Brain & N eurorehabilitation Vol. 1, No. 1, March, 2008 뇌손상후신경가소성기전과뇌신경재활 성균관대학교의과대학삼성서울병원재활의학교실, 뇌졸중센터 김연희 Mechanism of Neurolasticity after Brain Injury and Neurorehabilitation Yun Hee Kim, M.D., Ph.D. Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Division for Neurorehabilitation, Stroke and Cerebrovascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine Recent studies show central nervous system (CNS) can modify its structure and function in response to different stimuli from the environment although it has limited capacity to regenerate itself. This ability is defined as neuroplasticity. Neuroplasticity is the main mechanism of recovery after brain injury, which is related with long term potentiation/depression, synaptic plasticity, growth of dendritic spine, neurotrophines, and neuromodulators. Functional neuroimaging technique including positron emission tomography (PET), single photon emission computerized tomography (SPECT) and functional magnetic resonance imaging (fmri) can visualize the evidence of neuroplasticity and reorganization of neural network at the system level. Researches demonstrated the evidences of intrahemispheric and interhemispheric reorganizations accompanied with the functional recovery following various brain injuries using functional neuroimaging. Functional imaging technique can also contribute to evaluate the effect of rehabilitation in the clinical setting. Recently, noninvasive brain stimulation such as transcranial magnetic stimulation (TMS) or transcranial direct current stimulation (tdcs) were extensively investigated as the new strategies of enhancing neural plasticity. Neurorehabilitation may invite further studies to validate the effect of these emerging therapeutic methods in future. (Brain & NeuroRehabilitation 2008; 1: 6-11) Key Words: neuroplasticity, neurorehabilitation, functional neuroimaging, noninvasive brain stimulation 서론 중추신경계의고전적인기본개념은성인이된후에는신경이재생되거나발달할수없다는것이었으나, 1940년대 Hebb 1 이새로운환경을경험하면신경의연결에변화가일어나는현상이일생을통해일어나는것을제시하였고성인의중추신경계는비록제한되어있지만재생능력을가지고자극에대한구조와기능이변화됨이밝혀지고있다. 2 이렇게일생동안지속적으로경험에의해뇌의신경경로의개조와재조직이일어나는현상을뇌의신경가소성 (neuroplasticity) 이라한다. 3,4 신경가소성은새로운기술의습득이나학습, 기억의기본적인기전이며뇌졸중등대뇌신경계손상후기능이 교신저자 : 김연희, 서울시강남구일원동 50 번지 135-710, 삼성서울병원재활의학과 Tel: 02-3410-2818, Fax: 02-3410-0388 E-mail: yunkim@skku.edu 회복되는것도이에의한것이다. 따라서최근에는신경가소성의원리및기전을바탕으로한재활치료에관한연구가활발히이루어지고있다. 이러한연구분야는신경재활의효과를극대화하기위해필수적으로필요한분야이므로본논문에서는뇌손상후일어나는신경가소성에대한기본원리를정리하고현재시도되고있는연구방법및최신뇌신경재활치료방법을소개하고자한다. 본론 1) 뇌손상후기능회복의기전뇌손상후나타나는기능회복의단계는크게초기와후기회복기로나눌수있다. 초기에일어나는회복기전은출혈, 부종, 세포막의대사성기능상실, 이온과전달물질의불균형등으로부터회복되는것이고, 후기에일어나는회복기전은손상후수개월에서수년에걸쳐기능적상실에대해손상되지않은신경구조들이생리적또는기능적으로보상하는과정을말한다. (1) 초기회복기전 : 뇌손상후첫며칠부터몇주까지의 6
김연희 : 뇌손상후신경가소성기전과뇌신경재활 기간동안일어나는변화를말한다. 뇌경색의경우, 초기회복기전은부분적인허혈또는허혈반음영 (ischemic penumbra) 영역에혈액순환이재형성되거나, 혈전용해치료후재관류가일어나는것이며허혈반음영은대뇌산소섭취를측정하거나확산강조 MRI와관류 MRI에서나타나는병변의크기를비교하여차이를보이는영역으로그크기를추정할수있다. 이영역에산소가다시공급되기전까지뇌세포를보호하여뇌손상을최소화하기위한여러시도가이루어지고있으며각종신경보호약물들이새로개발되고있다. 부종과전해질의변화역시급성기의회복과관련이있다. 코르티코스테로이드 (corticosteroid) 는뇌졸중에서는뇌부종의원인이세포독성에의한것이므로사용이금기이지만뇌종양과관련된혈관탓부종 (vasogenic edema) 에는효과가있는것으로나타났다. 하지만두부외상에의한경우는논란이있다. 이밖에도칼슘차단제, glutamate 억제약물, 항산화약물등이사용되고있다. 3 (2) 후기회복기전가 ) 축삭재생과곁발아 (axonal regrowth and collateral sprouting): 말초신경손상회복의주요한기전인축삭의재성장과곁발아는중추신경계에서도나타나는것으로최근알려지고있다. 성장이일어난부분은비어있는종말공간으로재생되어뻗어나가고또한손상인근의신경세포에서비어있는종말의연접부로신경섬유가자라나는데이를 곁발아 라한다. 5 재생과곁발아는손상된신경과손상되지않은신경에서모두일어난다. 신경제거과민 (denervation hypersensitivity) 은중추신경구조들이손상후자극에대해더잘반응하는현상을일컬으며이는회복을촉진하는기전의하나로생각되나초기의과민반응이기능해리 (diaschisis) 를일으키거나곁발아가탈신경에의한현상을약화시켜억제를동반할수있어바람직한회복을방해한다는반대의견해도있다. 5 나 ) 표상가소성 (representative plasticity): 대뇌피질의감각및운동신경은변화되는요구에따라적응을하는데이를나타내는전기생리학적연구및대사성영상연구에따르면이러한가소성이성인의대뇌피질에서는편재하고있는것이특징이다. 6 피질의재조직은부분적으로장기상승작용현상 (long term potentiation, LTP) 과관련된것으로생각되고있다. 운동기술을습득할때새로운표상지도가형성되기까지의과정은다음과같다. 목표지향적운동과제가설정되면반복훈련을통해운동피질에서는감각욕구가발생하며감각운동되먹임이형성되고잠복성신경연접이탈은 폐 (unmasking) 되어운동에대한피질내신경의표상지도가확대된다. 이후로이운동에관련된감각운동피질과척수운동 pool의연결에대한신경연접효율성이증가되며가지돌기 (dendritic spine) 의가지치기와가지의성장이증가되어결국숙달된운동기술에대한지속적인피질및피질하표상지도가형성되는것이다. 5 다 ) 대뇌반구대치 (interhemispheric substitution): 일측대뇌반구에병소가발생하면반대쪽반구에서병소의운동기능을수행하는것이동물실험과대뇌반구절제술과뇌량절제술을받은환자를통해알려지게되었다. 실어증환자에서좌측대뇌반구대신우측대뇌반구가언어기능을상당부분담당하게되는것은좌측대뇌반구손상환자에서실어증이회복된후 sodium amytal을우측경동맥에주입하면언어기능을상실하는것을통하여알수있다. 그러나이는개인차가있으며손상후시기, 병변의상태에따라다를것으로생각되며그역할에대해서는아직논란이남아있는상태이다. 라 ) 기능적보상 : 행동보상에의해일어나는회복을말하며뇌손상을입은개체가남아있는구조를이용하여문제를해결하고자하는새로운해결책을찾아가는것이다. 신경계가생리적변화에영향을받아기능적, 구조적변화를이루어가는것을 동적재조직 (dynamic reorganization) 이라고부른다. 2) 미시적수준에서의신경가소성기전 (1) 분자적기전 : 신경망의활동수준은구성하고있는신경세포의내재적흥분성에대한흥분및억제에따라조절된다. 가장잘알려진신경가소성기전은 Hebb법칙에따라일어나는장기상승작용 (LTP: long term potentiation) 이다. 5 장기상승작용이란연접전구심성신경에가해진짧은돌발적극파 (spike activity) 에의해서유도된신경연접강도가지속적으로상승되는상태를말하며가시돌기를지속적으로자극시같은분야의자극에좀더반응성이좋아지게된다. 이와반대되는작용이장기하강작용 (LTD: long term depression) 으로이둘은기억과학습의중요한기전으로연접전과연접후단계에서모두나타나고허혈후에너지가고갈되면수분내에일어나게된다. 2 장기상승작용과장기하강작용의세포및분자적기초에대해서는많은연구가아직남아있는데장기상승작용을유도하는일반적인모델은연접전단추로부터 glutamate가유리됨으로써시작된다. Glutamate는 AMPA (alpha-amnio-three-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate) 와 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체에작용하여마그네슘이수용체통로를막음으로써 NMDA 7
Brain& NeuroRehabilitation:2008; 1: 6~11 수용체를통한칼슘의이동이저하된다. 연접후신경세포의탈분극화가일어나면마그네슘차단이극복되어나트륨과칼슘이 NMDA 수용체를통하여가지돌기가시안으로이동할수있게되어 LTP에의한신경연접가소성을일으키게된다. (2) 신경연접가소성 (synaptic plasticity): 헤비안학습 (Hebbian leaning) 의법칙은연접전과연접후신경세포의활동이관련여부에따라서로연결강도가증가혹은감소되는가소적변화가일어나는것을말한다. 연접전신경세포의발화는연접후신경세포에발화를일으키며연접과관련이없는신경세포에는영향을주지않기때문에신경연접의강화는연대적으로일어나는데이를동질성연접가소성 (homosynaptic plasticity) 이라한다. 이러한관련성에근거한헤비안학습은새로운정보를저장하여신경회로의용량을유지하게하고, 한편으로는연결의포화를방지하는역할을하여오랜시간에걸쳐신경연결의성질을변화시키는작용을한다. 또한학습과관련된신경연접가소성에있어연접전신경세포와연접후신경세포사이의연접강도를촉진또는억제하는제3의신경세포가존재하기도하는데이를이질성연접가소성 (heterosynaptic plasticity) 이라한다. 5 동질성연접가소성은비교적단기기억형성에관여하며이질성연접가소성은지속적인기억형성에관련된것으로생각되고있다. 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린과같은광범위하게투사되는신경전달물질계는헤비안연접의강도를조절하는데중요한역할을한다. 연접가소성은일생에걸쳐피질의발달을위한복합적암호화 (complex encoding of cortical development), 기억, 연접의개조 (synaptic remodeling) 를위한연접흥분및억제를재창출한다. 5 (3) 가지돌기가시의성장 : 가지돌기는척추동물의중추신경계에서흥분성연접이있는가장주요한구조물로운동학습은유전자발현을유도하며연접가시의수를증가시키는등세포의구조와기능을변화시킨다. 실제로장기상승작용이유도되면가지돌기가시가증가되고모양도변화된다. 6 장기상승작용에대한후기반응으로연접후막의형태학적변형이일어나며, 이는연접강도의기능적변화와서로상관관계가있는것으로알려져있다. 즉, 장기상승작용유도는연접후가지돌기가시의 AMPA 수용체수를증가시켜연접후세포막이확장되고몇개의가시로갈라지게된다. 새로만들어진가시는연접전세포막에구조적인변화를유발시키도록역방향의신호를보낸다. 이에따라원래의활동유도성신호는증가된다. 장기하강작용은이와는반대되는과정을거치는데, 즉 AMPA 수용체의감소가연접후세포막의크기를저하시 키고결국가지돌기의가시의소실을초래한다. (4) Neurotrophine: Neurotrophine은활동의존가소성 (activity dependent plasticity) 의중요한효과기 (effector) 이며, 장기상승작용과활동의존가소성에의해서 BDNF (brain-derived neurotrophic factor) 나 fibroblast growth factor 등이유도된다. 운동과학습이복합된상황에서 neurotrophine의발현이증가되며, 이는신경연접의효율성과가지돌기발아를증가시키는등세포적, 분자적변화를야기한다. 이런분자적, 세포적변화는병변주위뿐아니라다른뇌부위에서도일어나며향후구조적재조직에작용하게되어신호에좀더잘반응할수있게되는영향을미친다. 2,5 (5) 신경조정자 (Neuromodulator): 신경전달화학물질은신경연접을통해신경연접가소성에큰영향을미치는데신경연접틈 (synaptic cleft) 에서신경전달물질이유리되어연접후막에결합함으로서생리적신호가전달된다, GABA (gamma aminobutylic acid), glutamate, glycine 등은이온통로를활성화시켜매우빠른신호전달이이루어지며, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, peptide같은 monoamine들은더장시간동안 2차전달물질연쇄증폭반응을활성화시킨다. 신경전달물질의유리를중재하는과정은정보의처리와학습및기억의목표달성에매우중요하다. 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린과세로토닌은대뇌피질에광범위하게분포하고있으며히스타민은시상하부로부터투사되어주의, 기분, 동기, 학습및각성에영향을미친다. 3) 거시적수준에서의신경가소성연구과거에는뇌의기능적영역의연구시주로뇌병변을동반한환자를대상으로한병소연구, 수술중뇌피질자극, 경막하전극삽입법, 뇌유발전위검사및뇌자기파검사가이루어져왔으나최근기능적뇌영상방법이발달하면서직접적으로생체내에서뇌신경망의구성과그역동상태를비침습적으로거시적수준에서관찰하는연구가활발히이루어지고있다. 이를통해고도의인지기능은국소화된일부뇌영역의활동이아니라대뇌피질과피질하신경핵들이신경망을구성하고각각의독특한역할을수행함에의해조절됨이밝혀지고있다. 기능적뇌영상의방법중임상적으로자주사용되는것은양전자방출단층촬영 (PET: Positron Emission Tomography), 단광자방출전산화단층촬영 (SPECT: Single Photon Emission Computerized Tomography) 및기능적자기공명영상 (fmri: functional Magnetic Resonance Imaging) 등이있다. 이중기능적자기공명영상은방사선조사의위 8
김연희 : 뇌손상후신경가소성기전과뇌신경재활 험이없고공간및시간적해상력이좋아각광을받고있다. 7,8 기능적뇌영상방법은운동감각영역뿐아니라언어, 기억, 주의력및시지각능력등고도의인지기능에대한뇌영역과기전을연구하는데많이쓰여지고있으나재활의학분야에서특히중요한것은뇌의가소성 (plasticity) 과재조직에대한연구라할수있다. 최근기능적뇌영상방법을이용하면서뇌신경망의재조직양상을관찰할수있어뇌손상후신경망의변화를직접적으로확인할수있다. 뇌손상후신경망의재조직에대해서는운동및언어장애환자를대상으로많이연구되고있는데언어장애를가진환자에서언어재활치료는표현력, 이해력, 쓰기및읽기등모든언어영역에서의미있는호전을가져온다. 이러한언어장애의회복은뇌손상후가능한한빠른시기에치료를시작한경우에좋지만, 수개월혹은수년후에실시한경우에도나타난다. 이러한초기및후기의언어기능회복기전에대해대뇌반구내 (intrahemispheric) 및대뇌반구간재조직 (interhemispheric reorganization) 의증거가기능적뇌영상을통해밝혀지고있다. 소아기, 즉언어중추의분화가일어나기전에좌측전두엽부위의병변이발생하게되었을때언어중추가다른부위로이동하여발달하게되며주로반대쪽, 즉우측전두엽하부로이동하는것이보고되어있으며, 9 Rosen 등 10 은좌측전두엽손상으로인하여브로카형실어증이발생한후회복된환자에서기능적자기공명영상을실시한결과우측전두엽이활성화되는것을보고한바있다. 즉, 뇌손상후언어신경망의재조직이일어나는데이러한신경망의재구성은병변의위치나정도, 발병후시간및개인의특성에따라달라질것으로생각되어진다. 또한특정한언어치료가언어신경망재조직의정도와양상에어떤영향을미치는가에대해서도연구가이루어지고있다. Thulborn 등 11 은뇌졸중후실어증환자에서우측대뇌반구의활성화가발병후 3일째부터일어나기시작하여수개월동안지속되어일어남을보여주었고, Thompson 12 은실어증환자에서언어치료의종류에따라임상적으로각각다른효과를보였던것을토대로각기다른치료방법이뇌언어신경망에서서로다른형태의재조직을일으킬수있을것이라고하였다. 이들의연구에서문법에문제가있는실어증환자에게문장형성에대한고유언어치료 (linguistic specific treatment) 를실시하였을때그효과가일반화되는경향이있었지만보상적기능전략 (compensational strategy) 을훈련하는방법은일반화가일어나지않았는데이는두가지치료방법이서로다른신경망의재조 직화를사용하고있기때문이라는것이다. 이러한치료방법에따른특이한재조직양상에관해서는추후지속적으로연구가필요한부분이라하겠다. 운동및감각기능손상후신경망재조직에대해서는정상측과는달리환측운동시대뇌운동피질과소뇌의양측성활성화및정상적으로는활성화되지않는부위인뇌섬엽 (insular), 대상피질 (cingulated cortex) 등에서활성화가나타남이보고되어있으며, 대뇌운동피질의선천적인이상이있거나동정맥기형, 소아기의대뇌피질절제술 (hemicorticectomy) 후에는운동피질이동측대뇌반구로이동하는대뇌반구간재조직양상을보여주는것이보고되었다. 뇌손상후치료및학습과관련된재조직에관해서도최근에많은연구가이루어지고있다. Karni 등 13 은건강한피험자에게순차적인손가락움직임의패턴을훈련전후에기능적자기공명영상을사용해혈류변화를지도화하였는데, 피험자들은매일 10~20분씩 3주간훈련을한결과훈련을실시하였던순차적동작은대조동작에비해뇌운동피질의활성영역이더확대되어있음을확인할수있었다. 이러한변화는반복된재활치료에의한운동학습이뇌신경에직접적인영향을주고있음을처음으로증명한것이다. Doyon 등 14 은정상성인에서손가락운동순서학습 (motor sequence learning) 을실시하였을때, 복합적인운동의수행을위한 motor routine 이형성되는데에는소뇌전엽이기능변화를보이고소뇌후측과소뇌의신경핵들이활성화됨을보고하여운동학습이소뇌의신경회로재조직을초래함을제시하였다. 뇌졸중후회복에관련된자기공명영상연구들에의하면급성기에는동측운동피질과관련된뇌영역의활성이나타나며아급성기와만성기에는점차병변측대뇌피질로의편측화가높아지는경우운동회복의예후가좋은것으로보고되어있고소뇌의활성도운동기능회복예후와연관이있다. 15 또한새로운재활치료의효과에관련된피질재조직에대해서도연구들이이루어지고있는데, 건측억제운동치료, 과제지향적치료, 가상현실치료등새로운치료방법들이대측운동피질의활성을증가시켜주며동측피질의활성을감소시키는방향으로신경재조직에영향을미치는것으로알려져있다. 16-18 4) 비침습적뇌자극을이용한신경가소성조절비침습적으로두피를통하여대뇌피질을자극하고국소적인뇌신경의활성도를증진혹은억제시켜뇌기능에변화를주고단기뇌가소성을일으키는방법으로반복경두개자기자극 (rtms: repetitive transcranial magnetic 9
Brain& NeuroRehabilitation:2008; 1: 6~11 stimulation) 과경두개직접전류자극 (tdcs: transcranial direct current stimulation) 이소개되고있다. 19-21 이두방법은모두자극기법에따라뇌기능을활성혹은억제할수있는데일반적으로고빈도 (high frequency) 의반복경두개자기자극과양극전류자극 (anodal stimulation) 이뇌신경의흥분성을증가시키는것으로알려져있다. 이러한비침습뇌자극방법들은단독으로또는재활치료와병행시운동및인지기능의수행력을증진시킬수있는기법으로최근많은관심과연구가이루어지고있다. 22-24 결 감각입력과운동집행을조절하는운동출력과정사이에는주의지각, 기억, 정보의축적, 언어, 과제관리및집행능력, 정서, 행동등의단계가있다. 뇌손상은이러한각단계를파괴시키는데, 그과정하나하나에대한구체적재활치료접근법은아직개발되지못한것이많다. 신경의구조와기능에대한연구들을통하여복잡한뇌기능에대한지식이발전되고뇌가소성기전이더욱밝혀질수록성공적인신경재활치료중재에대한여러방법들이개발될것이다. 기능적뇌영상을이용한뇌기능연구도점차그기법들이발전될것으로보이며, 이러한기법들이발전되면뇌기능을수행하고있는실시간으로뇌활성상태를관찰할수있고뇌가소성을조절시킬수있는임상적으로유용한치료방법들도개발이촉진될것으로예상된다. 론 참고문헌 1) Hebb DO. The effects of early experience on problem solving at maturity. Am Psychol. 1947;2:737-745 2) Gonzales RR, Hurtado O, Sobrino T, Castillo J. Neuroplasticity and cellular therapy in cerebral infarction. Cerebrovascular Dis. 2007;suppl 1:167-180 3) Dobkin BH. The Clinical Science of Neurological Rehabi- Litation. 2nd ed. New York, Oxford University Press; 2003: 3-134 4) Nudo RJ. Plasticity. NeuroRx. 2006;3:420-427 5) Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of Neural Science. 4th ed. New York: the Mcgraw-Hill Companies; 2000:1227-1246 6) Yuste R, Bonhoeffer T. Morphological changes associated with long term synaptic plasticity. Annu Rev Neurosci. 2001;24:1071-1089 7) Villringer A, Rosen BR, Belliveau JW, Ackerman JL, Lauffer RB, Buxton RB, Chao YS, Wedeen VJ, Brady TJ. Dynamic imaging with lanthanide chelates in normal brain: contrast due to magnetic susceptibility effects. Magn Reson Med. 1988;6:164-174 8) Ogawa S, Menon RS, Tank DW, Merkle H, Ellermann JM, Ugurgill K. Functional brain mapping by blood oxygenation level-dependent contrast magnetic resonance imaging. A mapping of signal characteristics with a biophysical model. Biophys J. 1993;64:803-808 9) Muller R-A, Roterhmel RD, Behen ME, Musik O, Magner TJ, Chungani HT. Homotropic interhemispheric reorganization for language, but not for motor control in patients with early left lesion. Neuroimage. 1998;7:S471 10) Rosen H, Fiez JA, Dromerick AW, Linenweber M, Petersen SE, Raichle ME, Corbetta M. Functional imaging of recovery in patients with Broca s aphasia and left frontal opercular damage. Neuroimage. 1998;7:S23 11) Thulborn KR, Carpenter PA, Just MA. Plasticity of languagerelated brain function during recovery from stroke. Stroke. 1999;30:749-754 12) Thompson CK. The neurobiology of language recovery in aphasia. Brain and Language. 2000;30:749-754 13) Karni A, Meyer G, Jezzard P, Adams MM, Turner R. Functional MRI evidence for adult motor cortex plasticity during motor skill learning. Nature. 1995;377:155-158 14) Doyon MD, Song AW, Lalonde F, Karni A, Adams MM, Ungerleider LG. Plastic change within the cerebellum associate with motor sequence learning: a fmri study. Neuroimage. 1999;9:S506 15) Kim YH, You SH, Kwon YH, Hallett M, Kim JH, Jang SH. Longitudinal fmri study for locomotor recovery in patients with stroke. Stroke. 2006;67:330-333 16) You S, Jang SH, Kim YH, Hallett M, Ahn SH, Kwon YH, Kim JH, Lee MY. Virtual reality induced cortical reorganization and associated locomotor recovery in chronic stroke an experimenter-blind randomized study. Stroke. 2005;36: 1166-1117 17) Kim YH, Park JW, Ko MH, Jang SH, Lee PKW. Plastic changes of motor network after constraint-induced movement therapy. YMJ. 2004;45:241-246 18) Jang SH, Kim YH, Cho SH, Lee JH, Park JW, Kwon YH. Cortical reorganization induced by task-oriented training in chronic hemiplegic stroke patients. NeuroReport. 2003;14: 137-141 19) Adkins-Muir DL, Jones TA. Cortical electrical stimulation combined with rehabilitative training: enhanced functional recovery and dendritic plasticity following focal cortical ischemia in rats. Neuro Res. 2003;25:801-810 20) Kleim JA, Bruneau R, VanderBerg P, MacDonald E, Mulrooney R, Pocock D. Motor cortex stimulation enhances motor recovery and reduces peri-infarct dysfunction following ischemic insult. Neuro Res. 2003;25:789-793 21) Yoo WK, You SH, Ko MH, Park CH, Kim ST, Park JW, Ohn SH, Hallett M, Kim YH. High frequency rtms modulation of the sensorimotor networks: behavioral changes and fmri correlates. Neuroimage. 2008;39:1886-1895 22) Kim YH, You SH, Ko MH, Park JW, Lee KH, Jang SH, You WK, Hallett M. Repetitive transcranial magnetic stimulation-induced corticomotor excitability and associated motor 10
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