg/dl, 공복 인슐린 농도는 15.7 μiu/ml로 HOMA-IR=4.42, HOMA-β%=110.8%로 약제 투약 전과 비교하여 베타세포 기능의 두드러진 변화를 보였다. 합병증 검사 결과 역시 함께 복용 중인 perindopril 등의 효과로 알부민-크레아티닌 비가 4.7 mg/g로 호전되었고, 간 기능이나 신장 기능의 악화도 발견되지 않았으며, 이외 새로운 합병증 발생 없이 외래 추적관찰 중이다. 32 Incretin Highlights

33 Clinical Case 고찰 DPP-4 억제제가 당뇨병 치료제로서 임상에 소개된 이후 최근 그 처방이 급격하게 증가하는 추세이다. 이 약제와 관련하여 임상적인 측면에서 주된 궁금증으로 첫째, 어떠한 환자에게 DPP-4 억제제 투여할 때 혈당 감소가 클 것인지? 즉, DPP-4 억제제 투여 후 좋은 효과를 기대할 수 있는 임상적 예측 인자가 무엇인가? 하는 것과 둘째, 과연 이 약제가 일부 동물연구 결과처럼 췌장 베타세포에 대한 보호 효과가 있을 것인가? 즉, 약제 시작 후 용량의 증가나 다른 약제의 추가 없이 혈당을 지속적으로 잘 조절할 수 있 는가? 하는 약제 지속성(durability) 문제이다. 본 증례의 환자는 46세의 비교적 젊은 나이에 처음 제2형 당뇨병으로 진단되었으며, BMI 31 kg/m 2 로 비만하였고, 처음 내원 시 HbA1c 7.5%로 혈당은 아주 높은 상태는 아닌 환자였다. 환자에게 sitagliptin 100 mg과 소량의 metformin을 복합 처방하여 3개월 후 혈당은 HbA1c 7.5%에서 6%로 잘 조절되었으 며, 3년 이상의 기간 동안 특별한 약제 용량의 변경이나 약제 추가 없이 HbA1c 6.5%로 durable한 약제 효과를 보여 주었다. 최근 Monami 등은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 DPP-4 억제제를 사용한 63개의 무작위 배정 임상연 구를 메타 분석하여 DPP-4 억제제에 효과가 좋았던 환자군의 임상적 특징을 분석하였다. DPP-4 억제 제는 약제 투여 24주 째 위약 대비 평균 0.6%의 HbA1c 감소 효과를 보였으며, 이는 thiazolidinedione 계열이나 α-glucosidase 억제제와 비슷한 정도였으며, sulfonylurea나 metformin에 비교해서는 적어 도 단기간 사용 시에는 HbA1c 감소 효과가 약했다. 반면 예상했던 것처럼 thiazolidinedione 계열보다 는 체중 감소가 적었고, sulfonylurea에 비교해서는 저혈당 발현 빈도가 낮았다. 중요한 것은 이들의 분 석 결과에 따르면 DPP-4에 의한 HbA1c 감소 효과가 고령층과 비교적 공복혈당이 낮은 군에서 좋았다 는 것이다. 우리나라에서 이와 비슷한 연구가 있었는데, 150명의 제2형 당뇨병 환자에게 sitagliptin 100 mg과 함께 metformin 500 mg을 하루 2회 투여 후 분석하였다. 환자의 평균 나이는 54.9세였고, 기저 HbA1c는 7~10%였다. 52주 후 관찰한 결과, 나이가 비교적 젊고 당뇨병 유병 기간이 짧은 환자에게서 혈당 감소 효과가 큰 것으로 나타나서 앞서 언급했던 외국의 연구 결과와는 차이를 보여주었다. 또한, 최 근 흥미로운 연구 결과가 있어 간단히 소개하자면 metformin (±sulfonylurea) 투여에도 혈당이 잘 조 절되지 않는 52명의 일본인을 대상으로 하루 sitagliptin 50 mg을 추가 후 24주간 관찰하였을 때, 기저 혈중 DPP 농도가 높은 경우 약제에 의한 혈당 감소가 적었으며, 이는 다중회귀분석에서 다른 인자와는 독립적인 것으로 나타났다. 따라서 저자들은 혈중 DPP-4 농도가 DPP-4 억제제 투여에 의한 혈당 감소 효과를 예측하는데 독립적인 예측인자라고 결론 짓고 있다. 사람에서 DPP-4 억제제의 베타세포 기능 개선 및 보호 효과에 관해서는 아직 많은 부분 알려져 있지 않 다. 일부 DPP-4 억제제 사용 후 베타세포 기능을 나타내는 지표인 HOMA-β%, proinsulin to insulin ratio, 그리고 insulinogenic index의 개선을 보인 연구가 있으며, 좀더 정밀한 방법으로 정맥포도당부 하 검사, 또는 고혈당 클램프법을 이용하여 이를 증명한 연구가 있었다. 또한 2년 이상의 투여 기간 동 안 sulfonylurea와 약물 지속성을 비교한 결과, 혈당이 최대로 떨어진 6개월 시점에서 2년째까지 1.5년 동안의 HbA1c 증가 정도가 비교 약물인 sulfonylurea보다 적었다는 결과를 보고한 바 있다. 하지만 대 부분의 임상연구는 원래 6개월을 목표로 계획되었으며, 이후 연장연구(extension study)에는 당연히 6 개월까지 치료에서 효과가 좋았던 환자 위주로 참여에 동의하고 약제에 반응하지 않은 군이 연장연구에 서 제외되었을 가능성이 높다. 또한 이전의 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)에서 확인한 것처럼 대부분의 경구 약제는 치료 초반 에는 베타세포 기능 개선을 보이다가 이후 서서히 악화되는 것으로 미루어 2년 동안의 추적 기간은 실질 c l i n i c a l c a s e Clinical Case 33

34 Clinical Case 적인 베타세포 기능 여부를 알기에는 짧다. 마지막으로 이상의 모든 연구에서 DPP-4 억제제를 중단하고 적어도 4주가 지나면 이전에 보였던 베타세포 보호 효과가 사라지는 실망스러운 결과를 보여주었다. 결론적으로 DPP-4 억제제는 우수한 혈당 감소 효과와 함께 체중 감소나 저혈당 등의 부작용 발생 빈도 가 낮아 제2형 당뇨병 환자 치료에 있어 중요한 부분을 담당할 것으로 기대된다. 하지만 아직 약제의 안 정성, 특히 심혈관질환 발생에 미치는 영향 및 본 증례에서 언급한 바와 같이 이 약제가 어떤 환자에게 가 장 적합한지? 또는 지속적으로 베타세포 기능 호전 및 혈당 상승을 억제할 수 있는지?에 관해서 등 많은 추가 연구가 필요하다. REFERENCES 1. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Monami M, Cremasco F, Lamanna C, Marchionni N, Mannucci E. Predictors of response to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: evidence from randomized clinical trials. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27: Lim S, An JH, Shin H, et al. Factors predicting therapeutic efficacy of combination treatment with sitagliptin and metformin in type 2 diabetic patients: the COSMETIC study. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77: Aso Y, Ozeki N, Terasawa T, et al. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea. Transl Res. 2012;159: van Genugten RE, van Raalte DH, Diamant M. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and preservation of pancreatic islet-cell function: a critical appraisal of the evidence. Diabetes Obes Metab. 2012;14: Incretin Highlights