134 소아외과 : 제 16 권제 2 호 2010 년 Vol. 16, No. 2, December 2010 소아에발생한악성난소종양 울산대학교의과대학서울아산병원소아청소년병원소아외과 신혜아 김대연 조민정 김태훈 김성철 김인구 서 론 소아에발생하는난소종양은드문질환으로난소병변의 1.5 % 를차지한다 1. 소아난소종양은기능성난소낭종에서부터악성도가높은종양에이르기까지매우다양하다. 악성난소종양은성인여성에서는 5 번째로발생빈도가높은종양이지만, 소아에는매우드물게발생한다 2. 소아악성난소종양은전체소아암의 1% 를차지한다고보고되고있다 3. 저자들은소아에발생한악성난소종양의임상적특성과치료결과를알아보고자하였다. 대상및방법 병원에서 1989년부터 2009년 3월까지악성난소종양으로수술시행받은 15세미만의환자를대상으로하였다. 의무기록을바탕으로환자들의임상양상과진단방법, 수술방법, 병리학적분류, 예후등을후향적 접수일 : 10/6/3 게재승인일 : 10/9/8 교신저자 : 김대연, 138-736 서울송파구풍납 2 동 388-1 서울아산병원소아외과 Tel : 02)3010-9361, Fax : 02)3010-6701 E-mail: kimdy@amc.seoul.kr 으로분석하였다. 임상병기는 the Children s Oncology Group Staging, a modification of the FIGO (Internatioal Federation of Gynecology and Obstetrics staging for ovarian tumors) classification 4 을따라분류하였다. 추적관찰기간은평균 64.7개월 (1-188개월 ) 이었다. 통계적분석은 Kaplan-Meier 분석및 Cox 회귀모형에의한다변량분석법을이용하였고, p < 0.05를유의하다고판정하였다. 결과총 32명의환자가악성난소종양으로수술을시행받았다. 환자의나이는평균 10.4 세 (2-15세 ) 이며, 32명의환자중병리학적진단은미성숙기형종 (immature teratoma) 10명, 혼합배아세포종양 (mixed germ cell tumor) 10명, 미분화세포종 (dysgerminoma) 6명, 내배엽동종양 (endodermal sinus tumor) 2명, 배아암종 (embryonal carcinoma) 1명, 점액성낭샘암종 (mucinous cystadenocarcinoma) 1명, 점액성상피내선암종 (mucinous intraepithelial adenocarcinoma) 1명, 점액성상피내암종 (mucinous
신혜아외 : 소아에발생한악성난소종양 135 Fig. 1. Age distribution of the 32 pediatric patients with malignant ovarian tumors. intraepithelial carcinoma) 1명이었다. 연령별질병분포를보면 0-5세사이에서 6.3 %, 6-10세사이에서 43.7 %, 50 % 에서 11-15세사이에서발생한다 ( 그림 1). 진단시초기증상으로는복통이 22명 (68.8 %), 복부종괴가 19명 (59.4 %), 구토가 5명 (15.6 %), 복부팽만이 6명 (18.8 %), 체중감소, 질출혈, 소화불량감증상이각각 2명 (6.2 %) 에서관찰되었으며, 그외식후복통, 복부불편감, 양다리저림, 등부위의방사통, 무월경등의증상이각각 1명씩나타났다. 전체환자모두수술전복부초음파나복부전산화단층촬영을시행하였고, 이중미성숙기형종환자 10명중 6명에서기형종을진단받았고, 나머지환자들은거대한골반내고형종괴또는석회화를동반한종괴로만진단되었다. 자기공명영상은 5명의환자에서시행하였다. 수술전실시한종양표지자검사를분석 하여보았을때, 각각의종양종류에따라다양한소견이관찰되었다 ( 표 1). 종양의위치는미성숙기형종에서우측 4 명, 좌측 6명, 혼합배아세포종양에서는우측 2명, 좌측 8명, 미분화세포종은우측 2 명, 좌측 4명이었고, 내배엽동종양은우측 2명, 점액성낭샘암종은우측 1명, 점액성상피내선암종은우측 1명, 점액성상피내암종은좌측 1명이었다. 임상병기는전체환자에서 1기 24명 (75 %), 2기 2명 (6.3 %), 3기 4명 (12.5 %), 4기 2 명 (6.3 %) 이었다. 질병별로는미성숙기형종에서 1기 8명, 2,3기각각 1명이었고, 혼합생식세포종양에서 1기 7명, 2기 1명, 4기 2 명, 미분화세포종에서는 1기 4명, 3기 2명, 내배엽동종양에서는 1기 2명, 배아암종에서는 3기 1명, 그외기타종양환자 3명모두 1기였다. 수술방법은난소-난관절제술외에림프절절제술, 대망절제술및복강내화학요
136 소아외과제 16 권제 2 호 2010 년 Table 1. Results of the Tumor Markers of 32 Pediatric Patients with Malignant Ovarian Tumors Pathology (No. of patients) αfp(*) -HCG(*) CA-19-9(*) CA-125(*) Immature teratoma (10) 6/8(75 %) 0/7(0 %) 2/2(100 %) 6/6(100 %) Mixed germ cell tumor (10) 9/10(90 %) 5/8(62.5 %) 3/4(75 %) 8/8(100 %) Dysgerminoma (6) 0/6(0 %) 3/5(60 %) 1/1(100 %) 3/4(75 %) Endodermal sinus tumor (2) 2/2(100 %) 0/2(0 %) 1/1(100 %) 2/2(100 %) Embryonal carcinoma (1) 1/1(100 %) 0/1(0 %) not checked Mucinous cystadenocarcinoma (1) not chceked 0/1(0 %) not checked not checked not checked Mucinous intraepithelial 0/1(0 %) 0/1(0 %) not checked 1/1(100 %) adenocarcinoma (1) Mucinous intraepithelial carcinoma (1) 0/1(0 %) 0/1(0 %) 1/1(100 %) 1/1(100 %) * : elevated patients/total checked patient (%) Table 2. Operation of the 32 Pediatric Patients with Malignant Ovarian Tumors Operation No. of patients oophorectomy 1 unilateral salphingo-oophorectomy 7 unilateral salphingo-oophorectomy + omentectomy 12 unilateral salphingo-oophorectomy + omentectomy + unilateral paracolic gutter Bx./post. Cul-de-sac Bx. unilateral salphingo-oophorectomy + omentectomy +PALND/PLND or LN Bx. or LN sampling unilateral salphingo-oophorectomy + omentectomy +PALND/PLND or LN Bx or LN sampling + IP cisplatin unilateral salphingo-oophorectomy + multiple Bx. + PLND + IP cisplatin 1 unilateral salphingo-oophorectomy +omentectomy + multiple Bx. + PLND 2 Abbreviations: PALND, paraaortic lymph node dissection; PLND, pelvic lymph node dissection; Bx. Biopsy; LN, lymph node. 1 7 1 법이병행되었으며, 단 1명만이난소절제술을받았다 ( 표 2). 수술후보조항암화학요법은전체 32명중 25명에서실시하였으며, 본원에서는 BEP (bleomycin, etoposide, platinum) 항암요법 으로치료하였으며, 이중한명에서재발하였다. 수술후보조항암화학요법치료를받지않은환아 7명중에는 3명이재발하였고, 이들모두재수술과함께보조항암화학요법을시행받았다.
신혜아외 : 소아에발생한악성난소종양 137 Table 3. Overall 5-year Event Free Survival by Multivariate Analysis of the Associated Factors Variable P-value Postoperative adjuvant chemotherapy 0.027* Elevated AFP (>20.0 ng/ml) 0.329 Elevated β-hcg (>3.0 mlu/ml) 0.993 Elevated CA-19-9 (>37 U/ml) 0.650 Elevated CA-125 (>35 U/ml) 0.408 Stage( I, II vs III, IV) 0.751 * Significance (P-value)<0.05 미성숙기형종 10명의환자중 2명이보조항암요법을받지않았으나, 10명환자모두에서재발없이생존해있다. 혼합생식세포종양환자 10명중보조항암화학요법을시행받은 9명은재발하지않았으며, 1명은재발후재수술후보조항암화학요법시행받아, 10명모두현재생존해있다. 미분화세포종환자 6명중보조항암요법시행받은 5명은재발하지않았으며, 보조항암화학치료받지않은 1명이재발하여항암치료시행받아 6명모두생존해있다. 내배엽동종양환자 2명모두보조항암화학치료받았으며, 재발없이생존해있다. 수술후보조항암화학요법치료과정중재발된환자는첫수술당시대망에침범이있는배아암종환자로, 수술 13개월뒤폐전이로발견되었다. 점액성낭샘암종환자와점액성상피내샘암종환자각 1명은수술시행후보조 항암화학치료받지않았으나재발없이생존해있다. 점액성상피내암종환자 1명은수술후보조항암화학치료를시행하지않았다가 4개월후재발하여보조항암화학요법시행하였다. 수술후보조항암화학요법을받지않은환자중재발한 3명의환자의경우, 혼합배아세포종양 1기, 미분화세포종 1기, 점액성상피내암종 1기로, 종괴절제및보조항암화학요법을실시하였으며, 이중점액성상피내암종 1기환자외에는장기생존중이다. 전체 32명의환자중 4명이재발하여전체환자의 5년무병생존율 (the overall 5- year event free survival (EFS)) 은 84.2 % 였다. 그중 3명은수술후보조항암화학요법을시행받지않았던경우로, 5년무병생존율은 44.4 % 를보였다. 수술후보조항암화학요법을받은 25명중에는한명에서만재
138 소아외과제 16 권제 2 호 2010 년 Fig. 2. The overall 5-year event free survival of the 32 pediatric patients with malignant ovarian tumors (P=0.004) 발하여, 보조항암화학요법을시행한환자들의 5년무병생존율은 95.7 % 로나타나, Kaplan-Meier 분석을시행하였을때, 수술후보조항암화학요법의시행여부가암의재발과통계적으로연관된인자로나타났다 ( 그림 2). 또한 Cox 회귀모형에의한다변량분석법을통해서도각각의종양표지자의상승과높은병기 (3기이상 ) 는재발과연관된인자가아니며, 수술후보조항암화학요법의시행여부만이통계적으로암의재발과연관된유일한인자로나타났다 ( 표 3). 고찰악성난소종양의약 75 % 80 % 가생식세포종양으로서 4, 이중미분화세포종은악성난소생식세포종양중가장흔한종양으로, 악성난소생식세포종양의 26 % 에서 31 % 을차지한다고보고되고있다 5,6. 미분화세포종은악성종양이지만항암치료와방사선치료에매우양호한반응을보이며, 병기 1기가대부분 (75-80 %) 을차지한다 7. 병기 1기인미분화세포종은한쪽난관 -난소절제술의수술적요법만으로도치료가될수있다. 그러나양쪽인경우는수술과함께 BEP (bleomycin, etoposide, platinum) 항암요법을시행함으로써향후임신성공률을증가시킬수있다고보고되고있다8. 종양표지자중 -HCG와 CA-125가증가소견을보인다고보고되고있다 7. 본연구에서는미분화세포종이전체환자의 18.8% 를차지했다. αfp는정상범위였고, -HCG, CA-19-9, CA-125는증가소견을보였다. 미성숙기형종은극히드물어, 전체난소암의 1% 를차지하며, 난소생식세포종양내에서는두번째로흔하다고보고되고있다 8. 20세이하의여성에서전체난소종양의
신혜아외 : 소아에발생한악성난소종양 139 10-20 % 를차지하며, 조직학적으로 2-3기의진행된종양에서는항암치료가요구된다고보고되고있다 8. 또미성숙기형종에서는뚜렷한종양표지자가없어추적관찰기간중재발이의심되는증상이나의학적징후가없다면규칙적인종양표지자추적관찰은필요하지않다고보고되고있다 8. 본연구에서는 31.3 % 로가장많은비율을차지하였으며, αfp, CA-19-9, CA-125가증가소견을보였고, -HCG는정상범위였다. 내배엽동종양은대부분의연구에서두번째로흔한종양으로보고되고있으며, 거의모든증례에서 αfp이증가되어있고 7, 또한악성도가매우높은종양으로복막이나간, 폐, 뇌전이를일으키는종양으로보고되고있다 9. 본연구에서는전체 32명중 2명이내배엽동종양으로, 이중 1명은수술후항암치료도중폐전이가발견되었다. 종양표지자중 αfp, CA-19-9, CA-125가증가소견, -HCG는정상범위를보였다. 배아암종은매우드물며, -HCG를생산하고조기사춘기 (precocious puberty) 를유발한다고보고되고있다 7. 본연구에서는 α FP은증가소견, -HCG는정상소견을보였다. 혼합배아세포종양은다양한악성세포로구성되어있고, 대부분은내배엽동종양으로구성되어있으며, 환자들의 αfp과 -HCG가증가한다고보고되고있다 7. 본연구에서는전체환자의 31.3 % 를차지하며미성숙기형종과함께가장많은비율을차지하였고, αfp, -HCG, CA-19-9, CA-125 모두증가소견을보였다. 과립층세포종양 (granulosa cell tumors) 과세르톨리세포종양 (Sertoli-Leydig cell tumors) 은기질층성분 (stromal components) 으로이루어지며, 환자의외견상의변화를유발하는호르몬을생성한다. 과립층세포종양은 20세이하악성난소종양환자의 1-10 % 를차지하며 10, 사춘기전환자의 80 % 에서가성성조숙증 (pseudoprecocious puberty) 과유분비증 (galactorrhea) 의유발과연관되어있다 10. 세르톨리세포종양의경우혈청테스토스테론 (testosterone) 의대사가증가되어 αfp이올라간다고보고되고있다 11. 상피세포종양은소아난소종양의 20 % 미만으로, 난소의상피표면에서발생하며, 초경이전에는매우드물게나타난다 12. 성인기의상피세포난소종양의경우다양하게분류되고있으나, 소아에서는조직학적으로장액성과점액성종양으로분류되고, 양성, 악성, 또는낮은악성도 (low malignant potential) 로분류된다 13. 소아기의난소샘암종은매우드물다. 토론토의한연구에서는 43명의환자중 2명만이샘암종으로나왔다 6. 최근 Shankar의연구에서는초경전 3명의환자가포함되어있었는데, 모두예후가좋지않은것으로나타났다 14. 본연구에서는샘암종은 3명이었고, 그중 2명은추적관찰기간동안재발없이생존해있었으나, 한환자는 4개월만에재발하여재수술이후항암치료시행함에도우측복벽및복막및간, 폐, 우측신장으로의전이가진행되어수술후 10개월째에사망하였다. 경계성상피세포난소종양은핵의이형성 (nuclear atypia) 정도에따라정의되며 7, 소아가성인에비해유병률이 3배더높은것으로보고
140 소아외과제 16 권제 2 호 2010 년 되고있다 15. 항암치료는병변이난소에국한되지않은모든난소종양이적응증이된다. 초기의요법은 vincristine, actinomycin, cyclosphosphamide (VAC) 의조합이었으나, Slayton 은병기가높은종양에서는 68 % 의실패율을보고하였다 16. Ablin은다음단계의항암요법인 cisplatin, vincristine, bleomycin의조합으로향상된결과를보여, 30명의환자에서 4년생존율 67 % 와 4년무병생존율 27 % 를보고하였다 17. 본연구에서는수술후보조항암화학요법을시행받지않은환자들의재발율이수술후보조항암요법을시행받은환자들의재발율보다통계적으로유의하게높아수술후보조항암치료의시행여부가암의재발에유의한인자임을알수있었다 ( 그림 2). 전체환자중사망한 1 례를제외한나머지추적관찰기간중의환자들은모두생존해있어소아악성난소종양은적극적인수술과보조항암화학요법으로비교적양호한생존율을보인다고할수있다. 본연구에서질병에따라고른연령별분포를보였으나, 11-15세사이에전체환자의 50 % 가있음을볼수있어, 본연구에서는악성난소종양의경우 10세이하의연령층에비해, 11-15세사이의소아에서더많이발생하는경향을보였다. 본연구에서는수술전종양표지자검사를통해 αfp의증가시미성숙기형종과혼합배아세포종양, 내배엽동종양과배아암종을의심해볼수있고, -HCG의증가시혼합배아세포종양과미분화세포종, CA-19-9의증가시미성숙기형종, 혼합배 아세포종양, 미분화세포종, 점액성상피내암종, CA-125의증가시에는미성숙기형종, 혼합배아세포종양, 미분화세포종, 점액성상피내선암종, 점액성상피내암종을추측해볼수있었다. 본연구에서초기종양표지자의수치와재발율과의상관관계는통계적으로유의하지않았다. 또한 3기이상의높은병기환자가 6명밖에되지않아환자의수술전병기도암의재발에대한통계적유의성도관찰되지않았다. 정확한병기설정을위해서는대망절제술이나복막세척술, 림프절생검등의철저한검사들이요구되는데, 본연구에서는복막세척술이시행되어있지않은경우가 32명중 8명이었다. 병기설정에이러한제한점이있었기때문에정확한병기설정이어려웠다. 따라서병기와암의재발의통계적인유의성분석에영향을주었을가능성이있겠다. 결론소아의악성난소종양은성인에서는상피세포종양기원이대부분인것과달리생식세포기원이대부분을차지한다. 각종양의종류마다특성이다양하나, 소아의악성난소종양은대부분병기가낮으며, 임신이가능한수술을할수가있다. 본연구에서는병기와는관계없이수술후보조항암화학요법을받은경우, 보조항암화학요법을받지않은경우에비해통계적으로유의하게 5년무병생존율이높아, 수술후보조항암화학요법의시행여부가암의재발과관련한통계적으로유의한인자로나타났다. 정확한병기설정과병변의완전한수술적
신혜아외 : 소아에발생한악성난소종양 141 절제, 수술후보조항암화학요법으로양호한치료결과를기대할수있을것으로생각된다. 참고문헌 1. 조삼제, 윤상용, 정성은, 이성철, 박귀원, 김우기 : 소아난소종양의임상적고찰. 대한소아외과 1: 115-121, 1995 2. Dolgin S: Ovarian masses in newborn. Sem Pediatr Surg 9: 121-127, 2000 3. Lazar E, Stolar C: Evaluation and management of pediatric solid ovarian tumors. Sem Pediatr Surg 7:29-34, 1998 4. Lindfors O: Primary ovarian neoplams in infants and children: a study of 81 cases diagnosised in Finland and Sweden. Ann chir Gynaecol Suppl 177:1-6, 1971 5. Cass DL, Hawkins E, Brandt ML, Murali Chintagumpala, Robert S. Bloss, Alan L.Milewicz, Paul K. Minifee, David E. Wesson, Jed G. Nuchtern: Surgery for ovarian masses in infants, children and adolescents: 102 consecutive patients treated in a 15-year period. J Pediatr Surg 36:693-699, 2001 6. Gribbon M, Ein SH, Mancer K: Pediatric malignant ovarian tumors:a 43-year review. J Pediatr Surg 27:480-4, 1992 7. Daniel von Allmen, M.D.: Malignant lesions of ovary in childhood. Seminars in Pediatric surgery 14:100-105, 2004 8. Ruttenstock EM, Saxena AK, Schwinger W, Sorantin E, Hoellwarth ME: Pediatric ovarian tumors - dilemmas in diagnosis and management. Eur J Pediatr Surg Mar;20(2):116-20, 2010 9. Kurman RJ, Norris HJ: Endodermal sinus tumor of the ovary: a clinical and pathologic analysis of 71 cases. Cancer 38:2004-19, 1976 10. Young RH, Dickersin GR, Scully RE: Juvenile granulose cell tumor of the ovary. A clinicopathological analysis of 125 cases. Am J Surg pathol 8:575-96, 1984 11. Tetu B, Ordonez NG, silva EG: Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary with alpha-fetoprotein production. Arch pathol Lab Med 110:65-8, 1986 12. Abu-Rustum NR, Chi DS, Curtin JP: Epithelial ovarian cancer. Curr Probl Surg 36:5-53, 1999 13. Lack EE, Young RH, Scully RE: Patholody of ovarian neoplasms in childhood and adolescence. Pathol Annu 27:281-356, 1992 14. Shankar KR, Wakhlu A, Kokai GK, McDowell H, Jones MO: Ovarian adenocarcinoma in premenarchal girls. J Pediatr Surg 36:511-5, 2001 15. Fotiou S: Ovarian malignancies in adolescence. Ann N Y Acad Sci 816:338-46, 1997 16. Slayton RE, Park RC, Silverberg SG, Shingleton H, Creasman WT, Blessing JA.: Vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A Gynecologic Oncology Group Study (a final report). Cancer 56:243-8, 1985 17. Ablin AR, Krailo MD, Ramsay NK, Malogolowkin MH, Isaacs H, Raney RB, Adkins J, Hays DM, Benjamin DR, Grosfeld JL: Results of treatment of malignant germ cell tumors in 93 children: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9:1782-92, 1991
142 소아외과제 16 권제 2 호 2010 년 Malignant Ovarian Tumor in Children Hye-Ah Shin, M.D., Dae-Yeon Kim, M.D., Minjeong Cho, M.D., Taehoon Kim, M.D., Seong-Chul Kim, M.D., In-Koo Kim, M.D. Division of Pediatric surgery, Asan Medical Center Children Hospital, Ulsan University School of Medicine, Seoul, Korea Malignant ovarian tumors in children are very rare, and consist of about 1% of all childhood malignant tumors. The purpose of this study is to examine the clinical characteristics, treatment, and prognosis for children with malignant ovarian tumors. We retrospectively reviewed the medical records of children under 15 years of age with malignant ovarian tumors who had been treated surgically at Asan Medical Center between 1989 and March 2009. There were 32 patients, ranged in age at surgery from 2 to 15 years (mean; 10.4 years). The median follow-up period was 64.7 months (from 1 month to 188 months). Pathologic diagnosis were; immature teratoma (n=10), mixed germ cell tumor (n=10), and dysgerminoma (n=6). Tumor stage was classified by the staging system of the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). The number of patients in stage I, II, III, and IV were 24 (75%), 2 (6.2%), 4 (12.5%), and 2 (6.1%), respectively. The tumor recurred in 4 patients. Seven patients of group 1 did not receive postoperative adjuvant chemotherapy, and in three of them, the tumor recurred. Twenty-five patients (group 2) underwent postoperative adjuvant chemotherapy, and there was only one recurrence. One patient who did not receive postoperative adjuvant chemotherapy and expired 10 months after operation because of tumor recurrence and distant metastasis. The overall 5-year event free survival (EFS) was 84.2 %: group 1 in 44.4%, and group 2 in 95.7 %. Tumor recurrence was related to the postoperative adjuvant chemotherapy (p=0.004). In conclusion, proper surgical procedures with relevant postoperative adjuvant chemotherapy might improve clinical results in children with malignant ovarian tumors. (J Kor Assoc Pediatr Surg 16(2):134~142), 2010. Index Words:Malignant tumor, Ovary, Children Correspondence:Dae-Yeon Kim, M.D., Division of Pediatric surgery, Asan Medical Center Children Hospital, Ulsan University School of Medicine 388-1 Pungnap2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel : 02)3010-3961, Fax : 02)3010-6701 E-mail: kimdy@amc.seoul.kr