저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 출혈성질환은혈액응고과정에서의일부분이잘못되었을때발생한다. 만약한가지요소가사라지거나, 부족해지거나, 또는기능이상이있으면, 과다출혈이발생할수있다. 그러한출혈은초기소아기때부터출혈발생이시작될정도로출혈이심하거나, 혹은출혈을동반하는수술이나치과시술후, 또는외상후에국한하여나타나는정도로경미할수도있다. 유전성출혈질환은드문질환이지만하나의응고인자또는혈전형성요소의결핍이나기능이상에의해 일어나는경향이있다. 가장흔한유전질환으로는혈우병 A( 제 8 응고인자결핍 ) 와폰빌레브란트병이있다. 후천성출혈질환은다양하고유전성출혈질환보다더빈번히발생한다. 이질환의원인으로는간질환 이나비타민 K 결핍으로초래되는수많은응고인자의결핍및억제인자 ( 특히제 8 응고인자억제인자또는 제 8 응고인자에대한항체 ) 등이있다. 최근혈우병 A 환자의예방적치료약제로서승인된헴리브라 (Hemlibra, 성분명 : 에미시주맙, Emicizumab-kxwh) 는혈액응고인자혹은유전자재조합혈액응고인자가아닌세계최초의새로운계열의유전자재조합이중특이성단클론항체로서 2019년 1월국내식약처에서 혈액응고제 Ⅷ인자에대해억제인자를보유한 A형혈우병 ( 선천성혈액응고 Ⅷ 응고인자결핍 ) 환자에서의출혈빈도감소또는예방을위한일상적인예방요법 (routine prophylaxis) 에승인되었다. 혈우병 A 환자에서페길화 (PEGylation) 기술을통해 17.9시간의반감기를갖도록제조된지비 (Jivi, 성분명 : antihemophilic factor[recombinant] PEGylated-aucl) 는재조합 DNA 유래제8 응고인자농축제로서 2018년 8월미 FDA에서 이전에치료받은적이있는 12세이상의성인및청소년혈우병 A 환자를위한일상적예방요법 으로승인되었고국내에는아직소개되지않았다.
2/25 또한재조합 DNA 유래제8 응고인자농축제인에스페록트 (Esperoct, 성분명 : antihemophilic factor(recombinant), glycopegylated-exei) 는 2019년 2월미 FDA에서 소아및성인혈우병 A형환자들에서출혈발생빈도를감소시키기위한일상적예방요법제, 필요할때사용하는치료제, 출혈억제및수술전 후출혈증상의관리요법제 으로승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 카블리비 (Cablivi, 성분명 : caplacizumab-yhdp) 는 von Willebrand factor(vwf)-directed antibody fragment의나노바디 (nanobody) 기반의약제로 2019년 2월미 FDA에서 혈장교환술과면역억제제치료와의병용하여후천성혈전성혈소판감소성자반증 (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, attp) 치료 에승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. 만성간질환환자의저혈소판증 (thrombocytopenia) 치료제로돕텔레트 (Dopteletr, 성분명 : 아바트롬보팍, avatrombopag) 는경구트롬보포이에틴수용체작용제로서 2018년 5월미 FDA에서 의료시술을받을예정인만성간질환환자의저혈소판증 (thrombocytopenia) 치료 에승인돠었으며국내에는아직소개되지않았다. 또한동일기전의트롬보포이에틴수용체작용제로멀플레타 (Mulpletar, 성분명 : 로수트롬보팩, lusutrombopag) 도 2018 년 7 월미 FDA 에서 수술계획하고있는만성간질환환자의혈소판감소증 에승인 되었고국내에는아직소개되지않았다. 이와같이최근수년간치료약제가부족했던출혈성질환분야에여러신약들이소개되면서관련질환환 자의치료의폭이넓어지고있다. 혈액 정상적인혈관내항응고기전 정상적으로혈관내혈액이응고되지않는이유는내막 (endothelium) 표면의특징, 피브린 (fibrin) 의작용 및헤파린 (heparin) 등여러요인에의한다.
3/25 1. 내막표면의요인들 혈관내피세포는매우매끄러워이물질들의부착하기힘들고, 내피세포아래 glycocalyx 의층이응고인자 인혈소판이들어오지못하도록차단하고있으며, 내피세포막에부착된단백 (thrombomodulin) 은비정상적 으로형성된 thrombin 과결합하여이를제거하기때문에혈관내에서내적응고경로가활성화되지않는다. 특히 thrombomodulin(tm)-thrombin 복합체는 C 단백을활성화시켜 V 응고인자또는 VIII 응고인자를불활성화하여응고단계를차단한다. 반대로내피세포에손상을받으면내피세포의매끄러움이소실되고, glycocalyx-thrombomodulin 층이손상되어 XII 응고인자가활성화되고, 혈소판이내막하콜라겐에노출되어내적및외적응고경로가활성화되어응고가시작된다. Thrombomodulin(TM)-Thrombin Complex( 출처 : www.pinterest.co.kr)
4/25 2. 피브린 (Fibin) 의항트롬빈작용과항트롬빈 III 혈관내혈액이응고되지않는가장중요한기전의하나는혈액내의 thrombin 을지속적으로제거하는 과정이있기때문이다. 이과정에서중요한인자는피브린사 (fibrin thread) 와 ɑ-globulin 인항트롬빈 III(antithrombin III 또는 antithrombin-heparin cofactor) 이다. 만약혈전이형성되면약 85 90% 의 fibrin은 fibrin thread로흡착된다. 이 fibrin thread는 thrombin이다른부위로퍼지지못하게하여심한혈전 (blood clot, thrombus) 형성을억제한다. Fibrin thread로흡착되지못한 fibrin은혈액으로나가면응고현상이지속되기때문에이는항트롬빈 III 와결합하여 fibrinogen에작용을하지못하도록한다. 3. 헤파린 (Heparin) 헤파린은매우강력한항응고제로서인체혈액내에는양이매우적지만정상상태하에서는충분한항 응고작용을한다. 헤파린분자는매우강한음전기를띤복합다당질로헤파린자체는항응고작용이거의 없으나항트롬빈 III 와결합하면수백 수천배이상의항응고작용을한다. Heparin-Antithrombin Binding( 출처 : www.researchgate.net)
5/25 헤파린-항트롬빈결합은 thrombin을순환계에서제거하는역할을하며, 그외에활성화된 XII, XI, IX, X 응고인자를제거하여응고가일어나지않도록한다. 임상적으로헤파린은대부분의심장수술, 혈관수술에헤파린을사용하며, 혈전증에의한급성및만성혈관폐쇄질환에일차적으로사용하는매우중요한약제로사용된다. 헤파린은체내의비만세포 (mast cell) 와호염기세포 (basophilic cell) 에서만들어져혈관내항응고작용을 한다. 이비만세포는주로폐나간장의모세혈관주위에많은데이는폐나간장에는이물질이많이들어와 응고작용이수시로일어나기때문이다. 자연항응고물질 (Natural anticoagulants) Natural Anticoagulants( 출처 : www.sciencedirect.com)
6/25 1) Tissue factor pathway inhibitor Tissue factor pathway inhibitor는외인성경로의억제인자로서 Xa 응고인자와복합체를형성하여 Xa 응고인자활성도를억제하고, Xa 응고인자 /tissuefactor pathway inhibitor (TFPI) 복합체는세포막과의작용으로국소적 TFPI 농도를증가시켜세포막에붙어있는 VIIa 응고인자 /TF(tissue factor) 복합체의억제를증가시킨다. 2) C 단백 C 단백은 thrombin-thrombomodulin 복합체에의해활성화된다. 활성 C 단백은 S 단백과결합하여 Va 응고인자와 VIIIa 응고인자를불활성화한다. 또한 plasminogen activator 에의한 plasmin 활성화를촉진시켜 섬유소용해과정을촉진시키는작용도있다. 활성 C 단백은 C 단백억제인자에의해억제된다. 3) S 단백 C 단백의보조인자로서다른비타민 K 의존인자와달리세린단백분해효소의작용을하지않는다. 혈 장내에서자유형과 C4b- 결합단백과결합한결합형으로존재하며 C 단백의보조인자로작용하는것은자 유형이다. 4) 항트롬빈 III(Antithrombin III, Heparin cofactor I) AT III 은혈액응고기전에있어서가장중요한생리적억제인자로서전체억제작용기전의 70~80% 이상을차지하고있다. 실제응고기전에서주억제작용의표적은 thrombin 이지만그외 Xa 응고인자, IXa 응고인자, XIIa 응고인자, XIa 응고인자및 kallikrein 인자에도작용하여억제작용을한다.
7/25 Antithrombin III AT III은 thrombin과 1:1 비율로 thrombin 활동성 serine 부위에결합하여작용을억제시키게된다. 아주경한응고기전으로형성된소량의 thrombin이나다른인자의활성화는 ATIII 작용으로곧제거억제현상이일어나바람직하지않은응고나혈전형성을예방할수있으나큰혈관손상이나파종성혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 가진행이되어 thrombin 생성이많아지고계속인자들이활성화될때는생리적억제기전으로는억제할수없게된다. AT III의억제작용은 heparin 존재하에서더욱강하게나타난다. 혈액응고의기전 혈액과조직내에는 50종이상의혈액을응고시키는데관여하는물질들이존재한다. 이중혈액내에서혈액을응고시키는데관여하는물질은전응고물질 (procoagulants) 이고혈액응고를방지하는것을항응고물질 (anticoagulants) 이다. 이두물질은혈액과조직내에서항상평형을이루지만보통항응고물질이우세하여응고가일어나지않도록한다. 하지만혈관이손상을받으면이부위에서전응고물질 (procoagulants) 이활성화되어항응고물질의작용보다우세하여혈액이응고된다.
8/25 혈액의응고에는 3가지의기본과정이있다. 먼저혈관이나혈액이손상을받으면프로트롬빈활성제 (prothrombin activator) 복합제가형성된다. 다음 prothrombin activator는 prothrombin을 thrombin으로변하도록촉매작용을한다. 마지막으로 thrombin은 fibrinogen을섬유소사 (fibrin thread) 로변화시켜혈소판이나혈액세포및혈장을둘러싸혈전 (blood clot) 을형성한다. 1. Prothrombin 의 thrombin 으로변환 Prothrombin은 ɑ2-globulin인혈장단백으로매우불안정하여 thrombin 등의작은분자로쉽게잘라진다. Prothrombin은간에서주로생성되어끊임없이응고기전으로소실된다. 이때간에서는이 prothrombin 을생성하기위하여비타민 K가필요하다. 따라서간기능이나쁘거나비타민 K가부족한경우 prothrombin 생성에지장을받아출혈성경향이나타나게된다. 혈관이나혈액내특별한활성물질이손상을받으면 prothrombin activator가형성된다. 이는 prothrombin을 thrombin으로변환시키고이 thrombin은 fibrinogen을 fibrin으로변화시킨다음이 fibrin 단량체 (monomer) 를중합체 (polymer) 로만들어결국피브린사 (fibrin thread) 를형성하여혈소판과혈구를둘러싸혈전을형성한다. 이혈전을형성하는데소요되는시간은약 10 15 초가소요되며혈전을형성하는데소요되는시간은주 로 prothrombin activator 의형성과관계가있다고한다. 2. Fibronogen 의 fibrin 으로변환 Fibrinogen은분자량이큰단백으로 prothrombin과마찬가지로간에서생성되기때문에간질환환자들에서는 fibrinogen의혈중농도가낮아출혈성경향이나타난다. Thrombin은단백분해를할수있는단백효소로이는 fibrinogen 분자에부착된 4개의저분자량펩타이드를제거함으로 fibrin monomer를형성한다. 이는자발적으로수초이내에 polymer를형성하여긴 fibrin thread를형성한다. 이어그물모양의혈병망상체 (clot reticulum) 를형성한다. fibrin monomer 가 polymer 로되는초기에는결합이약한수소의비공유결합 (non-covalent) 으로이루어 지지만수초가지나면조직이나혈소판등과특히 fibrin 자체에서 fibrin stabilizing factor 를활성화하여
9/25 fibrin monomer 사이를공유결합하게하고 fibrin thread 를교차결합 (cross-link) 하여단단한혈전을형성한 다. 혈병 ( 혈전 ) 이형성된후몇분이지나면혈병에서약 20 60 분까지계속액체가나온다. 이액체를혈청 (serum) 이라한다. 이혈청은대부분의 fibrinogen 과응고인자가매우적거나없기때문에응고되지않는다. 혈병수축에혈소판이매우중요한작용을한다. 혈소판은 fibrin thread 과부착하며, 특히혈소판은전응 고물질 (procoagulants) 중의하나인 fibrin stabilizing factor 를유리하여 fibrin thread 들을더욱고차결합시 켜혈병이수축하도록한다. 또한혈소판에있는 thrombosthenin, actin, myosin 분자들을활성화하여혈병을더욱수축하도록한다. 또한 thrombin 과세포내의미토콘드리아나소포체 (endoplasmin reticulum), 골기체등에많이함유된 Ca +++ 이온이혈병수축을유도한다. 혈병수축이일어나면손상된혈관의가장자리를끌어당겨지혈이되도 록한다. 혈병이형성되면이혈병이주위의응고현상이일어나도록하여더욱많은혈병이발생되도록한다. 이기전의가장중요한것이 thrombin의작용으로이 thrombin의단백분해작용으로 fibrinogen 뿐아니라다른혈액응고인자를활성화하여응고작용은지속된다. 따라서혈관내혈전이일어나기시작하는환자는혈류장해뿐아니라혈액응고가지속되기때문에조기에치료를하여야한다. 혈액응고 (Coagulation) 와섬유소용해 (Fibrinolysis) 외상또는어떤인자에의해혈관벽에손상을받아출혈이생기면혈관수축, 1차지혈과정, 2차지혈과정을통해지혈된다. 이어혈관벽손상이회복되면지혈과정중에형성된섬유소가용해되면서혈액의흐름이정상화된다. 따라서지혈과정은혈관, 혈소판, 응고인자, 응고억제인자, 섬유소용해인자등이관여하는일련의복잡한과정이다.
10/25 1. 혈관수축 혈관의안쪽을덮고있는내피세포는혈관수축에중요한역할을한다. 내피세포는순환혈액과주위조 직사이에경계를이루고있는세포이지만, 혈액내에혈소판등여러세포들의부착및응집을방지하고 혈관벽을매끄럽게유지한다. 반면내피세포는혈소판부착과응집을촉진시키고혈관을수축하는물질을분비하기도한다. 혈청중 von-willebrand factor(vwf) 는평소에는내피세포로부터분비되어혈장에존재하지만, thrombin 등으로자 극되면칼슘을동원 (mobilization) 하면서혈소판부착을유도한다. 2. 1 차지혈과정 1 차지혈과정은혈소판활성화가혈액응고를가속화시키는과정이다. 혈관벽이손상받으면내피밑층이 노출되고혈소판의 GPIb/IX 복합체와내피밑층의 vwf 가결합하여혈소판이혈관의 collagen 에부착한다.
11/25 혈관에부착한혈소판이활성화되면 ADP(adenosine diphosphate), 세로토닌, 칼슘, vwf, 섬유결합소 (fibrinonectin) 등이분비된다. 분비된 ADP 가주변의혈소판들과결합하면혈소판의 GPIIb/IIIa 의구조적변 화가생겨 fibrinogen 을매개로혈소판부착과응집이일어나혈소판마개 (platelet plug) 을형성한다. 3. 2 차지혈과정 1 차지혈과정에서혈소판마개가형성됨과동시에외인성경로 (extrinsic pathway, 혈관벽이나주위조직 의손상으로시작 ) 와내인성경로 (intrinsic pathway, 혈액자체에서시작 ) 에서응고인자들이활성화되고, 이어 fibrin 이생성되고지혈마개 (hemostatic plug) 를형성한다. 혈액응고의시작은 prothrombin이 thrombin으로변환되면서응고가시작되는데이에대한기전은매우복잡하다. 손상된혈관과주위조직, 혈액및손상된혈관내피세포와내피세포밖의콜라겐이나다른조직들에혈액이노출되면바로프로트롬빈활성제복합 (prothrombin activator complex) 이형성되어 prothrombin을 thrombin으로변환하게된다. 외인성경로는혈관내피하세포막단백인조직인자 (tissue factor, TF) 와 VII 응고인자가결합하여 IX 응고인자, X 응고인자를활성화한다. 즉혈관이나혈관밖조직에손상이오면 thrombin 활성제가형성되기 시작하여다음의 3 가지단계로응고과정이일어난다. 1. 조직에손상이오면세포막의인지질 (phospholipid) 과단백분해효소로작용하는당단백을포함하는지방 단백복합등의물질인 thromboplastin 지방단백복합이형성된다. 2. 조직 thromboplastin 은 IIV 응고인자와결합하며조직인지질과칼슘이온의효소작용으로 X 응고인자를 Xa 응고인자로변환한다. 3. Xa 응고인자는조직 thromboplastin이나혈소판에서유리된인지질과복합하고 V 응고인자와함께 thrombin 활성제를형성한다. 이 thrombin 활성제는 prothrombin을 thrombin으로변환하여응고작용이일어나기시작한다. V 응고인자는처음에는활성화되지않은상태로존재하다가 thrombin이형성되면이에의해활성화되며, thrombin은 positive feedback의효과를나타낸다.
12/25 내인성경로는접촉인자 (contact factor) 에의해 XII 응고인자의활성화가이루어져순차적으로 XI 응고인자, IX 응고인자, VIII 응고인자, X 응고인자가활성화되어 thrombin을생성한다. 즉 thromibin 활성제형성을시작하는두번째기전은혈액이손상을받거나혈액이손상된혈관벽의콜라겐에노출되면폭포처럼연속반응 (cascade response) 이일어난다. 1. 혈액이손상을받거나혈관벽의콜라겐에노출되면혈액내의중요한 XII 응고인자와혈소판에변화를 일으켜단백분해효소인 XIIa 응고인자로변환된다. 동시에혈액손상이일어나면혈소판이손상을받게됨으 로 III 인자 (platelet factor) 로불리는지방단백을포함하는인지질을유리하여응고가시작된다. 2. XIIa 응고인자는 XI1 응고인자를활성화시킨다. 이반응에는 HMW kinogen 과 prekallikrein 이필요하다. 3. XIa 응고인자는효소반응으로 IX 응고인자를역시활성화시킨다. 4. IXa 응고인자는활성제8인자, 혈소판인지질과손상된혈소판에서유리된 III 인자와함께 X 응고인자를활성화한다. 이때 VIII 응고인자와혈소판이부족한경우응고작용이지연된다. VIII 응고인자결핍으로출혈성경향이있는경우가혈우병이라하며제8 인자를항혈우병인자 (antihemophilic factor) 라하고혈소판이부족한경우혈소판감소증 (thrombocytopenia) 이라한다. 5. 이과정은외적응고경로와같이 Xa 응고인자는 V 응고인자와결합하고혈소판이나조직인지질복합물 인 prothrombin 활성제를형성한다. 이어 prothrombin 을 thrombin 으로변환시킨다. 두경로를통하여생성된 thrombin 은 fibrinogen 에작용하여 fibrin polymer( 중합체 ) 를생성하고여기에 XIII 응고인자가작용하여견고한 fibrin 를형성하여혈액을응고시킨다. 따라서진단검사에서혈액응고와관련되어기본적으로시행하고있는 activated partial thromboplastin time(aptt) 검사는내인성경로의이상유무를알아보는검사이고, prothrombin time(pt) 검사는외인성 경로의이상유무를확인하는검사이다.
13/25 4. 섬유소용해 (Fibrinolysis) 혈장단백은플라스미노겐 (plasminogen) 또는전피브리노리신 (profibrinolysin) 이라불리는유글로빈 (euglobin, 또는진성글로부린 ) 이있다. 이들이활성화되면 plasmin 또는 fibrolysin으로되는데이는 trypsin 과같이매우강력한단백분해효소로피브린사 (fibrin thread) 혈전주위에있는 fibrinogen, 제5, 8, 12 응고인자등혈액응고인자를소화시킨다. 따라서혈전에 plasmin 이형성되면혈전을분해하고다른여러응고인자들을파괴하여응고상태를약하 게한다. 혈전이형성되면많은양의 plasminogen 이혈전주위에나타난다. 이는혈전이완전히지혈할때 까지 plasmin 으로활성화되지않는다. 조직플라스미노겐활성제 (tissue plasminogen activator, tpa) 는손상된조직과내피세포에서분비되는데, 출혈이완전히멎은하루또는수일이지난다음유리되며이 tpa 는 plasminogen 을 plasmin 으로변화시켜 혈병을분해한다. Plasmin 은혈전의주요한 thrombin thraed( 트롬빈사 ) 를분해할뿐아니라 fibrinogen 을분해하고많은응 고인자를분해한다. 혈액내에는항상적은양의 plasmin 이형성되지만한편혈액내에서는알파 - 항플라스민 (alpha antiplasmin) 이형성되어 plasmin 과결합하여평형을유지하고있다. 따라서만약지혈과정에서과량의섬유소 (fibrin) 가축적되면, plasminogen이섬유소용해계에작용하는기본물질로되어두종류의활성인자 (activators) 와세종류의활성억제인자 (antiactivators) 에의해조절된다. 활성인자에는 t-pa와 urokinase-type plasminogen activator(u-pa) 가있다. 이들은내피세포에서분비되며성장인자, 호르몬이나싸이토카인에의하여활성화되어혈관내에생긴혈전을용해시킨다. 활성억제인자에는 PAI(plasminogen activator inhibitor)-1, PAI-2, alpha2-antiplasmin 가있는데, 이중 PAI-1 과 PAI-2 는생리적인 plasminogen activator 인 t-pa 와 u-pa 를억제하고 alpha2-antiplasmin 은 plasmin 을억제하여 fibrin 의침착뿐만아니라동맥경화를일으키는전초작용을유도하기도한다. 섬유소용해는혈장내효소원으로존재하는혈장단백질인 plasminogen 이 serine 단백분해효소에의해 특정부위가절단되면활성형이된다. 그외혈장에존재하는혈소판, 조직, 다른혈액세포등이섬유소용 해를조절하기도한다. 이와같이인체내에원래부터있었던항응고와혈전용해기전이보다효율적으로활성화되어필요없는 혈전형성을예방한다. 그러나필요없는혈전이관상동맥내에생기면불안정협심증이나심근경색을유발
14/25 한다. 이런경우치료목적을달성하기위하여혈소판억제제, 항응고제나혈전용해제를사용하게된다. 혈액응고 (Coagulation) 세부과정 혈액응고는혈관, 혈소판, 혈액응고인자들이서로작용하여혈액을응고시켜지혈시키는데, 이중제일중요한역할을하는것이응고인자들이다. 즉혈관이작용을못하거나혈소판기능이떨어지면심한출혈이일어나지않지만, 혈액응고인자가감소하면치명적인출혈이유발될수있기때문이다. 지혈과정은 initiation( 개시 ), amplification( 증폭 ), propagation( 전파 ) 의단계로진행된다. Outline of cell-based model of coagulation( 출처 : www.researchgate.net) Initiation은혈관내피세포에서 fibroblast나근육세포에있는 TF(tissue factor) 가발현되면 VII 응고인자와급속히결합하여 TF/FVIIa 복합체가생기고, 이것이 X 응고인자와 IX 응고인자를활성화시킨다. 활성화된 Xa 응고인자는 V를활성화시켜적은양의 prothrombin을 thrombin으로변화시키고, 이 thrombin이다음단계의 amplification에중요한역할을담당하게된다. Amplification 은 TF 를발현한세포에서적은양의 thrombin 으로인하여혈소판이활성화되고혈소판부 착이더많아지게되며 V, VIII 와 XI 응고인자를활성화시킨다.
15/25 Propagation 은 FVIIIa/IXa 복합체를형성하여 X 응고인자를활성화시키고 FXa/FVa 복합체는많은양의 prothrombin 을 thrombin 으로변화시킨다. 이어 thrombin 은 fibrinogen 을 fibrin 으로변화시키며 fibrin stabilizing factor 인 XIII 응고인자가작용하면최종적으로 fibrin clot 을형성하게된다. 혈관내피세포 (Endothelial cell) 과거혈관내피세포는혈류와혈관벽사이경계의기능을하는단순한반투막으로알려져있었다. 1980 년혈관내피세포가혈관확장에중요한역할을하는내피세포의존성혈관이완물질 (endothelial derived relaxing factor, EDRF) 인산화질소 (nitric oxide, NO) 의생산에관여한다는연구결과를보고하였다. 이후혈관내피세포에관한많은연구에서혈관내피세포는기저반응또는어떤유해한외인성자극에의하여혈관이완물질인산화질소를분비하며, 이외에도혈관활성물질인프로스타글란딘 (prostaglandin), 엔도세린 (endothelin) 등의분비를적절히조절함으로써혈관긴장도와혈류를잘유지한다고알려졌다. 또한혈관내피세포는백혈구부착방지와혈소판응집과부착방지및동맥혈관평활근증식억제등과같은기전을통하여혈관항상성유지에중요한역할을한다. 따라서혈관내피는국소적인혈관의기능상태는혈관의수축과이완사이의균형에의해결정되므로혈관의항상성을유지하는데있어중요한역할을한다. 혈관내피는혈관의이완기능외에도혈소판의부착및응집을억제하고평활근세포의증식과백혈구의부착을억제함으로동맥경화를억제하는기능을가진다. 내피세포에서유래된산화질소는관상동맥질환의위험인자들이존재하는상태에서혈관의손상을방지하고혈관의상태를정상적으로유지하는데중심적역할을한다. 혈소판 (Platelet) 1. 혈소판의역할및작용 혈소판은혈전에도결정적인역할을하지만상처치유, 염증, 미생물에대한방어기전, 혈관신생, 종양의성장및전이에도중요한역할을한다. 혈소판은크기가작고디스크형태의구조때문에적혈구또는백혈구와같은거대물질이나혈류에의하여혈관가장자리로밀리게된다. 혈소판은내피세포의표면가까이에위치하여혈관의손상을빨리감지하고반응하기에적합하다. 혈소판이콜라겐등과결합한 vwf와같은활성화인자에의해활성화하면서로또는 fibrin과작용하여상처부위에마개를형성한다.
16/25 형성된마개는혈소판이디스크형태에서납작한형태로모양이바뀌도록활성화시키고또다른혈소판이상처부위에서작용하도록한다. 내피세포는혈소판과내피밑의콜라겐사이에 barrier가있어과도한혈소판의활성화를조절하고, nitric oxide, eicosanoid prostaglandin, ecto-nuclease CD39 등도이 negative regulation 기전에관여한다. Steps of Platlet Aggregation( 출처 : www.researchgate.net) 2. 혈소판활성화 (Activation) 혈관내피세포의표면에는혈전이형성되기어렵지만, 일단내피세포가손상을입으면내피세포밑의혈관벽을구성하고있는콜라겐과 fibronectin 등의성분이혈액에노출되어혈전형성을촉진하게된다. 즉혈액내에서순환하고있던혈소판이노출부위에달라붙게되는데, 이러한흡착의매개는 vwf에의하여이루어지고, 이것은혈소판 glycoproteinⅠb 수용체에 vwf가결합함으로써시작한다. 이어다른여러자극물질 (collagen, thrombin, epinephrine, serotonin 등 ) 이혈소판수용체에결합하면혈 소판은활성화된다. 활성화된혈소판은세포내과립으로부터방출된물질 (ADP, thromboxane A2) 들이혈 소판수용체에결합하면혈소판은더욱활성화된다.
17/25 활성화된혈소판막에는 glycoprotein Ⅱb/Ⅲa 수용체가존재하는데, 여기에 fibrinogen 혹은 vwf 가결합 함으로써혈소판응집이일어나게된다. 이결합에는세개의아미노산서열인 RGD(arginine-glycine-aspar tic acid) 가매개하며이러한일련의과정의결과로혈전이형성된다. 또한활성화된혈소판은 phospholipase A2의작용으로세포막의 phospholipid로부터 arachidnic acid를생성한다. 이 arachidonic acid는 cyclooxygenase의작용으로단계적으로 prostaglandin endoperoxide인 PGG2와 PGH2로되며, 여기에 thromboxane synthase이작용하여 thromboxanea2가비로소만들어진다. Thromboxane A2는강력한혈관수축작용이있을뿐아니라, thromboxane A2/PGH2 는 ADP와같이혈소판수용체에결합하여혈소판의활성화를촉진한다. 혈소판의수명은평균 10일정도이므로 aspirin을약 7일간중단하면혈액응고를억제하는효과는거의없어진다. 그리고 3일간 aspirin을중단하면혈액응고의위험성은감소할수있다. 그러므로발치같은간단한수술을위해서는 aspirin을 3일에서 5일간중단하는것이바람직하며큰수술을위해서는약 7일간만중단하는것이추천된다. 혈액응고인자 (Coagulation Factors) 1954년국제혈액응고인자명명위원회에서로마숫자로표시하기로제안하였다. I 응고인자부터 XIII 응고인자까지 12개가있으며 VI 응고인자는없다, 또한 IX 응고인자가크리스마스인자 (Christmas factor), X 응고인자가 Stuart-Prower 인자, XII 응고인자가 Hageman 인자라고불리는것은처음발견된응고인자결핍환자의이름이지만현재는잘사용하지않는다.
18/25 Blood Clotting Factors 조직에존재하는트롬보플라스틴 (thromboplastin) 을제외한모든응고인자는혈액내에있다. 대부분의 응고인자는간에서생성되어혈장내에비활성효소원 (zymogen) 으로존재하며순차적으로활성화되어세린 단백분해효소 (serine protease) 로서다음단계의응고인자를활성화시킨다. 활성화된응고인자는로마숫자뒤에 a를표시한다 ( 예 : Xa 응고인자 ). 일부응고인자는다른응고인자의보조인자 (cofactor) 로작용을한다 ( 예 : Va 응고인자는 Xa 응고인자의보조인자, VIIIa 응고인자는 IXa 응고인자의보조인자, TF는 VIIa 응고인자의보조인자 ). II 응고인자, VII 응고인자, IX 응고인자, X 응고인자가카복실화하는데비타민 K를필요로하며, 이러한응고인자를비타민 K 의존인자 (vitamin K dependent factor) 라고한다.
19/25 Classification of Blood Coagulation Factors 트롬보포이에틴 (Thrombopoietin, TPO) TPO은거대핵세포 (megakaryocyte) 및혈소판조혈작용을조절하는주요성장인자로서간세포 (hepatocyte) 에서주로합성되고분비된다. 간세포는말초혈액혈소판수에영향을받지않고일정하게 TPO를발현하기때문에, 혈액및조직의유리 TPO 농도는혈소판과거대핵세포표면의 TPO 수용체 (c-mpl) 에결합되고남은양에의해결정되는것으로알려져있다.
20/25 Thrombopoietin( 출처 : www.researchgate.net) 하지만이러한수동적조절기전만으로 TPO 농도변화를모두설명할수는없는데, 염증이동반된다양한임상조건에서 IL-6에의해 TPO 농도가증가되는것은잘알려져있고특발저혈소판자색반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 환자의 TPO 농도는혈소판수로부터예상할수있는것보다더낮아져있다. 출혈성질환 정의 출혈성질환은후천적또는유전적으로발생한과다출혈경향이다. 정상적으로혈액은혈관내부를통 해순환계에존재하지만만약정맥또는동맥이상처를입게된다면, 혈액이외부또는인체조직내부로 새어나오기시작한다.
21/25 인체는지혈이라고불리는복합응고과정을통해혈액손실을멈출수있다. 지혈과정동안, 손상된혈 관은혈류를감소시키기위해수축하고, 혈소판이손상부위에부착되어느슨한혈소판마개를형성하기위 해함께덩어리를이루며, 응고과정이라고불리는혈전형성과정이시작된다. 일단응고과정이시작되면응고인자들이연속적단계대로차례로활성화된다. 응고과정이완성될무렵, 가용성의섬유소원이불가용성의섬유소다발로변하게된다. 이다발은손상부위를안정화시키는섬유소 그물망형성을위해서로교차연결된다. 이섬유소그물망은안정화된혈전형성을위하여혈소판이라고불리는세포조각들이부착된손상부위 에들러붙게되고, 이장벽은부가적인혈액손실을방지하며, 손상부위가치유될때까지남아있게된다. 지혈은하나의역동적인과정이지만, 일단혈전이형성되면, 특정응고인자들이응고과정을느리게하 기위해활성화된다. 결국손상된부위가치유되었을때그혈전이제거되도록섬유소용해라고불리는하 나의과정을통해혈전은용해되기시작한다. 정상적으로건강한사람들은, 출혈이과다하지않게하고, 혈전들이더이상필요하지않으면제거될수 있도록혈전형성과용해사이의균형을유지하고있다. 출혈성질환은이응고과정에서의일부분이잘못되었을때발생한다. 만약한가지요소가사라지거나, 부족해지거나, 또는기능이상이있으면, 과다출혈이발생할수있다. 그러한출혈은초기소아기때부터출혈발생이시작될정도로출혈이심하거나, 혹은출혈을동반하는수술이나치과시술후, 또는외상후에국한하여나타나는정도로경미할수도있다. 출혈성질환은코피, 잇몸출혈, 멍, 과다월경, 혈변, 그리고 / 또는혈뇨, 관절증상 ( 관절강내출혈로인한 손상 ), 실명, 그리고만성빈혈에이르기까지다양한증상들의원인이될수있다. 비정상적소견은다음과같은것을포함할수있는데 : 혈관구조의이상, 응고인자중하나또는그 이상의생산상또는기능상결함, 하나또는그이상의응고인자들에대한항체의생성, 혈소판의생산상또 는기능상결함, 그리고 / 또는혈전의통합과안정성에대한문제등이이에속한다. 유전성출혈질환은드문질환이며, 하나의응고인자또는혈전형성요소의결핍이나기능이상에의해 일어나는경향이있다. 가장흔한유전질환으로는혈우병 A 와폰빌레브란트병등이있다. 후천성출혈질환은다양하고유전성출혈질환보다더빈번히발생한다. 이질환의원인으로는간질환
22/25 이나비타민 K 결핍으로초래되는수많은응고인자의결핍및억제인자 ( 특히 VIII 응고인자억제인자또 는 VIII 응고인자에대한항체 ) 로인한것을흔하게들수있다. 종류 혈관의구조적문제 1. 유전성 1) 유전성출혈성모세혈관확장증 (Hereditary Hemorrhagic telangiectasia, HHT) HHT 는상염색체우성으로유전되는질환으로동맥과정맥혈관벽의탄력층과근육층의기형으로인해 쉽게출혈을유발하며내부장기 ( 폐, 간, 뇌, 소화기계 ) 에동맥정맥기형 (arteriovenous malformation) 을형성 하기도한다. 2) 엘러스 - 단로스증후군 (Ehlers-Danlos syndrome) 엘러스 - 단로스증후군은상염색체우성으로유전되기도하며, 열성으로유전되기도한다. 상염색체우성 과열성형태의엘러스 - 단로스증후군은남성과여성에게동일한비율로나타난다. 반면에엘러스 - 단로스 증후군의 X-linked 유형은오직남성에게만나타난다. 이증후군은유전성피부, 관절의이상질환으로가장흔한증상으로는피부가종이처럼약하여작은외 상에도담배종이같은상처를남기는데이마, 정강이등이이에해당한다. 관절이유연하여탈골등을동반 하기도하며, 심장질환, 혈관질환이동반되기도한다. 2. 후천성 1) 알레르기성자반증 ( 또는 Henoch-Schonlein, HS 자반증 ) HS 자반증은일종의전신성혈관염으로피부병변 ( 주로엉덩이와팔다리에나타나는광범위한출혈성 발진 ), 복통, 무릎또는발목같은관절의통증을유발할수있다. 증상과더불어신장염을동반할수있다.
23/25 혈소판부족 ( 혈소판감소증 ) 또는기능이상 1. 유전성 기타드문유전적질환의여러종류가혈소판질환을일으킬수있다. 2. 후천성 골수에서혈소판을충분히생산하지못하는경우이다면역성혈소판감소성자반증, 자가면역질환등은자가항체에의해감소된다. 퀴닌, 설파항생제, 금소금과같은약제들은혈소판수를감소시킬수있으며, 아스피린, 비스테로이드성항염증약과같은약제는혈소판의기능이상을일으킬수있다. 또한에이즈바이러스 (HIV), 간질환, 신부전, 백혈병, 골수종, 간경화, 전신성홍반성낭창 ( 루푸스 ) 과같은질환은혈소판수의감소를일으킬수있다. 이중혈소판감소증은혈액내혈소판의수가매우감소되어출혈성질환이발생하는질환이다. 혈소판감소증의경우매우작은정맥이나모세혈관이파열되는것이특징적이며전신피부에점상의작은출혈로나타나혈소판감소성자반증이라고도한다. 이질환을보면혈소판은작은혈관의출혈에매우중요한역할을하는것을알수있다. 응고인자결핍또는기능이상 1. 유전성 1) 혈우병 ( 응고인자결핍 ) 혈우병 (Hemophilia) 은성열성유전으로발생되는유전성질환으로대부분남자에게나타나는출혈성질환 이다. 이질환의약 85% 는 VIII 응고인자결핍으로발생되며이를혈우병 A 라한다. 미국의경우인구약 10,000 명당 1 명으로보고되어있다. 그외약 15% 의환자는 IX 응고인자결핍으로발생된다. 따라서 X 염색체연관유전의출혈질환으로서기본적으로남자에서발생한다. 첫출혈은포경수술 ( 환상 절제술 ) 또는유아기의기타다른시술을받을경우나타날수있다. 제 8 응고인자결핍때문에발생하는 출혈의중증도는그응고인자의활성도에따라달려있다. 만약제 8 응고인자활성도가매우낮다면, 그것은
24/25 생명을위협하는출혈을일으킬수있고, 활성도가중등도정도라면, 경미하거나중등도정도의출혈만을 일으킬수있으나, 수술을받거나치과시술을받는경우주로문제를일으킬수있다. 따라서출혈성질환은혈액응고인자이상으로인체에서출혈을일으키는질환이다. 이질환의종류는 매우다양하지만, 혈소판수와응고장애의유무에따라분류하는것이일반적이다. 2) 폰빌레브란트병 폰빌레브란트인자의결핍혹은결함으로나타나는상대적으로흔한질병이다. 폰빌레브란트인자는혈 관이손상된부위에혈소판이부착되도록하는단백질인데, 폰빌레브란트인자는제 8 응고인자와연관되어 있어서, 만약제 8 응고인자가부족하다면, 폰빌레브란트인자도영향을받을수있다. 2. 후천성 간기능이상, 혹은간질환, 비타민 K 결핍, 지방흡수불량, 뱀독, 항암치료, 억제인자등에의한경우가 있다. 이중억제인자는 IIIV 응고인자와같은특정응고인자를표적으로하는항체로서응고인자의활성을 감소시키고, 응고인자의보충을더많이해야한다. 특히대부분의혈액응고인자는간장에서만들어지기때문에간염이나간경화증이있는경우출혈성경향이생긴다. 또한비타민 K 부족이있는경우간장에서비타민 K에의존하여형성되는혈액응고인자의부족으로출혈성경향이생긴다. 즉비타민 K는혈액응고인자중프로트롬빈, IIV, IX, X 응고인자의형성에필요한것이기때문에비타민 K가부족한경우출혈성경향이생긴다. 하지만비타민 K는인체의소장에서박테리아에의해일부형성되기때문에비타민 K 부족에의한출혈성경향은매우드물다. 항응고제약제 : 와파린 ( 쿠마딘 ), 또는헤파린과같은약제들은혈전질환을치료하는데사용되나과다한 양이주입되면출혈을일으킬수도있다. 파종성혈관내응고는출혈질환과혈전질환둘다일으킬수있다. 이는대개위급한상황이며, 출산합병증이나, 심한감염에따른세균이생성한내독소로인해, 또는백혈병과같은특정암때문에발생할수있다. 파종성혈관내응고는신체전반에걸쳐미세한혈전을형성하여, 이로인해빠른속도로응고인자를소모하며, 이는반대로다시과도한출혈을일으키게하는원인이된다.
25/25 Clinical classification of bleeding disorders 참고자료 국내식약처허가사항미 FDA 허가사항 J Korean Med Assoc 2016 September; 59(9):683-689 Clin Exp Thromb Hemost 2015;2(1):1-3 J Korean Med Assoc 2013 June 56(6): 496-503 J Korean Soc Neonatol 2011;18:1~5 Korean Journal of Pediatrics Vol. 47, No. 12, 2004 기타인터넷자료