대한소화기내시경학회지 2007;35:105-109 지속적인복통과설사를주소로내원한장병연관성 T- 세포림프종 1 예 성균관대학교의과대학내과학교실, * 병리학교실 문태건 이풍렬 하정수 김회진 이준상 장동경김영호 이준행 김재준 이종철 고영혜 * A Case of Eneropathy-associated T-cell Lymphoma Presenting with Persistent Abdominal Pain and Diarrhea Tae Gun Moon, M.D., Poong-Lyul Rhee, M.D., Jung Su Ha, M.D., Hoi Jin Kim, M.D., June Sang Lee, M.D., Dong Kyung Chang, M.D., Young Ho Kim, M.D., Jun Haeng Lee, M.D., Jae J. Kim, M.D., Jong Chul Rhee, M.D. and Yong-Heyh Ko, M.D.* Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine and *Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea 장병연관성 T-세포림프종 (enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL) 은매우드문원발성위장관림프종으로비열대성스프루와연관되어있는것으로알려져있다. 장병연관성 T-세포림프종환자들은주로복통, 설사, 체중감소등을호소한다. 이러한원발성 T-세포림프종이비열대성스프루와연관없이발생하는경우는매우드문것으로알려져있다. 저자들은지속적인복통과설사를주소로비열대성스프루의병력이없는장병연관성 T-세포림프종 1예를경험하였기에이에보고하는바이다. 색인단어 : 림프종, T- 세포, 소화관 서 림프절이외에서발생하는악성림프종이가장흔히침범하는곳은위장관으로서이러한원발성위장관악성림프종은주로 B-세포성이며 T-세포악성림프종의빈도는매우낮다. 1 흡수장애질환과악성림프종의연관성은오래전부터제기되어왔고비열대성스프루와연관되어있음이밝혀졌다. 2,3 비열대성스프루 (celiac sprue) 로진단받지않은환자에서장병연관성 T-세포악성림프종이생긴경우는아주드물고진단도어렵다. 현재위장관 T-세포림프종은국내에서몇몇예가 접수 :2007 년 4 월 10 일, 승인 :2007 년 7 월 13 일연락처 : 이풍렬, 서울특별시강남구일원동 50 번지우편번호 : 135-710, 삼성서울병원소화기내과 Tel: 02-3410-3409, Fax: 02-762-9662 E-mail: pl.rhee@samsung.com 론 보고된예 4 가있으나, 장병연관성 T-세포악성림프종의경우는매우드물다. 5,6 저자들은지속적인설사와복통을주소로내원하여십이지장조직검사에서장병연관성 T-세포림프종으로진단된 1예를경험하였기에이에보고하는바이다. 증 56세여자환자가수개월간계속되는설사와복통을주소로내원하였다. 설사는하루에 3~4회였고복통은오후에시작되어저녁동안지속되었다. 과거력에서 20 년전충수돌기제거술을받았고, 8년전설사와복통이발생하여약물치료로조절하였다. 6년전다시증상악화되어장유착제거술을시행받았으며, 3년전증상이재발하여장유착제거술을시행받았다. 가족력및사회력에서특이사항은없었다. 내원당시신체활력징후는혈압 114/74 mmhg, 맥박수 73회 / 분, 호흡수 20회 / 례 105
106 대한소화기내시경학회지 2007;35:105-109 Figure 1. Endoscopic findings of the duodenum. There is no specific lesion on the duodenum. 분, 체온 35.6oC였다. 신체검사에서 복부 전체에 복통을 호소하였고 압통 및 반사압통은 없었다. 말초혈액검사에서 백혈구 7,590/mm3 (과립구 52.7%, 림프구 37.7%, 단핵구 7.9%), 혈색소 12.1 g/dl, 헤마토 크리트 38.6%, 혈소판 253,000/mm3이었고 생화학검사 소견에서 AST 13 IU/L, ALT 10 IU/L, 알카라인 포스파 타아제 108 IU/L, 총 빌리루빈 0.2 mg/dl, 총 콜레스테 롤 119 mg/dl, 총 단백 6.9 g/dl, 알부민 3.9 g/dl, 혈액 요소질소 9.2 mg/dl, creatinine 0.84 mg/dl, LDH 258 IU/L, Na 146 mmol/l, K 5.3 mmol/l, Cl 107 mmol/l이 었다. 소변검사는 특이소견 없었고 흉부 X선 및 단순 복부촬영에서 특이소견은 없었다. 상부위장관 내시경검사에서 식도, 위, 십이지장에는 특이소견 없었으나 설사의 원인 규명을 위해 십이지장 에서 무작위로 조직검사를 시행하였다(Fig. 1). 대장내시 경검사에서 직장에 발적을 보이는 점상의 병변이 관찰 되었고(Fig. 2), 조직검사를 시행하였으나 비특이적인 염 증 소견이었다. 복부전산화 단층촬영에서는 장간막에 다수의 림프절 종대소견이 관찰되었다(Fig. 3). 십이지장 에서 검사한 병리조직검사 소견에서는 융모위축과 점막 고유층에 림프구침윤이 증가되어 있고 상피 내에 T-림 프구의 증가가 관찰되었다(Fig. 4A). 또한 PCR을 이용한 검사에서 단클론성의 TCRγ d유전자 재배열(TCRγ gene arrangement)을 보였다. 면역염색검사에서 T-림프 구 표지자인 CD3에는 상피 내 림프구와 점막고유층에 림프구에 양성을 보이고, B-림프구 표지자인 CD20에 음성을 보여 침윤된 림프구가 T-세포임을 알 수 있었 Figure 2. Colonoscopic finding of the rectum. There are multiple hemorrhagic spots on the rectum. Figure 3. Abdominal CT finding. It shows multiple mesenteric lymph node enlargements. 고 점막고유층의 침윤이 심한 점으로 장병 연관성 T세포 림프종으로 진단하였다(Fig. 4B). 이후 환자는 혈 액종양내과로 전과되어 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (CHOP)을 이용한 항암화학요법 을 2회 시행하였고 현재 외래에서 추적관찰중이다. 고 찰 원발성 위장관 림프종은 가장 흔한 원발성 림프절외 림프종으로 원발 병소는 위가 가장 흔하며 다음으로 소장으로 알려져 있다. 위장관 림프종은 대부분 B-세포 기원이며 T-세포 위장관 림프종은 드물고, 특히 T-세포
문태건외 : 지속적인복통과설사를주소로내원한장병연관성 T- 세포림프종 1 예 107 Figure 4. Pathologic findings. (A) It shows villous atrophy, large numbers of lymphocytes and plasma cells in the lamina propria with intraepithelial lymphocytes (H&E stain, 100). (B) It shows the massive proliferation of the CD3-positive malignant T-cells throughout the lamina propria and intraepithelial lymphocytes (CD 3 immunostain, 250). 림프종중장병연관성 T- 세포림프종은매우드문질환이다. 1 장병연관성 T-세포림프종은비열대성스프루 (celiac disease) 와같은질환의합병증으로생기는것으로보고되었으나국내에는보고가드물다. 비열대성스프루로진단후에 EATL이생기는기간은 3~5년 1 으로, 비열대성스프루와 EATL이동시에진단되기도한다. 7 비열대성스프루가있는환자가일반인에비해 EATL의발생위험도가약 20배높은것으로보고되었고, 8 비열대성스프루환자가평생동안 EATL이이환될위험률은 7~ 10% 로보고되었다. 9 남녀비는 2:1로 50대에주로발생한다. 10 Gale 등 10 의보고에따르면가장흔한증상은복통 (84%), 체중감소 (81%), 설사 (39%), 구토 (29%), 구토 (29%), 소장천공 (23%), 소장폐색 (19%) 순이었다. 드물지만종괴7와림프절종대가있는경우도있었다. 10 본증례의경우도복통과설사가주증상이었다. 발한과발열을보이는 B증상은 29% 에서보였고, 혈청학적검사에서빈혈 (68%), 알부민감소 (86%) 및 LDH 증가 (25%) 가관찰되었다. 10 병인은비열대성스프루에특이적인 HLA- DQ2와 HLA DQ-8에의한글루텐펩타이드가글루텐특이상피내림프구를손상시키고상피내 T-세포가악성변화를하게되어상피내 T-세포의단클론화가야기되어발생한다. 11 EATL의육안소견은전반적염증을보이는점막으로둘러싸인염증성궤양을보인다. 큰종괴의형성은드물고, 12 결절, 반 (plaque), 협착등의소견을보인다. 1 종양은근위부공장에제일흔히침범하고그외소장과 드물지만위와대장에침범하기도한다. 7 조직학적소견은다양하게나타난다. 가장흔한형태는핵인이뚜렷하고소포성이큰핵을가진아세포 (blast cell) 이다. 어떤경우는다핵형을가진 Reed-Sternberg 유사세포를동반하며다수의호산구와조직구의침윤을보이기도한다. 침범되지않은점막의조직학적소견은비열대성스프루에서관찰되는융모의위축, 소낭선의증식및점막고유층의형질세포와상피내림프구의증가를보인다. 대부분의 EATL 세포는 CD3+, CD7+, CD4-, CD8-을보이며 TIA-1 항체에양성을보이는세포독성과립 (cytotoxic granule) 을가지고있다. 1,12 진단은개복술로이루어질수있으나 20% 의환자에서소장조영술과소장조직검사로진단할수있다. 10 병기결정은전산화단층촬영과골수생검을통해가능하며병기의분포는 IE가 9%, IIE가 62%, IV가 29% 로보고되었다. 10,13 Halphen 등 14 은소장림프종의내시경소견을크게점막주름비후형 (mucosal fold thickening), 결절형 (nodular pattern), 침윤형 (infiltrative pattern), 궤양형 (ulcerative pattern), 모자이크형 (mosaic pattern) 인 5가지로나누었는데침윤형이다른유형에비해진단적가치가높았다. 하지만본증례에서는내시경적인병변은확인되지않았다. EATL의치료는항암화학요법의시행을고려해야하며중등도이상의병기를보이는악성림프종에서활성도가높은약물들의병용투여를고려해야한다. 최근에는 CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) 10,13,17, R-CHOP (Rituximab-CHOP) 15 을포함한다양한약제가사용되고있고, histone deacetylase inhi-
108 대한소화기내시경학회지 2007;35:105-109 bitors, proteasome inhibitors, apoptosis targeting agents, monoclonal antibodies 등의새로운치료법이시도되고있다. 16 Gale 등 10 은항암화학요법으로 58% 의반응률과 42% 의완전관해율을보고했으나재발률이 79% (1~60 개월 ) 로보고하였다. 또한 1년, 5년생존율은 38.7%, 19.7% 로보고하였다. 또다른연구에서는 1년, 5년생존율이 31%, 11% 로보고하였다. 13 또한 35명의 T-세포림프종환자에서 6번의 CHOP으로항암치료를했을때 2년생존율이 28% 로보고한연구도있었다. 17 이처럼불량한예후를보이는것은진단이늦어지고증상이발현되는시기에환자의전신상태가불량하기때문이다. 또한항암화학요법을받기어려운흡수장애와영양장애및위장관출혈과천공등의치료에관련된합병증때문에예후가불량한것이라생각한다. 18,19 또한항암요법의효과를방해하는면역학적이상도, 불량한예후를보이는원인으로고려되고있다. 20 본증례는지속적인복통과설사가있어내시경검사에서십이지장에특이소견은없었으나원인을찾기위해조직검사한결과진단된경우로지속적인위장관증상을보이는경우는내시경에서특이한점막소견을보이지않더라도감별진단을위해점막생검이필요하리라생각된다. 저자들은지속적인복통과설사가있으나비열대성스프루의병력이없는환자에서발생한장병연관성 T-세포림프종 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. ABSTRACT Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) is an unusual primary gastrointestinal lymphoma, and it is particularly associated with celiac sprue. These patients typically suffer from abdominal pain, diarrhea and/or weight loss. Primary intestinal T-cell lymphoma without celiac sprue is known to be rare. We report here on a case of EATL that presented with persistent abdominal pain and diarrhea, but this patient was without celiac sprue. (Korean J Gastrointest Endosc 2007;35:105-109) Key Words: Lymphoma, T-cell, Intestine 참고문헌 1. Collins RH. Gastrointestinal lymphoma. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease. 8th ed. Philadephia: Saunders, 2006:565-587. 2. Isaacson P, Wright DH. Intestinal lymphoma associated with malabsorption. Lancet 1978;1:67-70. 3. Swinson CM, Slavin G, Coles EC, Booth CC. Coeliac disease and malignancy. Lancet 1983;1:111-115. 4. Myung SJ, Joo KR, Yang SK, et al. Clinicopathological features of ileocolonic malignant lymphoma: analysis according to colonoscopic classification. Gastrointest Endosc 2003; 57:343-347. 5. Lee JS, Park HJ, Jeong YS, et al. A case of enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma, confused with celiac disease. Korean J Med 2004;66:538-542. 6. Yang DH, Myung S, Chang H, et al. A case of enteropathyassociated T-cell lymphoma presenting with recurrent hematochezia. Korean J Gastroenterol 2003;42:527-532. 7. Wright DH. Enteropathy associated T cell lymphoma. Cancer Surv 1997;30:249-261. 8. Catassi C, Fabiani E, Corrao G, et al. Risk of non-hodgkin lymphoma inceliac disease. JAMA 2002;287:1413-1419. 9. Holmes GK, Prior P, Lane MR, Pope D, Allan RN. Malignancy in celiac disease-effect of a gluten free diet. Gut 1989;30:333-338. 10. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, Sweetenham JW, Wright DH. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 2000;18:795-803. 11. Daum S, Weiss D, Hummel M, et al. Frequency of clonal intraepithelial T lymphocyte proliferations in enteropathy-type intestinal T cell lymphoma, celiac disease, and refractory sprue. Gut 2001;49:804-812. 12. Isaacson PG. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol 1994; 25:1020-1029. 13. Egan LJ, Walsh SV, Stevens FM, Connolly CE, Egan EL, McCarthy CF. Celiac-associated lymphoma. A single institution experience of 30 cases in the combination chemotherapy era. J Clin Gastroenterol 1995;21:123-129. 14. Halphen M, Najjar T, Jaafoura H, Cammoun M, Tufrali G. Diagnostic value of upper intestinal fiber-endoscopy in primary small intestinal lymphoma. A prospective study by the Tunisian-French Intestinal Lymphoma Group. Cancer 1986;58:2140-2145. 15. Joly B, Frenkel V, Gaulard P, et al. Rituximab in combination with CHOP regimen in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). Preliminary results in 9 patients treated in a single institution. Blood 2006;106(abstr):2686A. 16. Cheson B. New drug for peripheral T-cell lymphomas. Haematologica Reports 2006;2:42-45. 17. Daum S, Ullrich R, Heise W, et al. Intestinal non-hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on intestinal non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2003:21:2740-2746. 18. Mead GM, Whitehouse JM, Thompson J, Sweetenham JW,
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