대한안과학회지 2017 년제 58 권제 6 호 J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(6):718-724 ISSN 0378-6471 (Print) ISSN 2092-9374 (Online) https://doi.org/10.3341/jkos.2017.58.6.718 Case Report 암포테리신, 포사코나졸병용투여와암포테리신세척으로치료한비안와두부형국균증 1 예 Treatment of Rhino-Orbito-Cerebral Aspergillosis with Combination of Amphotericin, Posaconazole and Amphotericin Irrigation: A Case Report 김상엽 1,2 고상준 1,2 최금하 2,3 김상덕 1,2 Sang Yeop Kim, MD 1,2, Sang Jun Ko, MD 1,2, Keum Ha Choi, MD 2,3, Sang Duck Kim, MD, PhD 1,2 원광대학교의과대학안과학교실 1, 원광대학교원광의과학연구소 2, 원광대학교의과대학병리학교실 3 Department of Ophthalmology, Wonkwang University School of Medicine 1, Iksan, Korea Institute of Wonkwang Medical Science, Wonkwang University 2, Iksan, Korea Department of Pathology, Wonkwang University School of Medicine 3, Iksan, Korea Purpose: To report a case of rhino-orbito-cerebral aspergillosis successfully treated with a combination of amphotericin B, posaconazole and amphotericin B irrigation. Case summary: A 59-year-old male with hypertension, diabetes mellitus and hyperlipidemia was admitted to our neurology department for left facial paresthesia, pain and consulted to ophthalmology for left eyeball pain. His visual acuity was no light perception in the left eye, and fundus examination showed papilledema and a cherry-red spot. Left exophthalmos and complete ptosis with ophthalmoplegia were also observed. Orbital computed tomography revealed left maxillary and ethmoid sinusitis, and nasal endoscopic examination revealed a black eschar adjacent to the middle turbinate. Subsequent biopsy suggested mucormycosis. The patient was immediately treated with a combination of amphotericin B and posaconazole. In addition, left endoscopic sinus surgery was performed and aspergillosis was histopathologically confirmed. The patient underwent amphotericin B irrigation for 5 days after canula insertion up to orbital apex. The patient survived for 18 months and is still alive. Conclusions: A combination of amphotericin B, posaconazole and amphotericin B irrigation using the canula through the orbital apex may be helpful in treating patients with rhino-orbito-cerebral aspergillosis who refuse orbital exenteration. J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(6):718-724 Keywords: Amphotericin B, Amphotericin B irrigation, Posaconazole, Rhino-orbito-cerebral aspergillosis Received: 2017. 1. 5. Revised: 2017. 4. 17. Accepted: 2017. 5. 19. Address reprint requests to Sang Duck Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Wonkwang University Hospital, #895 Muwang-ro, Iksan 54538, Korea Tel: 82-63-859-1370, Fax: 82-63-855-1801 E-mail: sangduck@wonkwang.ac.kr * The study was supported by research fund of Wonkwang University in 2017. * This study was presented as a poster at the 116th Annual Meeting of the Korean Ophthalmological Society 2016. 급성침윤성진균부비동염은드물게발생하는질환이나종종생명을위협하는치명적인결과를초래한다. 이질병을일으키는가장흔한병원균은털곰팡이 (Mucoraceae) 와국균 (Aspergillus) 이다. 이러한진균들은공기중에흔하게발견되며, 부비동과폐로흡입되어주로면역이저하된환자들에게빠르게침범한다. 1 국균증은면역기능이정상인환자에게도보고되나, 주로항생제, 스테로이드, 면역억제제, 항암제를사용하거나당뇨, 알코올중독, 백혈병, 후천면역결핍증후군, 간경화등과같은면역력이약화된환자에게서발생한다. 2 침윤성국 c2017 The Korean Ophthalmological Society This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 718
- 김상엽외 : 항진균제투여, 세척으로치료한국균증 - 균증은부비동에서기시하며주로두개기저와큰혈관을따라두개강내로자라들어가며혈관벽을침범하여출혈과허혈, 조직괴사를일으킨다. 이질환에서안와두개강을침범할경우매우높은사망률을나타내는데, 한연구결과에서는안와를침범할경우사망률이 40%, 두개강까지침범할경우사망률이 50% 에이른다고보고하였다. 3 국균증이안와를침범하는경우는흔하지않으나, 안와와두개강내를침범하는침윤성국균증은매우치명적이며신속한진단과치료가필수적이다. 비안와두부형국균증의표준치료는광범위한수술적괴사조직제거술과전신적항진균제요법이다. 치료에도불구하고매우불량한예후를가지며종종수일내로사망에이른다. 또한수술적괴사조직제거술, 즉안구내용물제거술을시행하느냐마느냐에대한논란은지속되고있다. 4,5 저자들은기저질환으로조절되지않는제2형당뇨를가진국균증환자가안와내용물제거술을시행하지않고암포테리신 B와포사코나졸의병용투여와안와꼭지의암포테리신 B의세척으로치료하여환자가생존하였기에이를보고하는바이다. 증례보고 59세남자환자가좌측얼굴주위의감각이상, 통증을주소로본원신경과에입원하였고, 3일간좌측안와부근의통증이지속되어안과에협진의뢰되었다. 환자는과거력상고혈압, 당뇨, 고지혈증으로약물을복용중이었으나임의혈당검사에서혈청혈당농도가 300 mg/dl 이상, HbA1c가 10.3% 로최근당뇨가조절되지않고있었다. 환자의활력징후는정상이었으며, 신경학적으로의식은명료하였으나두통을호소하였다. 또한경한구음장애가있었으며좌측얼굴의감각이소실되었고심부건반사가감소되어있었다. 당시 시력은우안 0.8, 좌안무광각이었으며안압은우안 14 mmhg, 좌안 11 mmhg 로측정되었다. 좌측눈의전체눈근육마비와좌측완전눈꺼풀처짐이관찰되었으며 (Fig. 1), Hertel 안구돌출계검사에서좌안 19 mm, 우안 15 mm로좌안이우안보다돌출되어있었다. 세극등검사에서좌안의동공빛반사가없었으며중간크기의동공이관찰되었고아래쪽결막에서결막부종이관찰되었다. 안저검사에서는좌안시신경유두부종과앵두반점이보였으며 (Fig. 2A), 형광안저촬영에서 1분여간망막중심동맥으로조영제가전혀관류되지않는망막중심동맥폐쇄소견이관찰되었다 (Fig. 2B, C). 시행한혈액검사에서백혈구가 12,370/μL, 호중구비율이 79.1% 로증가되어있었다. erythrocyte sedimentation rate (ESR) 32 mm/hr, C-reactive protein (CRP) 36.31 mg/l로상승되어있었고혈청삼투압농도도 303 mosm/kg으로증가되어있었다. 뇌척수액검사에서는특별한이상소견을보이지않았다. 이에안와의감염성질환을의심하에시행한안와전산화단층촬영에서좌측안와상내측부위에염증성종괴와함께좌측사골동염, 상악동염소견이관찰되었다 (Fig. 3A). 안와자기공명영상에서는좌측아래눈꺼풀주위의전중격연조직부위에 T2에서고신호강도가관찰되었으며위턱후방오목과저작근공간, 측두근까지확장되어있었고, 사골동염과상악동염역시관찰되었다. 또한좌측시신경주변으로 T2 고신호강도가관찰되었다 (Fig. 3B). 좌측안와및부비동의진균성감염이의심되어코내시경검사를시행하였고, 검사결과중비도와중비갑개, 하비갑개그리고코중격근처에많은양의검은색괴사딱지가덮여있었고주위로노란색분비물이관찰되어 (Fig. 4A) 조직검사를시행하였다. 조직검사결과중비갑개에서약간의진균사가관찰되었고뮤코르진균증이의심되었으나확진할만한소견은보이지않았다. 곧바로인슐린과혈당저하제를투여 Figure 1. Photographs of the pre-operative five cardinal positions. Extraocular muscle motion was totally limited on left eye. Also complete ptosis of left upper eyelid was noted. 719
- 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 6 호 - 하는엄격한당관리를시작으로, 포사코나졸 (Posaconazole) 200 mg을하루에 3번씩 7주간복용하였으며, 리포소말암포테리신 B (liposomal amphotericin B) 70 mg/day (1 mg/kg/day) 를 3주간정맥주사하였다. 더불어수술적치료로써좌측안와내용물제거술을함께시행하려하였으나미용상의목적 으로환자가거부하였다. 이에이비인후과적으로좌측내시경적부비동수술 ( 상악동, 사골동, 전두동, 접형동 ) 과좌측상, 중, 하비갑개절제술을시행하였다. 수술소견으로는전부비동에염증소견이관찰되었으며특히상악동과사골동에서는괴사성변화를보이고있었다. 또한상, 중, 하비 A B C Figure 2. Fundus photograph and fluorescein angiography (FAG) of left eye. (A) It showed optic disc swelling (red arrow) and cherry-red spot (blue arrow). (B) Retinal vessels were not visualized at FAG image about 100 seconds after dye injection. (C) Retinal vessels were seen at FAG image about 3 minutes after dye injection. A B Figure 3. Computed tomography image and magnetic resonance T2 weighted image of orbit. (A) Soft tissue thickening with increased fat attenuation was seen at left conal space and septal area (red arrow). (B) Diffused T2 high signal intensity at left preseptal area (yellow arrow), ethmoid and maxillary sinus, retromaxillary fossa, masticator space and temporalis muscle were noted. 720
- 김상엽외 : 항진균제투여, 세척으로치료한국균증 - A B Figure 4. Nasal endoscopic photograph of the left nasal cavity and histopathological finding of postoperative specimen. (A) On the endoscopic examination, black-colored eschar (red arrow) and yellowish discharge (purple arrow) were observed near the middle turbinate. (B) There was septated hyphae with acute angle branching, confirmed as aspergillosis (Gomori methenamine silver [GMS] stain, 400). Figure 5. Photograph of the patient after operation. A canula (8 French feeding tube) was inserted up to orbital apex and fixed at 4 areas (nose, forehead, eyebrow, upper eyebrow). Amphotericin B was irrigated through the canula. 갑개모두에서괴사성변화를보이고있었다. 수술후시행한조직검사에서국균이확진되었다 (Fig. 4B). 안과적으로는안와내벽을안와꼭지까지박리한후캐뉼라를삽입하고고정시켰다 (Fig. 5). 그후암포테리신 B와생리식염수를혼합한용액 (1 mg/ml) 25 ml를하루 2차례씩캐뉼라를통하여세척하였으며 5일간시행하였다. 세척전각막과결막을보호하기위하여항생제연고를도포하였으며세척후에는남아있는암포테리신 B를제거하기위해생리식염수로안구표면을세척하였다. 환자는치료 7개월후우측팔다리의근력저하로본원 신경과로입원하였으며뇌혈관조영술상좌측중간대뇌동맥영역의심한다발성뇌경색소견이관찰되었다. 또한안와자기공명영상에서병변이주위로약간퍼지는양상을띠었으며동측의안와첨과해면정맥굴을침범하여 3주간리포소말암포테리신 B 350 mg (5 mg/kg/day) 을정맥주사하였다. 또한세극등현미경검사에서섬모체충혈을동반한반지모양의각막궤양이관찰되어 0.5% Moxifloxacin (Vigamox, Alcon, Fort worth, TX, USA) 과 0.3% Tobramycin (Ocuracin, Samil, Seoul, Korea) 항생제점안액을 1시간마다점안하였고호전양상에따라 2시간, 4시간, 6시간마다간격을늘려가면서치료를시행한후호전되었다. 18개월째경과관찰에서여전히좌측시력은무광각, 좌측완전눈꺼풀처짐이관찰되고있었으나좌측안구운동이모든방향에서경하게호전되었으며, 환자는생존하고있는상태이다. 고찰 국균증은비침윤성과침윤성감염으로나뉜다. 비침윤성감염은알러지성부비동염 (allergic sinusitis) 이나비부비동진균덩이 (sinonasal fungal ball) 형태로나타나는데, 부비동점막과뼈의확장은나타나나조직과뼈를침범하지는않는다. 대부분의경우는비침윤성이며좋은예후를나타낸다. 침윤성은국소국균증과전격성국균증으로나뉘는데, 국소형은주변조직을침범하고뼈를부식시키며혈관벽을침범하여뇌졸중이나사망에이르게한다. 전격성의경우 721
- 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 6 호 - 다기관침범을보이며코와부비동, 안와와뇌까지침범하는것을특징으로한다. 2,6 본환자는 5일이내로빠르게부비동, 안와, 시신경을침범하고이후해면정맥동을포함하여뇌까지침범한전격성국균증에해당한다. 이질환은면역이저하된환자에서주로나타나는데, 조절되지않는당뇨를가진환자에서또한나타난다. 당뇨가합병되어있는경우케톤체가철대신에혈청단백질에결합하게되고혈청내에철이증가하게되면진균이자랄수있는환경을조성하게된다. 또한당뇨병성케톤산증에서는중성구화학주성 (chemotaxis) 과포식작용이줄어들기때문에진균의증식이더활발하게나타날수있다. 7 본증례에서도케톤산의전구물질인유리지방산 (free fatty acid) 이 666 μeq/l로증가되어있어조절되지않는당뇨와함께케톤산증이병합되어있어진균이활동성으로변하는데기여했을것으로사료된다. 침윤성국균증의초기증상으로는안와주위및안구통증, 열, 두통, 시각장애, 눈근육마비등이나타난다. 4 다른증상으로안구돌출, 결막부종, 얼굴감각이상, 눈꺼풀처짐등이나타날수있으며특히동안신경마비로오인하고고용량스테로이드치료를시행하면진균이더욱빠르게증식되어치명적인결과를초래할수있으므로주의를요해야한다. 또한해면정맥굴까지침범하게되면해면정맥굴내에혈전증과경동맥폐쇄를야기하게된다. 증례환자에서치료 7개월째시행한뇌혈관조영술에서좌측해면내경동맥 (cavernous internal carotid artery) 에 80% 이상의다발성협착폐쇄가있었으며후대뇌동맥도다발성국소폐쇄를보였다. 또한환자가목경직등의새로운증상을호소하였다. 이러한경우해면정맥굴의침범을의심하고진균의활동성상태를강하게의심하여전신적항진균제를지체없이투여하여야하겠다. 침윤성국균증에서 computed tomography (CT) 와 magnetic resonance imaging (MRI) 은진단에중요한역할을하며병변의확장정도를보여주어수술범위와치료방향을결정하는데도움을줄수있다. CT에서는골침식, 코와부비동점막의두꺼워짐과흐림이관찰되며, 안와내병변이있을경우시신경과시신경초를따라비정상적인조영증강과안와지방내의침습적인연조직조영증강이관찰된다. MRI에서는연조직, 혈관, 해면정맥동같은두개내확장된병변을발견할수있다. 8 영상학적검사가진단에도움을줄수있으나점막비후와골침식같은비특이적이고다양한영상학적소견으로인해조직학적검사와배양을통해확진이이루어진다. 조직검사에서국균은가지가 45 의각도를이루는유격균사 (septate hyphae) 로발견되는데, 배양검사에서낮은민감성, 조직검사에서높은음성률, 특 히임상적으로후기에발견되는진균사들의특징으로인해정확한진단을어렵게한다. 4 이번연구에서도처음시행한조직검사에서뮤코르진균증과의심되는진균사는관찰하였으나국균증을확진하지못하였으며술후시행한조직을이용하여국균증을확진하였다. 면역저하환자의전격침윤성국균증은비안와두부형뮤코르진균증과매우유사한형태로나타난다. 뮤코르진균증은국균증과감별해야할질환으로, 조절되지않는당뇨가가장흔한선행요인이며매우공격적인전격성의흔하지않은진균감염이다. 뮤코르진균증은혈관을침범하여혈전증을야기하여허혈과경색증을일으키는데, 이러한경색증의결과로뮤코르진균증의특징인비강과구강, 얼굴에검은색괴사딱지를보이게되고이는뮤코르진균증을제안하는징후이다. 국균증에서도나타날수는있으나주로후기에나타난다. 그리고국균증은호중구감소증을가진환자에서주로나타난다. 2,9 영상학적검사에서는뮤코르진균증과그밖의진균들이매우비슷한소견을보이므로감별하는것은어렵다. 최근안와뮤코르진균증과국균증을비교한연구에서 14예중 6예에서중심망막동맥폐쇄가관찰되었으며 6예모두뮤코르진균증이었고면역억제환자에서중심망막동맥폐쇄가있을경우뮤코르진균증을반드시고려해야한다는연구결과가발표되었다. 10 실제로비안와두부에뮤코르진균증과국균증이동반감염되는증례들이드물지만보고되고있다. 11 또한털곰팡이와국균은형태학적으로유사하기때문에균주의밀도가희박하고비전형적인형태일경우조직학적인확진이항상가능한것은아니다. 그래서조직표본을이용하여 polymerase chain reaction (PCR) 에의해진균 DNA를탐지하는방법들이국균증과뮤코르진균증을감별하는데도움을준다는연구결과도있다. 12 본환자의경우처음시행한조직검사에서뮤코르진균증이의심되는진균이관찰되었다는점, 5일이내전격성으로진행하는임상양상, 특징적인검은색가피, 중심망막동맥폐쇄의관찰, 기저질환을토대로종합적으로판단하였을때뮤코르진균증의동반감염을완전히배제할수는없겠다. 비안와두부형국균증의기본적치료근간은수술적괴사조직제거술과전신적항진균제요법그리고면역저하상태의원인에대한교정이다. 암포테리신 B는침윤성국균증치료의전통적인약물이나종종치료기간이길어지고신기능장애, 간기능장애, 전해질불균형같은심각한합병증을일으킬수있다. 또한혈액뇌장벽을통과하지못하므로두부형진균감염에효과적이지못하다. 그래서새롭게등장한제제인리포소말암포테리신 B는이러한합병증을줄여준다. 또한혈액뇌장벽을통과할수있기때문에뇌실질로 722
- 김상엽외 : 항진균제투여, 세척으로치료한국균증 - 침투하여뇌에고농도로존재할수있다. 13 국균증의치료로보리코나졸 (Voriconazole) 이효과적인치료제로대두되고있는데, Lim et al 14 은암포테리신 B에반응하지않는환자에서보리코나졸을사용하였을때호전을보였다고하였으며, 침윤성국균증에서보리코나졸을초기요법으로하는것이표준암포테리신 B 요법과비교하였을때부작용이적고약물에잘반응하며생존율을향상시켰다는연구가있다. 15 포사코나졸은경구로투여하는새로운광범위트리아졸항진균제 (Extended spectrum triazole antifungal agent) 로, 국균증을치료하는데 in vitro에서보리코나졸보다뛰어난활성을보였다고하였으며, 현재두부국균증의치료에보리코나졸요법이실패하였을경우구제요법으로추천되고있다. 또한포사코나졸은털곰팡이와국균모두에작용하는유일한트리아졸이다. 16 Mahomed et al 17 은뮤코르진균증과국균증이동반된안와진균감염에서암포테리신 B와포사코나졸을이용하여좋은치료결과를보였다고보고하였다. 암포테리신 B와포사코나졸은털곰팡이와국균모두에작용하는약제이나, 보리코나졸은뮤코르진균증에는내성이있는약제로, 본증례역시국균증과함께뮤코르진균증의동반감염을완전히배제할수없었으며, 뮤코르진균증에내성이있는보리코나졸보다는리포소말암포테리신 B와포사코나졸을같이사용하여좋은결과를얻었다. 그렇지만전신적항진균제치료만으로는괴사된조직의진균을박멸시키는것이매우어렵기때문에공격적인수술적괴사조직제거술이필요하다. 광범위괴사조직제거술은여러이점이있다. 첫번째로, 죽은조직을제거할수있고, 두번째로, 감염된조직의부피를감소시킴으로써항진균제가더빠르게작용할수있도록한다. 마지막으로배양과조직검사를통해질병을확진할수있게해준다. 1 그러나안와내용물제거술을시행하는것이질병의진행에영향을끼치는지, 이수술을시행하는것이적절한지많은논란들이여러문헌들을통해보고되고있다. 또한수술을시행하였을때병변을모두포함하는것을수술경계면으로할지, 시력을보존하는방향의괴사조직제거술을시행해야하는지에대해서도여전히논란이있다. 안와괴사조직제거술의범위는병변의범위, 안구의기능, 약물치료에대한반응정도를보고결정하는데, Dhiwakar et al 18 은안와첨과안와뒤쪽을침범하였을경우두개내로침범할수있기때문에시각상태에관계없이초기에안와내용물제거술을시행해야한다고하였으며, Arndt et al 19 은눈근육마비와시각상실이동반되었을때안구내용물제거술을고려해야한다고보고하였다. 이질병은진균이혈관을침범하여혈전증을일으키는 특성때문에전신적항진균제의효과에대해한계를가지고있으며질병이치명적이기때문에보조요법이많이이용되고있다. Wakabayashi et al 5 은전신적항진균제와수술적요법에큰호전이없었던환자에서보조적으로시행한암포테리신 B 눈뒤주사가효과적이었다고보고하였다. Seiff et al 20 은보존적인안와괴사조직제거술과국소암포테리신 B 세척을시행하였을때대조군에비해효과적인치료법이라고보고하였다. 그러나암포테리신 B를이용한안와꼭지의세척은매우주의를기울여야한다. Foster et al 21 은국소적으로점안된 1% 의암포테리신 B가토끼에서안구의독성을일으키고각막상피의재생을늦춘다고하였고매일약물에노출될경우더악화된다고하였다. 본연구에서도세척전각막과결막을최대한보호하였으며세척후에도남아있는약물을제거하기위해생리식염수를이용하여세척을시행하였다. 침윤성국균증의예후에대한연구들이많이이루어지고있으나아직확립되어있지는않다. 안와를침범할경우침윤성국균증의예후는매우나빠지게되며, Choi et al 3 은열이있거나초기진단이늦어질경우사망률이높아진다고하였으며, 안와내용물제거술은통계학적으로유의한관계를보이지않는다고보고하였다. Cho et al 22 은급성침윤성진균부비동염에서 CRP 수치가 1 mm/dl 상승할때사망률이 1.06배증가한다고하였다. 본증례에서는내원당시환자의체온이정상이었으며, 질병초기빠르고정확한진단과초기암포테리신 B의전신적투여, 포사코나졸의조기사용과암포테리신 B의안와꼭지세척술을적절하게시행하여환자가안와내용물제거술을거부한상태에서도좋은치료결과를얻었다고생각할수있겠다. 결론적으로저자들은비안와두부형국균증의수술적치료인안와내용물제거술을거부한환자에서암포테리신, 포사코나졸의병용투여와캐뉼라를이용한안와꼭지의암포테리신세척, 내시경적부비동수술을통해안구를유지할수있었으며좋은치료결과를보여보고하는바이다. REFERENCES 1) Zuniga MG, Turner JH. Treatment outcomes in acute invasive fungal rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2014;22:242-8. 2) Levin LA, Avery R, Shore JW, et al. The spectrum of orbital aspergillosis: a clinicopathological review. Surv Ophthalmol 1996; 41:142-54. 3) Choi HS, Choi JY, Yoon JS, et al. Clinical characteristics and prognosis of orbital invasive aspergillosis. Ophthal Plastic Reconstr Sur 2008;24:454-9. 4) Sivak-Callcott JA, Livesley N, Nugent RA, et al. Localised invasive sino-orbital aspergillosis: characteristic features. Br J 723
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