목 차 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 1 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 10 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 허 림 19 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을

제 14회 대한유전성대사질환학회 정기학술대회 장소: 서울아산병원 아산생명과학연구원 지하1층 대강당 일시: 2014년 6월 27일 09:00-17:00 09:00~09:10 개회인사 이동환 교수님 정년기념 특강 좌장: 이홍진 09:10~09:40 신생아대사이상검사의 과거, 현재 그리고 미래 순천향의대 이동환 초청특강 좌장: 순천향의대 이동환 09:40~10:10 Discovery of BH4-responsive Phenylalanine 10:10~10:30 Coffee Break Hydroxylase Deficiency prof. S Kure, Tohoku U, Japan Symposium I: IEM the Clinical Field 좌장: 유한욱 10:30~11:00 IEM of Neonatal Period 한림의대 이홍진 11:00~11:30 IEM with Seizure Disorder and Neurological Deficits 경북의대 황수경 11:30~12:00 IEM with Cardiac Involvement 순천향의대 신영림 12:00~13:30 Lunch Symposium II: Longterm Management of IEM; Benefits and Unmet Needs 좌장: 진동규 13:30~14:00 IEM with Bony Involvement 성균관의대 진동규 14:00~14:30 MPS 아주의대 손영배 14:30~15:00 Fabry Disease 울산의대 김자혜 15:00~15:20 Coffee Break Symposium III: Longterm Management of IEM; Benefits and Unmet Needs 좌장: 이진성 15:20~15:50 Pompe Disease 서울의대 고정민 15:50~16:20 PKU 순천향의대 이정호 16:20~16:50 Gaucher Disease 부산의대 김유미 16:50~17:00 총회

목 차 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 1 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 10 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 허 림 19 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 손영배 29 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 김자혜 37 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 김유미 42 한국인 스미스-렘리-오피츠 증후군 환자의 임상 양상 및 유전자형: 새로운 증례 보고 및 문헌 고찰 고정민 48 ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 김유선 54 DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 정유주 60 저나트륨혈증성 탈수증으로 진단된 소아 부신백질이영양증 1례 이상헌 66 <발표연제 초록> 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 71 Discovery of Tetrahydrobiopterin-responsive Phenylalanine Hydroxylase Deficiency Kure Shigeo 72 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 74 Inborn Errors of Metabolism with Seizure Disorder and Neurologic Deficits 황수경 75 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환 신영림 90 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 진동규 94 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 손영배 95 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 김자혜 96 Pompe Disease: Long Term Management & Unmet Needs 고정민 97 PKU 이정호 119 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 김유미 122

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):1~9 종 설 1) 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 이 동 환 The Past, Present, Future of Newborn Screening in Korea Dong Hwan Lee Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea Many inborn errors of metabolism can be completely cured with early detection and early treatment. This is why neonatal screening on inborn errors of metabolism is implemented worldwide. In 1991, the Ministry of Health & Social affairs adopted a nationwide service program for neonatal screening of phenylketonuria, galactosemia, maple syrup urine disease, homocystinuria, histidinemia and congenital hypothyroidism for newborns delivered from low class pregnant women registered in health centers. Government decreased the test items from six to two, PKU and congenital hypothyroidism to increase test numbers with same budget from 1995. 78 laboratories wanted to participate for neonatal screening test in 1999. Government decided to screen six items of PKU, congenital hypothyroidism, maple syrup urine disease, homocystinuria, galactosemia and congenital adrenal hyperplasia from 2006. In 2014, thirteen laboratories are participating. Inter laboratory quality control was started 6 times a year from 1994. In case a patient with an inherited metabolic disease is diagnosed by screening of government program, special milk is provided at government s expense. According to the government project, from 1997 to 2013, 7,080,569 newborns were screened. 144 PKU, 2.451 congenital hypothyroidism were detected. So incidence of PKU is 1/49,170 and congenital hypothyroidism is 1/2,888. The cost benefit of performing screening procedures coupled with treatment has been estimated to be as high as 1.77 times in PKU, 11.11 times in congenital hypothyroidism than cost without screening. By January 2007, many European countries had expanded of their newborn screening programs by inclusion of Tandem mass spectrometry. We are trying to increase the budget to test all newborns for Tandem mass spectrometry from 2016. We are considering four to five central laboratories which cover all newborns and are equipped with tandem mass spectrometer & enzyme immunoassay for TSH, 17OHP & enzyme colorimetric assay for galactose. And I hope to expand test including Wilson disease screening test and lysosomal storage diseases. Kew words: Newborn screening, Tandem mass spectrometry, Quality control 신생아 집단검사의 역사 책임저자: 이동환, 서울특별시 용산구 한남동 대사관길 22 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 Tel: 02)709-9341, Fax: 02)794-5471 E-mail: ldh@schmc.ac.kr 미국 California에서 최초로 시작된 소변을 이용한 PKU 집단검사는 오진이 많았기 때문에 집단검사법으 로는 적당치 못하다고 판단하고 있을 즈음인 1961년에 - 1 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - R. Guthrie에 의하여 혈액을 이용한 집단검사법이 등 장하게 되었다. 이 방법은 혈액을 특수한 여과지에 묻 혀서 그 여과지를 검사실에 보내 Bacterial inhibition assay (BIA법)에 의하여 혈중의 페닐알라닌을 측정하 여 PKU를 조기에 발견하는 방법이다. 이렇게 시작된 PKU 집단검사용의 여과지를 이용하여 갈락토스혈증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증등의 유전성대사질환에 대 한 집단검사가 가능하게 됨으로써 다항목 (multiple) 집단검사가 시작되었다. 1973년 Canada에서 이 여과지혈액이 갑상샘기능저 하증과 미국의 Song Ya Pang (한국인)에 의해 선천성 부신 과형성증의 집단검사에도 사용될 수 있다는 것이 증명되었다. 유전성 대사질환과 발생장애에 의한 내분 비 이상 양자를 모두 검사할 수 있게 되었기 때문에 이 검사방법을 신생아집단검사라고 부르는 경우가 많다. 이 신생아집단검사의 이용상태에 관하여 살펴보면 Guthrie (BIA)법이 발견된 이후 1962~1963년 사이 에 미국에서 대규모의 검사가 실시되어 유효성이 증명 되었다. 1963~1965년 전반에 미국 각주에서 PKU 집 단검사의 실시를 위한 법제화가 이루어졌으며 이와 같 은 시기에 Canada, 동서 유럽의 선진국에도 보급되었 다. 1975년대에 들어와서 갑상선기능저하증이 PKU 등 보다 많은 환자가 있다는 것을 알게 됨에 따라서 집단검사의 필요성과 유용성이 인정되게 되었다. 이로 인하여 점차로 PKU와 선천성 갑상샘기능저하증을 포 함한 몇몇의 질환을 대상으로 한 다항목 집단 검사방법 으로 발전되어가고 있다. 1992년부터 Mass Spectrometer가 두 개가 붙어있는 Tandem Mass Spectrometry라는 고도의 첨단 분석기를 이용하여 혈액 한 방 울로 40여종 이상의 유전성대사질환을 진단하게 되었 다. 1996년부터 페닐케톤뇨증, 단풍당뇨증, 갈락토스 혈증의 신생아 집단검사에 효소비색법이 발견되어 최근 에는 Guthrie법은 거의 사용하지 않게 되었다. 2001년 한시훈 교수에 의해 윌슨병의 집단검사법이 개발되었 고, 최근에는 여러 나라에서 5가지 이상의 리소좀 축적 질환들을 신생아 집단 검사하는 방법이 개발되었다. 2020년에는 신생아기와 15개월 경의 혈액과 소변검 사로 아마 100여 가지의 질환을 조기 진단하여 조기에 치료가 가능해질 것으로 예측된다. 이들 신생아 집단검사의 대상이 되는 질환은 방치하 면 정신지체와 심신장애가 되거나 조기에 사망하지만 조기에 발견하여 치료를 빨리 시작하면 치료가 가능한 질환이다. 결국 신생아집단검사는 심신장애의 발생 예 방을 위한 중요한 수단이며 실제로 많은 소아가 신생아 집단검사를 받아서 심신장애의 고통을 면하고 있다. 한국에서의 신생아 집단검사의 현황 1. 정부의 모자보건 사업 1985년 순천향대학교병원 소아과에서 처음으로 신 생아집단검사를 실시하였고 1990년 경기도에서 시범 사업을 실시한 후 1991년에 정부의 모자보건사업으로 전국의 보건소와 모자보건센터에서 등록관리중인 임산 부 중 저소득층 신생아와 구청장, 보건소장이 무료검사 가 필요하다고 인정된 신생아 29,325명을 순천향대학 교병원에서 검사하였다. 검사종목은 페닐케톤뇨증, 호 모시스틴뇨증, 단풍당뇨증, 히스티딘혈증, 갈락토스혈 증, 갑상샘기능저하증 등의 6개 질환으로 하였다. 1명 의 페닐케톤뇨증 환자와 7명의 갑상샘기능저하증 환자 를 조기에 발견하였다. 1992년부터 매년 검사 인원수 를 조금씩 증가시키다가 1995년부터는 보다 많은 신생 아에서 검사를 하기 위하여 6개 질환에서 페닐케톤뇨 증과 선천성 갑상샘기능저하증 2항목으로 축소되었다. 1997년 전국의 모든 신생아에게 국비 50%, 지방비 50 %로 무료로 검사를 해 주도록 확대되었다. 그러나 1998년에는 573,000명의 신생아를 검사할 계획이었 는데 IMF 경제위기로 인하여 397,000명으로 감소되 었다. 이 후에도 계속 397,000명으로 감소되어 검사를 실시했으나 다행이 2004년부터 전국의 모든 신생아로 다시 확대 실시하게 되었다. 2006년부터 갈락토스혈 증, 선천성 부신과형성증, 단풍당뇨증과 호모시스틴뇨 증 4종목이 추가되었다. 보건복지부에서는 사후관리 치료사업으로 1991년 부터 페닐케톤뇨증으로 진단된 16명에게 대한가족보건 복지협회를 통하여 제일약품에서 수입한 미국 Mead - 2 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - Johnson사의 Pheyl Free 특수분유를 매달 무료로 지 급해 주었다. 1992년부터는 새로 발견된 PKU환아에 서 생활이 곤란한 환아에게 지원을 해주고 있으며, 1999 년부터는 한국의 매일유업에서도 특수분유를 제조하여 부모가 원하는 경우 매일유업의 특수분유도 공급하다가 2002년부터는 매일유업의 특수분유(PKU-1,2), 영국 의 SHS사의 PK AID-4 (14세 이상용)를 공급하고 있다. 2. 신생아집단검사 시설의 증가 1990년, 1991년에는 순천향대학교병원 한국모자보 건센터에서 모두 검사를 시행하였고 정부사업으로 인해 신생아집단검사에 대한 홍보가 확대되어 1992년에는 순천향대학교병원, 대한가족계획협회 6개 지역검사소, 건강관리협회 대구지부에서 정부사업을 실시하다가 매 년 증가되어 61개 검사소에서 검사를 시행하다가 2006 년에는 많이 줄어서 17개 검사소에서 시행하였다. 2014 년에는 조금 더 줄어서 13개 검사소에서 시행하고 있 다. 3. 정도관리위원회 1994년 9월부터 인구보건복지협회에 신생아대사이 상검사 정도관리위원회가 설립되어 매년 3회씩 정기적 인 회의를 하며 전국의 검사실에 매년 4회씩 정도 관리 를 실시하고 있다. 4. 홍보용 비디오 제작 보건복지부 관리하에 인구보건복지협회에서 신생아 대사이상검사 홍보용 비디오를 제작하여 330개 기관에 배포하였다. 서울 장애인 종합복지관에서는 기형아, 정 박아예방을 위한 홍보용 비디오를 제작하여 보급하고 있다. 5. 자조모임 결성 유전성대사질환아들은 일상생활에서 관리가 지속되 어야 하기 때문에 부모의 역할이 무엇보다 중요하다. 환아 부모들은 다른 부모들로부터 환아 관리와 관련된 정보와 다른 가족의 경험을 공유하기를 절실히 원하고 있다. 그들은 질병 치료뿐만 아니라 자녀의 학교생활 적응문제, 친구관계 등에 관한 의견을 교환할 수 있기 를 원한다. 특히 사춘기 자녀의 문제점, 대응방안 등 경 험자의 사례가 처음 질환을 발견한 부모들에게 큰 도움 이 될 수 있으므로 부모 모임의 활성화 방안이 모색되 어야 한다. 그들은 부모교육 프로그램을 정부차원에서 개발해 주기를 원하고 있다. 그동안 유전성대사질환아 부모 모임이 결성되어 치 료 문제 뿐만 아니라 치료식품 구입, 환아들의 학교 및 사회 적응문제, 경제적인 문제, 정부의 의료정책 등 여 러 가지 문제에 서로 의견을 교환하고 자신의 경험을 새로운 가족에게 나누어 주며 큰 역할을 해 오고 있다. 부모모임은 자신의 자녀뿐만 아니라 같은 질환을 가진 가족들의 길안내와 든든한 버팀목이 되어주고 있다. PKU 부모회는 1985년부터 3개월에 한번씩 순천향대 학교병원에서 모임을 갖고 있다. 회원수는 150명이며 이 모임에서는 환자들의 치료를 담당하는 의료진과 영 양팀이 환아들을 위한 치료와 영양상담, 식사지도를 하 고 있으며, 이 모임은 환아 가족들간 새로운 소식 전달, 서로의 경험 공유, 정보 교환의 장이 되고 있으며 이런 모임을 통해 정서적인 유대감을 갖고 있다. 매 모임 때 마다 식사요법에 대한 강의와 페닐케톤뇨증 환아를 위 한 음식 만드는 방법 등의 설명에 이어 환아들은 그들 을 위해 만든 음식을 시식하고 있다. 1997년에는 여름 방학에 환아들을 위한 1박 2일의 PKU 캠프를 실시하 였다. 2001년부터는 경기도 용인 한터 캠프에서 2004 년부터는 도고 파라다이스 호텔에서 2012년부터는 리 솜 스파캐슬에서 인구보건복지협회 주최로 PKU 가족 캠프를 실시하고 있다. 서울 아산병원에는 프로피오닌산혈증, 메틸말로닌 산혈증, 요소회로대사질환 환아 부모모임이 있다. - 3 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014-6. 페닐케톤뇨증과 선천성 갑상샘기능저하증의 빈도 1991년부터 정부 모자보건정책의 일환으로 시작된 신생아집단검사를 통해서 선천성갑상샘기능저 하증(1/ 4,753)과 페닐케톤뇨증(1/43,965)의 발생빈도에 관 한 연구가 가능해졌다(Table 1). 저하증을 합치면 4.38배 효율적이다. 우리나라의 경우 진단이 늦어져 정신지체아가 된 후 특수시설에 수용되 는 비용이 1년에 301억 원인데 비해 신생아집단검사 비와 조기 발견된 환자의 치료비는 매년 68억 원에 불 과해 신생아 집단검사를 실시하여 매년 233억 원이 절약되는 것으로 나타났다(Table 2, 3). 선천성대사이상 검사사업의 개선방안 7. 신생아집단검사의 수지 1. 검사기관수 축소 1년간 신생아 출생수가 55만 명인 우리나라에서는 150명 정도의 유전성대사질환아가 매년 출생한다. 따 라서 75명을 수용할 수 있는 특수시설 2개를 매년 설 립하여 운영해야 한다. 그렇지 않으면 10년이면 1,500 명에 달하기 때문에 그대로 방관해서는 안될 문제이다. 집단검사로 조기치료가 시행된 경우와 검사를 시행하 기 않아서 정신지체아가 생기는 경우를 비교하면 집단 검사를 시행하는 것이 시행하지 않는 것보다 페닐케톤 뇨증에서는 1.42배, 선천성갑상샘기능저하증에서는 7.43배 효율적이며 페닐케톤뇨증과 선천성갑상샘기능 1) 검사기관수 과다 및 지역화 미비 신생아집단검사는 외국의 경우 정부 주도로 몇 개의 기관에서 시작한 반면, 우리 나라에서는 민간주도로 시 작되었으며 시작 초기 검사율을 높이기 위해 검사를 희 망하는 기관을 모두 검사기관으로 지정해 주었다. 우리 나라에서는 PKU와 갑상샘기능저하증 검사를 위한 1차 검사기관은 전국에 4~6개 정도가 적당하다. 그럼에도 불구하고 현재 1차 검사기관이 17개소로 확대되어 있 다. 검사기관이 많아서 발생하는 문제로는 검사의 정도 Table 1. 연도별 선천성대사이상검사 실적 및 환아 발생 현황 연도 검사 받은 신생아 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘저하증 합계 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 합계 빈도 345,013 416,115 398,444 407,981 382,338 346,176 339,945 386,889 412,653 433,331 472,055 454,614 439,387 467,957 465,175 482,737 429,759 7,080,569 6 7 9 9 9 8 14 9 10 7 4 4 7 6 11 14 10 144 1/49,170 62 132 88 89 70 49 36 71 73 144 149 96 153 163 378 381 317 2,451 1/2,888 68 139 97 98 79 57 50 80 83 151 153 100 160 169 389 395 327 2,595 1/2,728-4 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - Table 2. 비용분석 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘 기능저하증 합계 선별검사 시행시 선별검사 미시행시 집단검사비 진단 및 치료비 합계 노동력 상실 총액 양육비 합계 2,647 841 3,488 2,663 2,296 4,959 2,647 742 3,389 13,524 11,657 25,181 5,294 1,583 6,877 16,187 13,953 30,140 단위: 백만원 Table 3. 경제성 비교 집단검사 시행 시 비용 A 집단검사 미시행 시 비용 B B-A A/B 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘 기능저하증 합계 3,488 3,389 6,877 4,959 25,181 30,140 1,470 21,792 23,263 1/1.42 1/7.43 1/4.38 단위: 백만원 관리, 검사의 표준화, 검사누락방지, 환자 추구관리상의 어려움 등이 있다. 검사의 정도관리가 안되거나, 검사 시기를 잘못 선택하여 검사를 했음에도 불구하고 환자 조기발견에 실패하는 사례가 발생하고 있다. 신생아 집 단검사는 출생 후 48시간 이후와 7일 이내 기간 중에 실시해야만 한다. 최근 신생아 집단검사에서 환아를 진 단하지 못하여 정신지체아가 된 다음 병원을 방문한 사 례가 페닐케톤뇨증 5명, 갑상선기능저하증 2명이 있었 으며, 이런 환자 중 일부는 소송을 하고 있다. 우리 나라는 검사기관의 수가 많을 뿐만 아니라, 검 사기관이 지역 내 검사를 전담하지 않고 전국을 대상으 로 검사를 실시하고 있다. 이렇게 검사체계의 지역화가 이루어지지 않은 점이 환아관리를 더욱 어렵게 하는 요 인이 되고 있다. 2) 검사기관 수 축소방안 대부분의 선진국처럼 신생아집단검사사업은 정부의 조정 및 통제가 불가피한 사업이라고 본다. 모든 전문 가와 사업 관계자들이 현재의 난립된 검사기관수를 줄 여야 한다는 정책 방향에 대해서는 의견을 같이 하고 있으나 줄이는 방법이 문제로 남아있다. 관련 전문가들의 의견은 검사 건수, 검사방법, 검사 항목 및 외부 정도관리 결과를 고려하고 검사비용을 공 개입찰을 하는 방안 등을 제시 하고 있다. 또한 검사로 인한 수익이 많이 발생할 경우 갈등의 소지가 있으므로 적절한 검사비 책정이 필요하다는 의견도 제시되었다. 검사시약 1 키트(kit) 당 검사건수 및 유효 사용기간을 감안한다면 검사기관의 시약구입 및 장비유지 등의 투 자비용은 검사기관 당 연간 최소한 5,000건의 검사실 적이 유지되어야 손익분기점이 되는 것으로 판단되고 있다. 이상적으로는 매일 500명씩 200일간 검사한다 면 연간 10만 건의 검사가 실시되어야 한다. 우리나라 는 연간 50만명의 신생아가 태어나므로 5개의 기관이 적정하다. 다음 보건복지부의 사업지침에 제시되어 있는 1차 검사기관 지정 취소 기준이 기관 축소시에 참고가 될 수 있을 것이다. -인구보건복지협회 선천성대사이상 검사 정도관리 위원회에서 실시하는 정도 관리에 미 참가한 기관 으로 계속해서 연간 2회 이상 받지 않은 경우 -정도관리 결과 연간 2회 이상 오답한 경우(정도 관리 미참가시 오답 처리) -지정요건에 해당하는 인력결원 및 시설장비의 결 함으로 3개월 이상 정상적인 검사를 하지 아니할 - 5 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - 경우 -기타 검사기관으로서 적당하지 않다고 인정될 경우 3) Tandem Mass Screening 방법 도입 한편, 최근 검사기술과 장비의 발달로 검사기관수 축소방안에 새로운 가능성이 제시되고 있는데, 그것은 Tandem Mass Screening 방법을 이용하는 것이다. Tandem 질량분석기 1대가 연간 10만명을 검사할 수 있으므로 연간 출생아가 50만명일 경우 수요는 5대이 지만 여유분을 감안하여 전국에 10대 정도가 필요하다 고 본다. 한 검사기관이 고장이 날 것을 대비하여 2대 의 기기를 보유하는 것이 좋으므로, 전국의 검사기관수 는 5개소 정도가 적당한 것으로 생각된다. 검사장비의 과도 중복투자를 막기 위해서 정부는 검사기관을 지정 하여야 할 것이다. 검사기관을 지정하기 위해서는 분명하고 합리적인 기준을 마련하고 검사기관 지정을 희망하는 모든 기관 이 참여할 수 있도록 관련분야의 전문가들로 구성된 선 정위원회에서 공개 경쟁을 통해 선정하여야 할 것이다. Tandem 질량분석기를 사용할 수 있는 인력은 우리 나 라 전체에 불과 몇 명이 안되며, 전문인력 양성에 시간 이 소요되므로 선정 기준에서 동 기기를 사용한 경험이 있는 인력의 확보 여부, 2차 정밀검사가 가능한 기기의 사용 경험이 있는 인력 확보, 검사장비 확보, 경쟁력 있 는 가격 등이 선정기준이 되어야 할 것이다. 검사기관 으로는 3차 진료기관이 환자발견과 치료 및 연구라는 측면에서 연계성이 있는 사업이 가능하다는 장점이 있 는 반면, 전문 검사기관은 검체 수집 및 관리가 용이하 다는 장점이 있다. Tandem Mass Screening을 80% 신생아에서 검사하고 있으므로 이 방법을 정부사업으 로 확대하기는 어렵지 않을 것으로 생각된다. 검사기관 수는 1차 검사기관 수가 전국에 5개가 적 당하더라도 기존 검사기관을 일시에 감소시킬 것인지 점차로 축소할 것인지에 대한 협의가 있어야 할 것이 며, 기관 수 축소에 따른 절차상 혼란이 없도록 세심한 준비가 필요하다고 본다. 수도권 등 일부 지역에서 시 범 사업을 시작으로 실시할 경우, 일시 전환으로 인한 혼란과 부담이 감소될 수 있을 것으로 본다. 이 기기로는 대량 자동검사가 가능하기 때문에 검사 기관 수 축소와 검사항목 확대를 동시에 달성할 수 있 는 장점이 있다. 그러나 단점으로는 기기가 매우 고가 이며 유지 운영에 이 분야에 충분한 경험을 가진 전문 인력이 필요하다는 점이다. 그리고 검사 기기가 오염에 민감하여 철저한 관리가 요청되며 고장시 수리를 외국 전문가게 의뢰해야 한다는 점 등이다. 2. 신생아 집단검사 항목 및 사후지원 확대 확대해야 할 검사종목은 우리 나라의 질병 발생률이 높고 조기발견으로 치료가 가능한 질환에 우선 순위를 두어야 할 것이며 탄뎀 매스 검사를 실시해야 할 것이 다. 현재 정부에서는 저소득 유전성 대사질환 환아에게 특수분유를 무료로 지급해 주고 있으며 갑상샘기능저 하증 환아에게 치료비 일부를 지원하고 있다. 신생아집 단검사를 통해 환아를 조기에 발견하여도 제대로 관리 를 하지 못해 장애로 진행이 된다면 환아 조기 발견의 의의가 없게 된다. 유전성대사질환아들은 평생 관리를 하여야 하기 때문에 중산층조차도 자비로 환아를 관리 하기는 어려운 실정이다. 유전성대사질환 환아들의 특 수 식품은 치료의 의미를 갖고 있으므로 특수식품에 대 한 건강보험 급여 또는 세제 혜택 등 방안이 강구되어 야 한다. 3. 보건소의 역할 정립 정부는 전체 출생아를 대상으로 사업을 계획하고 있 으나 대상자에게 체계적으로 접근하지 못하여 정기 검 사 누락자가 발생할 가능성이 있으며, 검사 후 이상이 발견되어도 대상자에게 연락이 되지 않는 경우도 발생 하고 있다. 일선 병,의원에서는 신생아집단검사에 대한 표준화된 지침이 없고, 검사를 실시하였음에도 불구하 고 환아 발견에 실패하는 경우가 발생하고 있다. 유전성대사질환아를 관리하도록 되어 있는 보건소는 현재 검사비와 사후관리비 지원 이외에 환아관리를 위 해 하는 역할이 별로 없는 실정이다. 검사기관과 치료 - 6 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - 기관이 검사결과 양성자와 치료환아에 대한 정보를 보 건소에 제공하지 않고 있으며, 환아 가족은 보건소에 발병 사실을 알리는 것을 꺼려하고 있다. 유전성대사 질환 환아가 있다는 것을 알리고 싶어하지 않고 실제로 별로 도움을 받고 있지 않다고 생각하기 때문이다. 보건소 모자보건사업에서 유전성대사질환아 관리사 업이 주요 업무임에도 불구하고 병,의원이나 환아 가족 으로부터 소외되어 있는 현재의 문제를 해결하기 위해 서는 보건소가 사업의 핵심 연결고리가 되도록 해야 하 며 병,의원이나 환자가족에게 실질적인 도움이 될 수 있도록 역할을 정립할 필요가 있다. 유천성대사질환은 평생 관리하며 살아가야 하는 질환이므로 환아 부모에 대한 지속적인 교육 상담이 필요하다고 본다. 보건소 담당자들은 환자와 가족에게 도움이 될 수 있는 홍보ㆍ 교육자료를 중앙에서 개발하여 제공해 줄 것과 유전성 대사질환아 관리를 위한 사업 담당자 교육을 원하고 있 다. 보건소 담당자들이 환자 관리에 대한 지식을 갖추 고 가족에 대한 교육상담을 할 수 있게 되면 보건소의 역할이 활성화 될 것으로 생각된다. 그리고 임산부 산 전관리에 신생아집단검사에 대한 교육을 반드시 포함 시키도록 해야 할 것이다. 환아 부모들에게는 질병에 대한 관리뿐만 아니라 자녀들이 장애를 가진 채 사회 적응을 해야 하므로 이 문제에 대한 대처방안을 제시 해 줄 필요가 있다. 보건소 담당자는 중앙의 가칭 유전성대사질환 관리 위원회 와 지방의 유전성대사질환 지역관리위원회 와 긴밀한 관계를 유지하며 환아 가족에게 도움을 주고 필 요에 따라서는 적절한 기관 또는 전문가와 연결을 해 주고 필요한 정보를 제공해야 할 것이다. 보건소는 회 원가족 지원 네트워크 구축에 참여하고 유전질환 전문 인터넷 사이트를 활용하고 환아 가족에게 안내하는 역 할을 해야 할 것이다. 현재 일부 병원에서는 회원 지원 팀을 가동하고 있으며 뉴스레터 등을 발간하고 있다. 현재 대부분의 보건소에서 산전관리의 일환으로 임 산부에게 유전성대사질환에 대한 교육을 실시하고 있 다고 응답하고 있으나 이들이 활용할 수 있는 관리지침 이 없으며 검사기관과 의료기관에서도 환자발견과 관 리를 위한 표준화된 지침서가 없는 실정이다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 한국보건사회연구원 에서는 유전성 대사질환 환아 가족회가 선정해준 환아 들이 선호하는 음식의 성분분석과 일본의 식품아미노산 조성표에 기초하여 관련 전문가와 공동으로 선천성대 사이상질환 식이지침서 를 개발하였다. 이 지침서에는 식사요법의 필요성과 환아들의 발육단계별 식이, 환아 의 식사 계획을 세우기 위한 식품교환표가 제시되었으 며 식단 사례를 제시하였다. 이 지침서가 환아 가족과 보건소 병,의원 등 관련기관에서 유용하게 활용하고 있다. 신생아 집단검사의 향후 대책 발생된 장애인에 대한 재활보다 장애예방이 중요하 다는 인식하에 1991년 정부사업으로 신생아집단검사 가 실시된 결과 2006년 이후부터는 정부지원 6종의 질 환에 대해서는 대부분 출생 후 7일 이내에 스크리닝 검 사를 통해 질병이 발견되고 있다. 과거 대부분 장애가 나타난 후 유전성대사질환아를 발견하는 것에 반해 최 근 조기 발견 및 치료와 관리가 가능하게 되어 환아들 은 비교적 건강하게 성장하고 있다. 그러나 사업의 효 과와 효율 그리고 형평성의 차원에서 보았을 때 개선 되어야 할 문제점이 발견되었다. 신생아 집단검사의 체계적인 관리를 위해서는 보건 복지부 산하에 가칭 신생아집단검사 관리위원회 가 설 치되어 검사기관의 정도관리, 검사기관 인증, 검사기 관 기술지원 연구 등을 수행해야 할 것이다. 신생아 집단검사 시스템과 관리 모델이 필요하다. 신생아집단검사사업의 문제점은 검사기관수의 과다 및 지역화 마비, 검사항목의 확대 및 사후 지원 문제, 전 신생아에 대한 검사비 확보 및 보건소의 역할 정립 등이다. 검사기관수는 현재의 13개소에서 5개 정도로 축소되어야 할 것이며 축소방안은 검사의 정확도가 높 고 저렴한 비용으로 단 시간내 검사를 할 수 있는 Tandem Mass Screening 방법을 체택하는 것이 향후 방 향이라고 생각된다. 이 방법을 사용할 경우 약간의 예 산 증가로 Tandem Mass 검사의 정부사업이 가능할 것이다. - 7 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - 적지 않은 비용을 들여 유전성대사질환아를 조기진 단하고도 제대로 치료와 관리를 하지 못한다면 조기발 견의 의미가 없을 것이다. 따라서 환아에 대한 효율적 인 사후지원 방안을 모색해야 할 것이다. 현재 문제가 되고 있는 검사비 환불 체계의 간소화 방안으로는 쿠 폰을 지급하는 방법, 검사비 청구 및 지급을 건강보험 기관에 위탁하는 방법을 생각해 볼 수 있다. 보건소가 환아관리 중심 역할을 할 수 있기 위해서는 보건소 담 당자들을 위한 교육과 환아관리를 위한 지침서와 교육 자료를 중앙에서 개발하여 제공하여야 할 것이다. 선천성 갑상선기능저하증과 유전성대사질환 환아들 에게 부분적인 보조보다는 일본처럼 입원과 외래에서 의 모든 검사비와 의료비를 국가에서 부담해 주어야 할 것이다. 신생아 집단검사를 홍보하기 위해서는 보건복지부 이름으로 홍보용 포스터를 예쁘게 제작하여 신생아 집 단검사 홍보용 CD와 홍보용 포스터를 전국의 모자보건 센터, 보건소뿐만 아니라 학교, 종합병원, 산부인과병원 에 많이 배부하여 홍보하여야 하며 TV드라마나 뉴스, 공익광고협의회의 홍보, 신문 등의 메스컴과 반상회보 나 각 구나 군의 신문 등을 통하여도 적극적으로 홍보 하여야 할 것이다. 방송작가, PD 모임이나 여자의사회, 구의사회, 산부인과, 주산기, 소아과학회의 모임에서 신 생아 집단검사의 중요성에 관한 특강이나 홍보책자를 통하여 전문인의 홍보에도 노력을 기울여야 할 것이다. 미국에서는 50년 전부터 거의 모든 주에서 신생아집 단검사를 의무적으로 실시하도록 법규로 정하여져 있 기 때문에 의사가 검사를 하지 않아서 정신지체아가 된 경우는 법적으로 책임을 지게 되어 있다. 최근 한 부부 가 갖는 자녀수가 감소하면서 80% 부모들이 정부 지 원 6종목 이외의 검사 항목에 대해 자비로 검사를 하고 있다. 한국에서는 탄댐매스검사를 정부보조금을 확대시 켜 2016년부터는 집단검사 대상질환에 추가시켜야 하 며 차차 리소좀 축적질환, 윌슨병 등을 추가시켜야 한 다. 미국처럼 신생아 집단검사를 의무적으로 실시하도 록 법으로 입법화하여야만 이 사업은 성공할 수 있을 것이다. 참 고 문 헌 1) Bickel H, Guthrie R, Hammersen G. Neonatal screening for inborn error of metabolism. Springer- Verlag. 1980;1-79. 2) Lee DH. Neonatal screening in Korea, In: New trends in neonatal screening. Hokkaido Univ. Press. 1994;3-5. 3) Hahn SH, Lee DH: Pilot study of mass screening for Wilson's disease in Korea. Mole Gene Mol Genet Metab. 2002; 76: 133-6. 4) 이동환. 한국 정신박약아에서 유전성 대사질환과 갑상 선 기능 저하증의 빈도. 순천향대학교 논문집. 1984; 7:333-41. 5) 이동환. 선천성 대사이상 screening 검사. 소아과 1987; 30:9-16. 6) 이동환, 장귀애, 이상주, 유훈. 한국신생아에서의 선 천성 대사이상 및 갑상선 기능 저하증의 빈도. 순천 향대학 논문집 1988;11:201-9. 7) 이동환. 선천성 대사이상증의 새로운 치료법. 대한의 학협회지 1988;31:1267-73. 8) 이동환. 신생아 대사이상검사. 대한의학협회지 1994; 37: 1464-80. 9) 한영자, 이동환, 김을숙. 선천성 대사이상 검사 개선방 안. 한국보건사회연구원 용역보고서(2000-41) 2000; 1-124. 10) 이동환. 페닐케톤뇨증 환아에서 매일 PKU-1, PKU-2 Formula를 이용한 저페닐알라닌 식이요법의 임상적 효과. 대한 유전성 대사질환 학회지 2002;2:89-94. 11) 최태윤, 김종원, 민원기, 송운홍, 윤혜란, 이 근, 이동 환, 이홍균, 조용균. 선천성 대사이상 검사 채혈지 및 외부정도관리 분석. 한국모자보건학회지 2003;7:7-17. 12) 이정명, 최태윤, 이동화, 이동환. 선천성 갑상선기능저 하증에 대한 신생아 선별검사의 재검율 소환율 및 참 고치 설정. J. Clin Pathol & Quality Control 2001; 23:215-20. 13) 박일성, 조혜정, 이동환, 송정환. 신생아 선별검사에 의해 발견된 갈락토스혈증에 대한 고찰. 소아과 2003; 46:440-6. 14) Yoon HR, Lee KR, Lee DH. Current Screening Status for Inherited Metabolic Disease by Tandem Mass Scectrometry in South Korea. 일본선천대사이 상학회잡지 2004;20(1):55-8. 15) 이동환. 한국에서의 페닐케톤뇨증과 선천성갑상샘저하 증에 대한 신생아 집단 선별검사의 경제성 분석. 소아 과 2005;48(4):369-75. 16) Yoon HR, Lee KR, Kang SW, Lee DH, Yoo HW, Min WK, et al. Sreening of newborns and highrisk group of children for inborn metabolic dis- - 8 -

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대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):10~18 종 설 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 한림대학교 의과대학 소아청소년과학교실 이 홍 진 Systematic Approach for the Diagnosis of IEM in the Neonatal Period Hong Jin Lee Department of Pediatrics, Hallym University, Chunchon, Korea Recent advances in the diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism have improved substantially the prognosis of many of these diseases, if diagnosed early enough before irreversible damage occurs. This makes it essential that the practicing pediatrician, especially neonatologists be familliar with the clinical presentations and systematic approaches of these disorders. Characteristic clinical presentations, methods of systematic approach and typing of various disorders is discussed in this review. The signs of neurological dysfunctions of many IEMs manifesting in the neonatal period is very nonspecific, such as poor feeding, poor sucking, apnea or tachypnea, vomiting, hypertonia, hypotonia, seizure, letharginess, consciousness change and coma. Many other non-metabolic severe disorders of neonatal period such as neonatal sepsis and intracerebral hemorrhage share these nonspecific symptoms. Hyperammonemia, metabolic acidosis, ketosis and hyperlatic acidemia are observed in many of these conditions but there are exceptions in which conditions all basal laboratory tests are normal, such as NKH, sulfite oxidase deficiency and peroxisomal disorders. According to the results of basal laboratory tests, IEMs in the neonatal period can be categorized in to 6 types. Grouping of IEMs into 6 types will make confirmatory tests and early emergency treatment more efficient. Kew words: IEM, Neonate, Nonspecific, Systematic approach, Hyperammonemia, Metabolic acidosis, Hyperlactic acidemia 2) 서 신생아기의 심한 질환들의 공통적인 특징은 그 증상 이 비특이적이라는 점이며, 이는 신경계의 발달이 덜 되어 있기 때문이다. 이시기에 보일 수 있는 증상들로 는 잘 빨지 않음, 자발적인 움직임이 떨어짐, 근육의 톤 이 떨어지거나 올라감, 경련발작, 늘어지거나 의식의 론 책임저자: 이홍진, 강원도 춘천시 삭주로 77 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 Tel: 033)240-5230, Fax: 033)241-8061 E-mail: hjlee@hallym.or.kr 혼탁 또는 혼수상태 등이다. 이러한 증상들을 보이는 경우 신생아패혈증, 두개강내출혈, 유전성대사장애질환 군 등의 상태를 의심해보아야 된다. 이러한 증상을 보 이는 환자들에 대한 진단적인 접근을 할 때 빠지기 쉬 운 중요한 함정이 확률에 의한 접근이다. 확률적으로 흔한 질환을 배제한 후에 희귀한 질환의 가능성을 확 인해야 한 다는 것은 대부분의 임상상황에서 맞는 접 근방법이지만 요소회로의 이상, 유기산혈증 및 지방산 산화이상의 경우에는 그렇지 않을 수 있다는 것을 꼭 기억하고 있어야 된다. 위의 질환들을 앓고 있는 경우 면역력이 저하되어 이차적인 감염이 동반될 수 있으 - 10 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 며, 역으로 감염이 있는 경우 이화작용이 증가되어 위 의 질환들을 악화시킬 수 있으므로 신생아패혈증과 위 의 질환들의 가능성은 동시에 점검하는 것이 옳은 접근 방법이라고 할 수 있다. 산전관리 및 산후관리의 개선 으로 감염 등에 의한 고전적인 질병들의 빈도가 현저하 게 감소하고 있는 요즈음에는 유전성대사장애질환들의 상대적인 중요성은 점 점 더 높아진다고 볼 수 있으며, 이 질환들의 각각의 빈도는 낮으나 질환군의 빈도는 상 대적으로 높으므로 신생아환자들을 보시는 의사들의 주 의와 관심이 필요하다. 그러나 아직까지도 많은 소아과 의사들이 유전성대사장애질환의 진단을 어려워하고 꺼 려하는 경향이 있다. 그 이유 또는 기전은 몇 가지를 들 수 있다. 첫째는 위에서 지적한 확률의 문제이다. 흔한 질병을 배제한 후에 희귀한 질병을 진단해야 한다는 것 인데 앞서 말씀드린 것처럼 같이 나타날 수 있다는 것 을 잊으면 안된다. 둘째는 질병의 바탕이 되는 생화학 적이거나 분자생물학적인 기전을 알아야 진단할 수 있 다고 생각하고 본과1학년 때 시달렸던 악몽을 먼저 떠 올리며, 접근 자체를 꺼려한다. 그러나 접근방법을 알 면 생화학적이거나 분자생물학적인 기전을 모르더라도 얼마든지 진단하고 치료할 수 있다. 이 논문에서 강조 하고자 하는 것이 이점이다. 셋째는 우리나라는 600여 년 이전의 조선시대 초기부터 동성동본금혼의 규정을 잘 준수해 왔기 때문에 열성질환의 빈도가 낮다는 점이 다. 이는 부분적으로 맞는 말이지만 이법이 부계만을 제한 한 것이고, 모계 쪽은 조절이 불가능하였으며, 우 성유전이나 미토콘드리아질환에 대해서는 도움이 되 지 않으며, 열성질환의 경우에도 빈도는 조금 줄어드나 없지는 않다는 한계가 있다. 넷째는 신생아기에 말썽을 부리는 심각한 질환들인 유기산혈증과 요소회로의 이 상 및 비케톤성고글리신혈증 등으로 사망한 경우에는 부검에서도 특별한 소견이 발견되지 않으므로 원인미 상 또는 패혈증으로 간주되어 버리는 경향이 있다. 신생아기에 유전성대사장애질환을 암시하는 소견들 로는 신체검진에서 간비종대, 소변이나 몸에서 나는 비 정상적인 체취, 얼굴모양의 기형 등을 들 수 있고, 검사 소견들로는 백혈구감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 또는 이들이 동시에 나타나는 범혈구감소증을 우선 들 수 있 으며, GOT/GPT의 상승이나 황달 등의 간기능의 이상, 고암모니아혈증, 대사성산혈증, 젖산혈증, 케톤산혈증, 저혈당 등이 있다. 최근 들어 의학 특히 유전대사분야의 발전은 눈부신 바 있어 그동안 진단이 불가능하였던 대부분의 유전 대 사질환들의 생화학적인 배경 및 분자생물학적인 배경이 밝혀졌고 진단이 가능하여 졌으며, 국내의 발전 또한 눈부신 바 있어 대부분의 질환들의 진단이 가능하여 졌 으므로 올바른 접근방법을 알고 있다면 그 길은 의외로 짧다고 할 수 있다. 대부분의 유전성대사장애질환들은 조기진단이 매우 중요하다. 진단이 늦어지고, 치료가 늦어지면 생명을 잃을 가능성이 크며, 생명을 건진다고 하여도 그 후유 증이 심각하여 평생을 장애와 함께 할 수 있으므로 올 바른 접근방법의 중요성은 아무리 강조하여도 부족하 지 않다 1). 본 론 1. 신생아기 유전성대사장애질환의 증상 과 증후 1) 증상이 없는 시기 유전성대사장애질환은 크게 중독성대사장애질환과 에너지결핍성대사장애질환으로 나눌 수 있다 2). 중독성대사장애질환은 독성전구물질의 축적으로 증 상이 나타나며, 태내에 있을 때는 태반을 통하여 제거 되던 독성물질이 태어난 후 스스로 제거하지 못하게 되 면 서서히 상승되고, 임계농도에 도달하면 증상이 나타 난다. 이 증상이 없는 시기는 독성물질의 분자량과 밀 접한 관계가 있다. 분자량이 적은 물질일수록 짧고, 분 자량이 클수록 길어져 요소회로의 이상, 유기산혈증(메 칠말론산혈증, 프로피온산혈증 등) 및 아미노산대사이 상(타이로산혈증 등)의 경우는 대부분 3일 내지 4일정 도이며 3), 리소솜축적질환의 경우에는 수개월이상 긴 경 우가 많다. 극단적으로 짧을 수 있는 질환으로는 비케 톤성고글리신혈증(nonketotic hyperglycinemia, NKH)의 경우에는 출생 수 시간이내에 증상이 나타날 수 있다. 신생아기에 증상이 나타나는 중독성대사장애 - 11 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 질환들의 공통적인 특징은 증상이 없는 기간이 있다는 점, 중독에 의한 증상들(구토, 기면, 혼수, 간기능의 악 화)이 있다는 점, 대부분 대사성산혈증, 케톤혈증 및 고 암모니아혈증이 있다는 점이다. 그러나 주의가 필요한 예외적인 경우로는 비케톤성고글리신혈증으로 이경우 에는 대사성산혈증, 케톤혈증, 고암모니아혈증 및 범혈 구감소증 등의 소견이 없이 빠른 속도로 악화되는 경 과를 보인다 4). 에너지결핍성대사장애질환은 중독성과는 다르게 태 내에 있을 때부터 손상이 가능하며, 따라서 선천성기형, 특히 뇌량무형성(corpus callosum agenesis) 등의 중 추신경계의 기형이 있을 수 있고, 출생 직후부터 증상 이 나타날 수 있으며, 중독성의 증상이 동반될 수도 있 다. 포도당생합성과정의 이상 질환군, 선천성젖산혈증 (피루브산탈수소효소결핍증 등), 지방산산화이상, 미토 콘드리아호흡연쇄효소의 이상 6) 및 퍼옥시좀대사이상 7) 등이 여기에 속한다. 공통적으로 나타나는 증상들로는 젖산혈증, 근육톤의 감소, 심근의 이상, 심부전, 쇽, 성 장지연 등이다 2). 2) 비정상적인 체취 휘발성물질이 축적되면 특별한 냄새가 날 수 있으며, 이러한 비정상적인 체취는 몇 가지 유전성대사장애질 환의 중요한 소견이다. 비정상적인 체취는 심한 경우에 는 그대로 맡을 수도 있으나 기저귀를 말린 다음에 맡 으면 좀 더 잘 맡을 수 있고, 소변을 병에 담은 다음 뚜 껑을 막은 상태에서 상온에 두었다가 뚜껑을 열면서 맡 으면 잘 맡을 수 있다. 페닐케톤뇨증의 곰팡내 또는 쥐 오줌냄새, 제1형 티 로신혈증의 생선냄새, 이소발레르산혈증과 제1형 글루 타르산혈증의 발고린내 또는 치즈냄새 8), 단풍당뇨증의 달콤한 설탕 타는 듯한 냄새 등이 대표적인 비정상적인 체취들 이라고 할 수 있다. 3) 간비종대 많은 질환들이 간비종대를 동반한다. 고셔병 또는 니 만픽병 등의 리소솜축적질환의 경우에는 간비종대가 있 으나 신생아기에 증상이 잘 나타나지 않는다. 신생아기 에 간비종대가 있으면서 간기능의 이상이 있는 경우에 는 요소회로의 이상이나 유기산혈증을 먼저 생각해 보 아야 되며, 갈락토스혈증이나 제1형 타이로신혈증 및 α-antitrypsin 결핍증도 감별진단에 넣어야 되며, 간기 능의 이상이 현저하지 않은 경우에는 리소솜축적질환 군의 가능성을 생각해 보아야 된다. 4) 뇌기능의 이상 신생아기에 뇌손상을 일으켜 뇌기능의 이상을 초래 할 수 있는 질환들은 매우 다양하나 임상적으로 나타나 는 증상들은 앞서 언급하였듯이 비특이적으로, 잘 빨지 않음, 자발적인 움직임이 떨어짐, 근육의 톤이 떨어지 거나 올라감, 경련발작, 늘어지거나 의식의 혼탁 또는 혼수상태 등 거의 비슷한 양상을 보이며, 정상적인 반 사동작들이 소실된다. 이러한 소견을 보일 수 있는 경 우로는 신생아패혈증, 두개강내출혈 등과 유전성대사장 애질환 등이 있으며, 유전성대사장애질환으로는 유기산 혈증들, 요소회로의 이상들 및 아미노산대사이상중에서 단풍당뇨증과 비케톤성고글리신혈증 등이 있다. 이 질 환들은 독성물질의 축적에 의하여 증상이 나타나며, 이 들은 대부분 태반을 통하여 제거가 가능하므로 출생 후 임계농도에 도달할 때까지의 증상이 없는 시기가 있는 것이 특징적으로 출생 직후 일정기간 정상적인 생활을 하던 신생아에서 갑자기 증상이 나타난다. 증상이 없는 기간은 3일 내지 4일 정도가 보통이나 비케톤성고글리 신혈증의 경우에는 수시간정도로 짧을 수 있다. 맨 처 음 나타나는 증상은 대부분 잘 먹지 않는다는 것으로 빨려고 하지 않는다. 대증적인 치료를 함에도 불구하고 진행되어 호흡장애, 무호흡, 딸국질, 서맥, 저체온 등이 나타나며, 혼수상태에 빠진다. 이때 통상적인 신경학적 인 검사는 대부분 정상 소견을 보인다. 혼수상태에서는 근육의 톤과 불수의운동이 특징적이다. 다른 원인에 의 한 혼수상태의 경우에는 대부분 근육의 톤이 감소되나 (hypotonia) 대사장애질환에 의한 경우에는 증가되는 (hypertonia)가 많다. 자연적으로 또는 자극을 받을 때 후궁반장(opisthotonus)을 보이거나 상지의 복싱을 하 는 듯한 동작, 하지의 자전거페달을 밟는 듯한 동작을 보인다 5). 혼수상태에서 정상 톤을 보인다는 것은 상대 - 12 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 적으로 hypertonia가 있다는 것을 암시한다고 보아야 된다. 또 몸통은 hypotonia를 보이나 사지에서 hypertonia를 보이는 경우도 있으므로 주의가 필요하다. 경 련발작은 좀 드문 소견으로 잘 보이지 않으며, 앞서 보 이는 불수의 운동을 경련발작으로 오인하는 경우가 많 다. 경련발작이 있는 경우에는 다른 원인에 의한 것일 가능성을 생각해 보아야 된다. EEG 소견은 intense activity와 거의 flat한 부분이 교차되는 반복성 양상을 보일 수 있다. 에너지결핍성대사장애질환들의 증상은 증상이 없는 기간이 없고, 좀 더 서서히 진행되며 임상발현도 덜 확 실하고, 중증도도 다양하다는 점이 중독성과의 중요한 차이점이다. 가장 흔한 증상은 심한 전신성의 hypotonia라는 것이 역시 차이점이고, 그 외에 비후성심근 염(hypertrophic cardiomyopathy)과 선천성 기형이 동반되어 나타날 수 있다. 초기증상이 갑작스런 기면 상태나 혼수 상태일 수도 있다. 경우에 따라서는 에너 지결핍성대사장애질환들의 경우에도 중독에 의한 증 상이 동반되어 나타날 수도 있다. 5) 심종대 또는 심부전 신생아기에 심장이 커져있거나 심부전의 증상을 보 이는 경우 우선 생각해 보아야 될 질환군은 에너지결핍 성대사장애질환군으로 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상 질환군, 지방산산화이상질환군 및 제II형 글리코겐축적 질환(Pompe 병) 등이다. 좀 늦게 영아기 이후에 심장 이 커져있는 경우에는 뮤코다당증도 감별진단에 포함 시켜야 한다. 6) 대사성산혈증 대사성산혈증을 보이는 대표적인 질환군이 유기산혈 증이다. Anion gap의 증가가 있고, 케톤산혈증이 동반 되는 경우가 많으며, 젖산혈증의 동반이 있는 경우가 많다. 에너지결핍성대사장애질환들의 경우에도 대부분 의 경우 젖산혈증이 있으며, AG의 증가가 있다. 7) 호흡성알카리혈증 암모니아가 호흡성알카리혈증을 유발시키므로 호흡 성알카리혈증을 보일 때 우선생각할 질환군은 요소회 로의 이상이나 대사성산혈증을 보이는 경우도 많다. 8) 케톤산혈증 정상인의 경우 저혈당이 있는 경우에는 케톤의 증가 가 있는 것이 정상적인 반응이며, 만약 저혈당이 현저 한데 케톤의 증가가 없다면 지방산산화이상이나 제2형 글루타르산혈증 등을 생각해 보아야 된다. 정상인의 경 우에는 케톤산혈증이 있어도 고암모니아혈증은 보이지 않으며, 만약 케톤산혈증과 함께 고암모니아혈증이 나 타난다면 요소회로의 이상, 유기산혈증 및 단풍당뇨증 등을 의심해보아야 된다. 9) 젖산혈증 젖산혈증이 있는 경우 우선 생각해 보아야 될 질환 은 미토콘드리아호흡연쇄효소의 이상, 피루브산탈수소 효소복합체결핍증(pyruvate dehydrogenase complex, PDHC 결핍증) 9) 및 피루브산산화효소결핍증(pyruvate carboxylase, PC 결핍증)이다. 이 경우에는 젖산/피루 브산 비가 증가되는 경우가 많다. 그러나 유기산혈증이 나 요소회로의 이상의 경우에도 젖산의 증가가 있을 수 있으며, 심한 감염으로 혈액순환에 문제가 있거나 저산 소증이 있는 경우에도 젖산혈증이 올 수 있으므로 주의 가 필요하다. 혈중 젖산의 농도가 5 mmol/l가 될 때까 지는 ph는 정상으로 유지되므로 주의가 필요하다. 젖 산과 피루브산의 비 및 케톤체인 3-hydroxybutyric acid와 acetoacetic acid의 비는 세포질과 미토콘드리 아의 산화환원상태를 분석하는데 필요하므로 같이 측 정하여야 한다. 10) 범혈구감소증 유기산혈증에서는 범혈구감소증 또는 빈혈, 백혈구 감소증 및 혈소판감소증이 각각 나타나는 경우가 많으 며, 이러한 소견들로 인하여 패혈증으로 오진되는 경우 가 많다. 반면에 이러한 변화가 나타나지 않는 질환이 비케톤성고글리신혈증이다. 이 질환에서는 간기능의 이 상, 대사성산혈증, 고암모니아혈증 및 범혈구감소증 등 의 소견이 모두 정상인 것이 특징으로 뇌기능의 손상의 - 13 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 증상과 증후가 있으면서 이러한 검사소견들이 정상일 때 반드시 생각해 보아야 될 질환이다. 신생아패혈증의 증상과 검사소견은 유기산혈증과 같 은 중독성대사장애질환과 비슷하여 구별하기 어려운 경 우가 많다. 또 중독성대사장애질환의 경우 면역기능이 떨어져서 감염이 동반될 수 있고, 역으로 신생아패혈증 의 경우 이화작용의 증가로 말미암아 잔류효소농도가 어느정도 남아있는 가벼운 형의 대사장애질환의 증상 을 급격하게 악화시킬 수 있으므로 감염이 있다는 사실 자체가 대사장애질환의 가능성을 완전히 배제하였다는 증거가 되지 못한다. 따라서 두 가지의 가능성은 항상 동시에 같이 점검하는 자세가 중요하다고 할 수 있고, 이러한 가능성을 점검하는 기준으로 고암모니아혈증, 대사성산혈증, 케톤혈증 및 젖산혈증 등의 유무는 중요 한 지표가 된다. 11) 저혈당 저혈당이 올 수 있는 질환들은 매우 다양하며, 미토 콘드리아호흡연쇄효소의 이상, 유기산혈증, 요소회로의 이상, 지방산산화이상 및 글리코겐축적질환군 등을 들 수 있다. 젖산혈증, 젖산/피루브산 비, 3-hydroxybutyric acid/acetoacetic acid 비, 케톤산혈증의 동반여 부, 고암모니아혈증의 동반 여부 등이 감별진단에 중요 하다. 12) 간기능의 이상 고암모니아혈증을 일으키는 요소회로의 이상과 유기 산혈증들은 거의 대부분 간기능의 이상이 동반된다. 그 러나 제1형티로신혈증, 갈락토스혈증 등에서도 현저한 간기능의 이상이 있으며, 지방산산화이상이나 미토콘드 리아호흡연쇄효소의 이상의 경우에도 간기능의 이상이 동반될 수 있다. 13) 고암모니아혈증 신생아기에 고암모니아혈증이 올 수 있는 경우로는 우선 요소회로의 이상을 들 수 있으며, 이 경우에는 1,000 μmol/l이상의 매우 현저한 상승을 보인다. 그러 나 유기산혈증 및 단풍당뇨증 등도 고암모니아혈증이 있으며, 이때는 그 상승이 수백정도의 중등도의 상승 을 보이는 것이 차이점이라고 할 수 있다. 2. 신생아기 유전성대사장애질환의 진단적 접근 방법 1) 기본적인 검사 앞에 말씀드린 소견들을 보이므로 이러한 소견들의 존재여부를 확인하는 것이 신생아기의 유전성대사장애 질환의 진단의 출발점이 된다. 이러한 검사들은 매우 통상적이고 기본적인 검사들로 CBC, urinalysis, LFT, ABGA (VBGA도 가능), ammonia, Lactate, Pyruvate 등으로 거의 모든 병원에서 가능한 검사들이다. 이러한 검사들의 결과를 잘 분석하면 가능성이 높은 질환군을 결정할 수 있고, 확진을 위하여 어떠한 검사를 시행해 야 할지 결정할 수 있다. 한 가지 주의할 점은 정맥내로 포도당이 투여된 후 에는 검사소견이 변화할 수 있고, 특히 확진을 위한 검 사들이 영향을 받을 수 있으므로 치료시작 전에 검체를 채취하고, 확진을 위한 검체도 미리 채취하여 냉장 또 는 냉동보관을 시켜놓는 지혜가 필요하다. 확진을 위하 여 보관해 놓아야 될 검체로는 유기산분석을 위한 소변 (일회성 100 cc정도면 충분), 아미노산분석을 위한 혈 장, 뇌척수액 및 유전자분석을 위한 EDTA를 넣은 혈 액 등이다. Tourniquette을 오랫동안 감아놓은 상태에 서 정맥혈을 채취하면 젖산이 이차적으로 상승되어 진 단에 혼선을 초래할 수 있으므로 젖산의 상승 여부를 알기 위한 검체를 채취할 때는 tourniquette을 푼 상 태에서 채혈하는 것이 필요하다. 2) 질환군의 분류 중독성신경학적인 이상, 에너제결핍성 신경학적이상 및 간종대 등의 임상적인 소견과 위의 검사결과들을 종합하여 판단하면 몇 가지 질환군의 Type으로의 분 류가 가능하다 1). Type I케톤혈증이 주로 보이는 군으 로 단풍당뇨증이 대표적인 질환이며, 확진은 소변의 유 기산분석과 혈장의 아미노산분석으로 한다. Type II는 대사성산혈증, 케톤산혈증, 중등도의 고암모니아혈증, - 14 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 범혈구감소증, 간기능의 이상 등을 보이는 군으로 유기 산혈증이 이군에 속한다. 대표적인 질환으로는 메칠말 론산혈증, 프로피온산혈증 등이며, 다른 대부분의 유기 산혈증들도 중등도의 차이는 있으나 비슷한 소견을 보 인다. 확진은 소변의 유기산분석을 하면 된다. Type III는 젖산혈증을 동반한 에너지결핍성대사장애질환군 으로 pyruvate carboxylase 결핍증, pyruvate dehydrogenase 결핍증, 미토콘드리아 호흡연쇄효소의 이상 등이 주된 질환군이다. 이러한 질환들에 의한 젖 산혈증의 경우에는 케톤혈증이 동반되는데 없는 경우 에는 저산소증에 의한 이차성일 수 있으므로 확인이 필 요하다. 확진을 위한 검사들은 효소분석과 유전자분석 들이며, 어려우나 유기산분석에서 그 가능성을 알아볼 수 있다. Type IVa는 매우 현저한 고암모니아혈증을 보이는 군으로 신생아기의 대사장애 질환 중에서 중요 한 질환군으로 요소회로의 이상질환군이 여기에 속한 다. 대사성산혈증보다는 호흡성알카리혈증이 많고, 간 기능의 이상, 저혈당, 뇌압의 증가 등이 동반된다. OTC 결핍증와 CPS 결핍증 등이 많다. 소변의 유기산분석과 혈장의 아미노산분석으로 확진이 가능하다. Type IVb 는 케톤산혈증이나 고암모니아혈증이 없는 에너지결핍 성대사장애 질환군으로 비케톤성고글리신혈증, sulfite oxidase 결핍증, peroxisome 대사장애 등이 여기에 속한다. Type V는 간종대가 있는 질환군으로 간기능 악화를 동반한 저혈당이 있는 질환군이 Type Va이며, 여기에는 제1형과 제3형의 글리코겐축적질환군, fructose-1,6-diphosphatase 결핍증 등으로 저혈당성경 련발작으로 나타나며, 포도당을 투여하면 극적인 호전 을 보인다. 그 외 제1형티로신혈증, 갈락토스혈증, 프룩 토스혈증, α-antitrypsin 결핍증 등도 간종대와 간기능 의 이상이 있다. Type Vb는 간종대는 현저하나 간기 능의 이상은 잘 보이지 않는 질환군으로 스핑고리피드 축적질환군과 뮤코다당증 들이 여기에 속한다(Table 1). Saudubray에 의하면 type I, type II, type IVa 및 NKH가 신생아대사장애의 65% 이상을 차지한다고 보 Table 1. Type of Diseases According to Basal Study Type Laboratory Findings Diseases Further Study I II Ketosis Acidosis, Ketosis, Moderate hyperammonemia MSUD Organic aciduria, FAOD Aminoacid Organic acid Organic acid Acyl carnitine profile III IVA IVB V VI Acidosis, Ketosis, Hyperlactic acidemia Severe Hyperammonemia All normal Hepatomegaly, Acidosis, Hyperlactic acidemia, Ketosis, Abnormal LFT Hepatomegaly, Splenomegaly Lab normal Mitochondrial disorders (Respiratory chain dis, PDHCdef. PCdef.) UCD, FAOD NKH, Sulfite oxidase def Peroxisomal disorders, Respiratory chain dis. GSD I, galactosemia, Tyrosinemia I, Respiratory chain dis. Lysosomal storage dis. (SL, MPS, GSD II) Organic acid Enzyme assay Molecular study Aminoacid, Organic acid Aminoacid, VLCFA Enzyme, Molecular, Organic acid Enzyme assay, Molecular study Abbreviations: MSUD, Maple syrup urine disease; FAOD, Fatty acid oxidation disorders; PDHC, Pyruvate dehydrogenase complex; PC, Pyruvate carboxylase; UCD, Urea cycle disorders; NKH, Nonketotic hyperglycinemia; GSD, Glycogen storage disese; SL, sphingolipidosis; MPS, Mucopolysaccharidosis; VLCFA, Very long chain fatty acid - 15 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 고한 바 있고 1), 구체적으로 조사해 본 바는 아직 없으 나 우리의 경우도 비슷할 것으로 판단된다. (1) Type I: 케톤혈증을 동반한 중독성 신경학적 이상 단풍당뇨증(maple syrup urine disease)가 대표적 인 질환으로 케톤혈증이 현저하나 ph 7.30 이하의 강 산성은 거의 보이지 않고, 암모니아는 상승될 수 있으 나 그 상승의 정도는 가벼워 있더라도 100-200 μmol/ L 정도이다. 4-5일의 증상 없는 기간이 지난 후에 잘 먹지 않고 서서히 혼수상태에 빠지는데 opisthotonus 를 동반한 전신의 hypertonia, 상지의 boxing movement, 하지의 pedalling movement 등은 거의 항상 보 이는 소견이다. 진단은 아미노산분석에서 leucine, valine, 및 isoleucine 등의 측쇄아미노산의 증가가 있고, alloisoleucine이 증가된 것을 찾으면 되는데 유기산분 석에서는 2-hydroxyisovaleric acid, 2-hydroxyisocaproic acid 및 2-hydroxy-3-methylvaleric acid 와 그들의 keto산의 증가를 확인하므로서 가능하다 10). (2) Type II: 케톤산혈증을 동반한 중독성신경학적 이상 메칠말론산혈증 11), 프로피온산혈증 12), 이소발레르산 혈증 13) 등이 대표적인 질환으로 임상적으로 나타나는 양상은 거의 비슷하다. 증상이 없는 기간은 1일 내지 4 일로 좀 짧으며, anion gap이 증가된 대사성산혈증을 보이고 수백 μmol/l정도의 중등도의 고암모니아혈증 을 보이며 전해질검사에서는 칼륨은 증가되고 나트륨 은 감소되며, 칼슘도 감소된 경우가 많다. 백혈구감소 증 또는 혈소판감소증이 흔하다. MSUD와 달리 몸통의 hypotonia와 사지의 hypertonia가 나타나며, 이소발레 르산혈증에서는 발고린내 또는 치즈냄새가 몸에서 날 수 있다. 진단은 유기산분석에서 특징적인 유기산들을 찾음으로서 가능하다. 다른 다양한 유기산혈증들도 거 의 비슷한 임상양상을 보인다. 반면에 증상도 비슷하고, 대사성산혈증, 고암모니아혈증 등은 위의 질환들과 비 슷하나 케톤혈증이 없는 질환들이 있으며, 제2형글루타 르산혈증 14), multiple acyl-coa dehydrogenase 결 핍증 15) 및 HMG-CoA lyase 결핍증 16) 들이며, 이 경 우에는 저혈당이 흔하게 동반된다. (3) Type III: 젖산혈증을 동반한 에너지결핍성대 사장애질환군 젖산혈증이 있을 때에는 치료가 가능한 저산소증여 부를 확인하는 것이 중요하다. 일차성 젖산혈증에서는 케톤혈증이 동반되는 경우가 많으나 저산소증에서는 케 톤혈증이 없는 것이 차이점이다. 급성으로 악화되어 혼 수상태를 보여 시행한 검사에서 산혈증이 발견되는 type II와는 달리 이군의 환자들은 산혈증 자체가 중요한 소 견으로 임상적인 발현은 다양하다. 이 군을 형성하는 질환들은 pyruvate carboxylase 결핍증 17), pyruvate dehydrogenase 결핍증 17), 호흡연쇄효소의 이상, multiple carboxylase 결핍증 18) 등이며, 최종진단은 어려 우며, 효소분석이 필요하다. Pyruvate carboxylase 결 핍증에서는 lactate/pyruvate 비는 30 이상으로 증가 되어 있으며, 3-hydroxybutyrate/acetoacetate의 비 는 감소되어 있으며, citrulline과 암모니아의 증가가 있다. Pyruvate dehydrogeanse 결핍증에서는 lactate/ pyruvate 비가 감소되고, 케톤혈증은 없으며, 미토콘드 리아 호흡연쇄효소의 이상에서는 lactate/pyruvate 비 와 3-hydroxybutyrate/acetoacetate의 비가 모두 증 가되어 있다. 신생아기에 전신적인 hypotonia, hypertrophic cardiomyopathy, 급격한 신경학적인 이상, 호 흡장애 등의 임상 소견을 보이며, 젖산혈증은 매우 심 할 수 있다. (4) Type IVa: 케톤혈증이 없는 매우 심한 고암모 니아혈증을 일으키는 중독성신경학적이상: 요 소회로의 이상 이군의 증상이 없는 기간은 보통 1-3일 정도이나 경우에 따라서는 수시간 정도로 짧을 수도 있다. 짧은 기간의 hypertonia와 딸꾹질이 있고 난 후 혼수상태로 빠지는데 이때는 hypotonia를 보이는 경우가 많고 심 폐기능도 악화된다. 간종대가 있으며, 간기능이 악화되 고, coagulation factor가 소실되며, 암모니아는 1000 μmol/l 또는 그 이상으로 현저한 증가를 보인다. 호흡 성알카리혈증과 중등도의 젖산혈증이 흔히 발견된다. 암모니아의 상승이 좀 더 현저하고, 케톤혈증이 없는 점이 유기산혈증들과의 차이점이다. 진단은 혈장의 아 미노산분석과 소변의 유기산분석에서 orotic acid의 상 - 16 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 승 여부를 확인하므로서 가능하다. Ornithine transcarbamylase 결핍증에서는 orotic acid의 상승이 현저 하나 citrulline은 낮으며, carbamylphosphate 결핍증 에서는 orotic acid의 상승이 없고, 아미노산도 특이소 견이 없는 점이 특징으로 효소분석으로 진단된다. 나머 지 질환들은 아미노산분석에서 특징적인 소견을 보이 므로 진단이 가능하다 19). 조산으로 태어난 경우 신생아기에 일과성의 고암모 니아혈증이 있을 수 있는데 이때는 대부분 가벼운 respiratory distress를 보이고, 혼수상태까지 올 수도 있으나 초기치료를 잘하면 깨끗하게 나을 수 있다 20). (5) Type IVb: 통상적인 검사소견이 정상인 에너 지결핍성대사장애질환 이 질환군의 대표적인 질환들로는 비케톤성고글리신 혈증(NKH) 4), sulfite oxidase 결핍증 21), 퍼옥시좀내 대사장애 7) 등이며, 호흡연쇄효소의 이상에서도 신생아 기에 젖산혈증이 나타나지 않을 수 있다. 앞으로 더 많 은 질환들이 발견될 수 있다. 비케톤성고글리신혈증(NKH)는 비록 진단적이지는 못하나 특징적인 임상소견을 보이는데 수시간정도로 매 우 짧은 증상이 없는 기간을 지난 후 혼수상태, hypotonia, myoclonic jerk를 보인다. 뇌파검사에서는 burst suppression을 보이며, 케톤혈증이 없고, CBC, 간기 능, 암모니아 등 검사들이 모두 정상인 것이 특징적이 다. 진단은 혈청내의 글리신이 증가되어 있고, 특히 뇌 척수액/혈청 글리신의 비가 증가되어 있는 것을 증명하 면 진단이 되므로 같이 아미노산분석을 하여야 된다 4). Sulphite oxidase 결핍증에서는 소변의 sulphite가 증가되는데 sulfitest로 진단이 가능하다. Molybdenum 은 sulphite oxidase와 xanthine oxidase의 조효소로 만약 molybdenum의 결핍이 있는 경우에는 uric acid 가 낮아짐으로 의심해 볼 수 있다. 신생아기에 발현되는 퍼옥시좀대사이상들의 공통적 인 증상은 증상이 없는 기간이 없고, 전신적인 심한 hypotonia가 있으며, 두경부의 기형이 있다는 점이다. 진단은 소변 또는 혈청의 very long chain fatty acid (VLCFA), phytanic acid, pipecolic acid, plasmalogen 등의 분석으로 가능하다. Zellweger 증후군과 neonatal adrenoleukodystrophy가 가장 흔한 것으로 보고되고 있으나 우리나라에는 매우 드물다. (6) Type Va: 간종대와 간기능이상을 동반한 저 혈당이 있는 군 이군의 증상은 저혈당성 경련발작이 초기 증상으로 간종대, 젖산혈증, 케톤혈증 등이 나타날 수 있다. 포도 당을 투여하면 극적으로 좋아진다. 대표적인 질환으로 는 제I형과 III형 당원병, fructose-1.6-diphosphatase 결핍증 22) 등이다. 현저한 간기능의 악화는 흔하지 않으 나 있을 수 있으며, 특히 fructose-1.6-diphosphatase 결핍증이 그러하다. 반면에 제1형 타이로신혈증 23), 갈 락토오스혈증 24), 과당혈증 22) 등은 현저한 간기능의 이 상이 주된 소견으로 저혈당은 일시적인 이차적인 변화 이다. 지방산산화이상은 금식상태에서만 증상이 나타나 며, 적절한 영양공급이 이뤄진다면 증상의 발현은 없으 므로 신생아기에는 증상이 잘 나타나지 않다가 수개월 후 식사간격이 멀어질 때 증상이 나타날 수 있다. (7) Type Vb: 간기능의 이상이 없는 간종대 고셔병 등의 스핑고리피드증, 헌터병 등의 뮤코다당 증 등의 리소솜축적질환군은 간종대는 일찍 나타날 수 있으나 신경학적인 증상은 수개월이 지나서 나타나는 경우가 많으므로 신생아기의 임상적인 중요성은 크지 않으나 심한 경우에는 hydrops fetalis로 나타날 수도 있다. 결 신생아기에 발현되는 유전성대사장애질환들의 증상 들은 대부분 매우 비특이적이어서 진단에 혼선을 일으 킬 수 있으나 동반되는 증상들을 잘 살펴보고, 기본적 인 검사소견들을 잘 분석하여 보면 질환군의 분류가 가 능하고, 효과적인 진단방법을 선택할 수 있으며, 효과 적인 치료를 가능하게 한다. 론 참 고 문 헌 1) Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C: A clinical approach to inherited metabolic dis- - 17 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - orders. In Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter J, eds. Inborn metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 4th edn. Berlin: Springer- Verlag, 2006. 2) Burton BK. Nadler HL. Clinical diagnosis of inborn errors of metabolism in the neonatal period. Pediatrics 1978;61:398-405. 3) Goodman SI. Inherited metabolic disease in the newborn: approach to diagnosis and treatment. Enzyme 1987;38:76-9. 4) Tada K, Kure S. Non-ketotic hyperglycinaemia: molecular lesion, diagnosis and pathophysiology. J Inherit Metab Dis 1993;16(4):691-703. 5) Chalmers PT, Lawson AH. Organic acids in man, Chapman and hall, 1982, Vol I. 6) Di mauro S, Bonilla E, Zeviani M, Servidei S, De Vivo DC, Schon EA. Mitochondrial myopathies. J Inherit Metab Dis 1987;10(suppl 1):113-28. 7) Braverman NE1, D'Agostino MD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev 2013;17(3):187-96. 8) Renaud DL. Leukoencephalopathies associated with macrocephaly. Semin Neurol 2012;32(1):34-41. 9) Oliveira AR, Valente R, Ramos J, Ventura L. Persistent hyperlactacidaemia: about a clinical case. BMJ Case Rep 2013;22:2013. 10) Knerr I, Weinhold N, Vockley J, Gibson KM. Advances and challenges in the treatment of branchedchain amino/keto acid metabolic defects. J Inherit Metab Dis 2012;35(1):29-40. 11) Mahoney MJ. Organic acidemias. Clin Perinatol 1976;3:61-78. 12) Pena L, Franks J, Chapman KA, Gropman A, Ah Mew N, Chakrapani A, et al. Natural history of propionic acidemia. Mol Genet Metab 2012;105: 5-9. 13) Hoffmann GF, Kölker S. Defects in amino acid catabolism and the urea cycle. Handb Clin Neurol 2013;113:1755-73. 14) Gordon N. Glutaric aciduria types I and II. Brain Dev 2006;28:136-40. 15) Lund AM, Skovby F, Vestergaard H, Christensen M, Christensen E. Clinical and biochemical monitoring of patients with fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis 2010;33(5):495-500. 16) Fukao T, Mitchell G, Sass JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y. Ketone body metabolism and its defects. J Inherit Metab Dis. 2014 Apr 8. [Epub ahead of print] 17) De Meirleir L. Disorders of pyruvate metabolism. Handb Clin Neurol. 2013;113:1667-73. 18) Nyhan WL. Multiple carboxylase deficiency. Int J Biochem 1988;20(4):363-70. 19) Hoffmann GF, Kölker S. Defects in amino acid catabolism and the urea cycle. Handb Clin Neurol 2013;113:1755-73. 20) Rothberg AD, Thomson PD, Andronikou S, Cohen DF. Transient neonatal hyperammonaemia. A case report. S Afr Med J 1982 Jul 31;62(6):175-6. 21) Tan WH, Eichler FS, Hoda S, Lee MS, Baris H, Hanley CA, et al.. Isolated sulfite oxidase deficiency: a case report with a novel mutation and review of the literature. Pediatrics 2005;116(3):757-66. 22) Hommes FA. Inborn errors of fructose metabolism. Am J Clin Nutr. 1993;58(5 Suppl):788S-95S. 23) Kitagawa T. Hepatorenal tyrosinemia. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2012;88(5):192-200. 24) Devictor D, Tissieres P, Afanetti M, Debray D. Acute liver failure in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35(6-7):430-7. - 18 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):19~28 종 설 3) Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation Rimm Huh, Sung Yoon Cho, Dong-Kyu Jin Department of Pediatrics, Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Introduction Skeletal dysplasias are a group of disorders of bone and/or cartilage associated with generalized skeletal abnormalities. The overall incidence is estimated to be about 1 in 5000 live births 1). Currently, there are more than 400 skeletal dysplasias classified by a clinical, radiographic and molecular basis 2). The genetic pathogenesis of a majority of this group are being proven as inborn errors of metabolism due to single gene defects. Of the many skeletal dysplasias, which we plan to introduce in due order in future reviews, this overview will focus on mucopolysaccharidosis. Mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal storage disorders due to inborn errors of metabolism which show typical features of skeletal dysplasia with similarities shared between different subgroups. Mucopolysaccharidosis storage diseases (LSDs) 3). This disease is one of the many skeletal dysplasias. MPSs are characterized by deficiency of lysosomal enzymes responsible for the normal degradation of glycosaminoglycans (GAGs) or mucopolysaccharides 4). This enzyme deficiency leads to progressive lysosomal accumulation of GAGs and their excretion in the urine, followed by the development of various somatic and neurologic symptoms 3, 5) (Table 1). MPSs are categorized into seven types (I, II, III, IV, VI, VII and IX) based on the affected enzyme 3, 6) (Table 2). Extensive somatic involvement affecting the heart, lungs, bones, joints and gastrointestinal system is seen in most types of MPS, accompanied with central nervous system (CNS) dysfunction in MPS I, II, III and VII 3, 5). The participation of a multidisciplinary team of specialized professionals is recommended for the diagnosis, treatment, and monitoring of patients with MPS, because these diseases are rare and exhibit multisystemic involvement. Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of rare genetic disorders, classified as lysosomal Correspondence to: Dong Kyu Jin, M.D. Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea, 81, Irwon-Ro, Gangnam-Gu, Seoul, Korea, 135-710 Tel: +82-2-3410-3225, Fax: +82-2-3410-0043 E-mail: jindk@skku.edu Dysostosis multiplex Dysostosis multiplex is the term used to describe the constellation of radiographic changes characteristically seen in MPS 7). These skeletal abnormalities include flattened vertebral bodies (platyspondyly) with anterior beaking, odontoid - 19 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - Table 1. Signs and Symptoms Suggestive of MPS Common bone and joint features Early joint involvement without classic inflammatory features or erosive bone lesions Claw hand Spinal deformity (subtle or overt gibbus, scoliosis, kyphosis, lordosis) Radiological evidence of dysostosis multiplex this supplement) Other common clinical signs Coarsening of facial features over time Corneal clouding (can be mild or severe) Short, stiff neck Frequent respiratory infections, chronic nasal congestion, noisy breathing/snoring Heart murmur History of hernia repair surgery (inguinal and/or umbilical) Short stature Abnormal gait (especially toe walking) Abdominal protuberance due to liver and spleen enlargement Table 2. Classification of MPS Type of MPS Storaged GAG Deficient enzyme Gene Genetic locus Inheritance MPS I MPS II MPS IIIA MPS IIIB MPS IIIC MPS IIID MPS IVA MPS IVB MPS VI MPS VII DS, HS DS, HS HS HS HS HS KS, CS KS DS, CS DS, HS, CS a-l-iduronidase Iduronate-2-sulphatase heparan N-sulphatase a-n-acetylglucosaminidase acetyl-coa: a-glucosaminideacetyltransferase N-acetylglucosamine 6-sulphatase galactose 6-sulphatase b-galactosidase Arylsulphatase B b-glucuronidase IDUA IDS SGSH NAGLU HGSNAT GNS GALNS GLB1 ARSB GUSB 4p16.3 Xq28 17q25.3 17q21 8p11.1 12q14 16q24.3 3p21.33 5q11-q13 7q21.11 AR XR AR AR AR AR AR AR AR AR Abbreviations: MPS I, Hurler, Hurler_Scheie, Scheie syndromes; MPS II, Hunter syndrome; MPS III A-D, Sanfilippo syndrome; MPS IV A, B, Morquio syndrome; MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome; MPS VII, Sly syndrome hypoplasia, thoracolumbar kyphosis, oar-shaped ribs, short thickened clavicles, bullet-shaped phalanges (short and thick with proximal widening), a large skull with a thickened calvarium and J- shaped sellaturcica. Changes in the lower extremities include dysplastic femoral heads, flattened acetabula, hypoplasia of the inferior portions of the iliac bones with flared iliac wings, coxavalga and genu valgum deformities (Table 3). MPS type I MPS I is caused by a lack of a-l-iduronidase (IDUA) required for the breakdown of GAGs, mainly heparansulphate and dermatansulphate. MPS I, like the majority of lysosomal diseases, is inherited in an autosomal recessive manner and has an incidence of approximately 1 in 100,000 live births for the Hurler phenotype and up to 1 in 800,000-20 -

- Rimm Huh, et al.: Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation - Table 3. Major Musculoskeletal Manifestations of MPSs Disorder MPS I (Hurler) MPS I (H-S, Schiei) MPS II/Hunter MPS III MPS IV MPS VI MPS VII Musculoskeletal manifestations Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits Milder manifestations of Hurler syndrome Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits Mild somatic manifestations only, mild short stature and contractures in a small proportion (mainly elbow joint) Severe skeletal dysplasia, dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint hypermobility, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, hip dislocations, coxavalga, genu valgum, pesplanus, pectuscarinatum Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits, pectuscarinatum Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, pectuscarinatum live births for the Scheie phenotype. The most common manifestations of MPS I include characteristicfacies, corneal clouding, macroglossia, hearing loss, hydrocephaly, cardiopathy, respiratory problems, hepatosplenomegaly, inguinal and umbilical hernia, dysostosismultiplex, limited joint mobility, and cognitive impairment 8). In addition, the accumulation of GAGs in rigid structures and paraspinal ligaments increases the potential for morbidity, resulting in major risks to the cervical column. Due to the involvement of various organs and tissues, patients with MPS I frequently require surgical interventions with a high rate of complications 9). MPS I is further divided into three clinical subtypes: Hurler syndrome (MPS IH, severe), Hurler- Scheie syndrome (MPS IH/S, intermediate) and Scheie syndrome (MPS IS, attenuated; formerly known as MPS V). In each phenotype, considerable heterogeneity and overlap can be found with espect to the symptoms and their severity. Severe form (Hurler syndrome): This is the most severe MPS I phenotype, characterized by impaired cognitive development, progressive coarsening of facial features, hepatosplenomegaly, respiratory failure, cardiac valvulopathy, recurrent otitis media, corneal clouding, musculoskeletal manifestations such as joint stiffness and contractures, and dysostosis multiplex. The symptoms arise after birth and progress rapidly. Most of the patients with the severe phenotype which are not submitted to a specific treatment progress to death, on average, before the age of 10 years, due to complications related to brain damage or cardiorespiratory problems. Attenuated form (Hurler-Scheie syndrome): This phenotype manifests in infancy, however with intermediate severity when compared with the Hurler phenotype. The somatic symptoms reduce life expectancy to the second or third decade of life. Generally, there is no cognitive impairment, but some patients may exhibit mild learning difficulties. Scheie syndrome: This is the most attenuated - 21 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - form of MPS I, in which the symptoms occur later and progress slowly. Patients exhibit normal intelligence and survive until adulthood. MPS type II Unlike all the other MPSs that show autosomal recessive inheritance, MPS II (Hunter syndrome) is an X-linked condition. Therefore, it affects males almost exclusively, although a few female cases have been reported. MPS II is caused by a lack of iduronate-2-sulphatase (I2S), leading to the accumulation of heparansulphate and dermatansulphate within the lysosome 10). Hunter syndrome is the most common subtype in Asia, including Korea. MPS II is a chronic, progressive disease with a clinical picture similar in certain aspects to that of MPS I: there is great variability in the clinical manifestations, including central nervous system involvement, and can therefore be classified into a severe or neuropathic form and an attenuated or non-neuropathic form. In its most severe form somatic involvement becomes evident in the first years of life. At birth the affected boys appear normal although they tend to be heavy and to have an increased head circumference 9). Further symptoms in early childhood include inguinal and umbilical hernia, hepatosplenomegaly and coarse facial features. A gibbus may be seen even before the second year of life. Later on, mobility becomes more restricted due to joint contractures that are caused by both metaphyseal deformities and thickened joint capsules. Recurrent upper and lower respiratory infections are a very common symptom. A skin abnormality, namely pebbly, ivory-coloured lesions over the back, upper arms and lateral aspects of the thigh are unique to Hunter syndrome. Their presence, however, does not correlate with the clinical severity. The skeletal disorder, generally known as dysostosis multiplex, results in disproportionate dwarfism characterized by short trunk and chest deformities. As an initial sign of cerebral involvement a delay in developmental milestones such as the ability to walk or to speak is observed. Mental impairment is progressive, leading to rapid deterioration of social and adaptive skills 10). Patients lose contact with the environment as a result of progressive dementia. Common causes of death that usually occur within the second decade of life are obstructive airway disease, cardiac failure, choking and infections. In patients with the attenuated (so-called adult) form, major clinical manifestations are joint contractures, obstructive and restrictive airway disease, cardiac disease and skeletal deformities. These patients have a normal intelligence, but often have many complaints such as progressive loss of vision due to retinal dysfunction, spastic paresis due to myeloid compression at the cranio-cervical region, severe hip disease and cardiac complications. Less well known complications include the gastrointestinal complications in Hunter patients, which present as short periods of watery diarrhea that may occur without obvious cause and which are difficult to manage 10). MPS type III MPS III, or Sanfilippo Syndrome, is an autosomal recessive disorder characterized by the absence of 1 of 4 enzymes essential in the metabolism of heparan sulfate: heparan N-sulfatase, a-n-acetylglucosaminidase, acetyl-coenzyme A a-glucosaminide-n-acetyltransferase, and N- acetylglucosamine-6-sulfatase 6). 2 The lack of each of these enzymes creates 4 subcategories - 22 -

- Rimm Huh, et al.: Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation - of MPS III, known as types A, B, C, and D, respectively. The incidence of MPS III (all 4 types combined) is estimated to be 1 in 70,000 births. Phenotypically, these types are essentially indistinguishable. The most pronounced symptom in MPS III is severe deterioration of the central nervous system. This is manifested in the form of aggression and sleep disturbances. Visual changes, difficulty in breathing and swallowing, respiratory infections, heart disease, enlarged liver and spleen, and hernias are also present. The average life expectancy of a patient with MPS III is from late teens to early twenties. The effects of MPS III on the musculoskeletal system are less severe than those caused by other forms of MPS 11). MPS III subtypes are difficult to distinguish clinically; however, MPS IIIA tends to lie on the most severe end of the spectrum. Patients often fall into a semi-vegetative state and usually survive until the second or third decade of life 3). MPS type IV MPS IV (Morquio syndrome) exists in two forms, MPS IVA and MPS IVB, caused by the absence of N-acetylgalactosamine-6-sulphate sulphatase (GALNS) and b-galactosidase (GLB1), respectively. These enzymes are involved in the catabolism of keratansulphate and chondroitin sulphate that are largely distributed in the cornea, bone and cartilage. Therefore, MPS IV is characterized by a wide array of musculoskeletal symptoms such as pectuscarinatum, scoliosis, kyphosis and genu valgum 7). The incidence of MPS IVA in the general population is estimated to be 1: 201,000 12). In patients with MPS IVA, KS and C6S accumulation typically results in short stature and skeletal dysplasia. Bone deformity is the most common initial manifestation of skeletal dysplasia. Additional compromised systems include the visual system, auditory system, cardiovascular system, and respiratory system. The central nervous system is not believed to have significant manifestations of GAG accumulation and normal intelligence appears to be preserved. However, patients have a high risk of developing neurological complications caused by a combination of odontoid hypoplasia, incomplete ossification of the anterior and posterior rings of the atlas, and deposition of GAGs in the anterior extradural space. This results in atlantoaxial subluxation and spinal cord compression, with cervical myelopathy, consequential quadriparesis or even death. There is a wide spectrum of disease progression among individuals with MPS IVA 13). A high degree of genetic heterogeneity is likely responsible for this phenotypic variety. More than 180 different mutations have been identified in the GALNS gene. Onset of disease symptoms commonly occurs prior to 1 year of age in severely affected (rapidly progressing) patients or as late as the second decade of life in less severely affected (mild) patients. Especially MPS IVA may often be radiographically confused with other skeletal dysplasias/entities, in particular MED, SED, and bilateral Perthes-like disease. Therefore, combined radiographic, clinical, biochemical and molecular findings are important to achieve an accurate diagnosis. MPS type VI In MPS VI (Maroteaux-Lamy syndrome), the absence of N-acetylgalactosamine 4-sulphatase (arylsulphatase B; ASB) leads to accumulation of - 23 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - dermatansulphate and chondroitin sulphate. The estimated incidence of MPS VI is 0.23 per 100,000 live births but in Brazil preliminary data Guidelines for the treatment of MPS indicate that this incidence is higher 9). The clinical presentation of MPS VI varies greatly with age of onset and rate of disease progression 14). Compared to the rapidly progressing disease where severe symptoms occur in several systems simultaneously, the slowly progressing disease may have clinically significant symptoms occurring in fewer systems. Patients with MPS VI exhibit a wide variability of multisystemic symptoms with a chronic and progressive course, where primarily the skeletal and cardiopulmonary systems, cornea, skin, liver, spleen, brain, and meninges are affected. The somatic involvement can resemble that of individuals with MPS I, but the patients intelligence are usually normal. In general, patients have a short trunk and a thoracolumbar gibbus. Ocular manifestations include corneal clouding, glaucoma, pseudoglaucoma, and papilledema with optic atrophy in more advanced stages. Hypoacusia is the most common otological manifestation, generally associated with a conductive and neurosensory component. Respiratory involvement results from extrinsic and intrinsic alterations to the airways. A short neck, elevated epiglottis, deep cervical fossa, hypoplastic mandible, and tracheobronchomalacia contribute to the respiratory problems. Obstructive sleep apnea is also a frequent complication in MPS VI 14). Although patients with MPS VI do not exhibit mental retardation as a direct consequence of the disease, their cognitive acquisitions may be impaired by the auditory and visual deficits and by the physical limitations inherent to the disease. Physical growth and development may be normal in the first years of life, stagnating at around six or eight years of age. Cardiac involvement is a significant component of this disease and is responsible for a large part of the patients morbidity and mortality. Most of the individuals with MPS VI progress to death in their 2nd or 3rd decade of life, with heart failure, often secondary to chronic respiratory obstruction, as the primary cause 15). Diagnosis of MPS The measurement of urinary GAG levels is a useful screening test for the MPS disorders. A positive result is very suggestive of an MPS, but false-negative results are very common 16). False negative results occur because of a lack of sufficient sensitivity in the various assays and because of samples that are too dilute. Thus a negative urinary GAG analysis does not rule out MPS. Therefore, if any patient is clinically suspected of having MPS, but shows a negative urine test, we usually repeat urine GAG. Enzyme activity assays performed on cultured fibroblasts, leucocytes, plasma or serum are definitive for a specific MPS disorder and are considered the gold standard for diagnosis 6). Because gene sequencing follows biochemical diagnosis in order to identify the mutation(s) present in almost all patients in Korea, we usually do not measure the activity of another sulphatase in order to rule out multiple sulphatase deficiencies when a sulphatase deficiency is identified. However, if the result of gene sequencing is not definite to confirm the disease, measurement of the activity of another sulphatase should be done. - 24 -

- Rimm Huh, et al.: Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation - Korean patients with MPS Based on the data from Samsung Medical Center, which has been the main center for diagnosis and treatment for patients with MPS in Korea, there have been 147 patients with MPS confirmed by enzyme assay and molecular analysis from 1994 to 2013. The most common subtype of MPS was Hunter syndrome (54.6%), and the second most common subtype was MPS type III (18.4%). Other subtypes comprised 15.3% (MPS type I), 9.5% (MPS type IV), 1.4% (MPS type VI), and MPS type VII has not been found until now. ERT has been available for patients with MPS type I, VI, and II since 2004, 2008, and 2009, respectively. Enzyme replacement therapy of MPS The management of patients with MPS requires regular assessment, supportive care and a multidisciplinary clinical team that can address a variety of systemic complications. The burden of surgery is often very high for MPS patients with severe somatic involvement. Due to the complexity and rarity of these disorders, patients are best monitored and treated at a facility that has experience treating patients with MPS. In this regard, it is important to note that MPS patients with airway involvement and/or atlanto-axial instability who need to undergo a procedure requiring anesthesia have a particularly high risk of complications. Early and accurate diagnosis of the MPS disorders is imperative to optimize treatment outcomes, particularly for those disorders that are amenable to treatment with HSCT or ERT. The treatment of MPS was palliative prior to the introduction of enzyme replacement therapy (ERT). For over about 10 years, ERT with recombinant human enzyme for MPS I, II and VI has been approved in the USA, Europe, Korea, and many other countries worldwide 15, 17-19) (Table 4). Intravenously infused enzymes are internalized via M6P receptors located on the cell surface to reach their target site in the lysosomes and thus replace the defective enzymes. The earlier ERT is initiated, the better the potential outcome because of the irreversible nature of some of the abnormalities associated with the MPS disorders. The certain benefits of ERT for MPS disorders may include improvements in joint mobility, walking ability, and pulmonary and respiratory function; reduction in liver and spleen volume; and significant reduction in urinary GAG excretion 17-20). ERT administered intravenously does not cross the blood brain barrier at the labeled dose and has not shown benefit for neurocognition 17). A clinical trial for a drug targeting MPS IVA is underway. Table 4. Classification of LSD Currently Treated by ERT MPS I MPS II MPS VI Drug Manufacturer Standard dose route of administration Frequency Infusion time Aldurazyme Genzyme Corp. 0.58 mg/kg intravenously Weekly Approximately 3-4 h Elaprase /Hunterase Shire HGT/Green cross corp. 0.50 mg/kg intravenously Weekly Approximately 3-4 h Naglazyme BioMarin Pharmaceuticals 1 mg/kg intravenously Weekly Approximately 3-4 h - 25 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - Unmet needs and Looking forward The MPS disorders are progressive, life-threatening diseases with a tremendous impact upon quality of life for both patients and their caregivers. While neither HSCT nor ERT represents a cure, it is clear that the key to altering the natural history of the MPS disorders is early and accurate diagnosis and the development of successful therapeutic interventions are aimed at preventing or halting cognitive and somatic deterioration 21). Many efforts are under way to achieve these goals. Based on the positive somatic data seen with currently available ERT, there has been a push to develop ERT for the use in other types of MPS. Several approaches for improving delivery of the exogenous enzyme across the tight junctions of the brain parenchyma are under investigation: such as high dose systemic ERT 22), direct intrathecal administration of ERT 23), gene therapy 24), and receptor-mediated enzyme replacement therapy of the brain (Trojan horse). 1. High dose systemic ERT Several approaches for improving delivery of the exogenous enzyme across the tight junctions of the brain parenchyma are under investigation. Variable outcomes have been observed with highdose ERT, from reduced neuropathology in MPS II and VII mice to no effect in MPS IIIA mice. To date, the only treatment available is systemic infusion of IDS, which ameliorates certain exclusive visceral defects. Therefore, it is important to simultaneously treat the visceral and CNS defects of MPS II patients. We investigated whether early initiated, high-dose ERT decreased GAG in the brain of IdS-knockout mice 22). High-dose systemic ERT started early in life could be a promising therapeutic modality for improving neurologic dysfunction in children with severe Hunter syndrome. 2. Direct intrathecal administrations Direct intracerebral and intrathecal administrations have been tested with some success in clearing GAG storage in the brain and delaying neurodegeneration in animals with MPS I, II, III and VI. Intermittent intrathecal (IT) injection of the enzyme has been introduced as a method to overcome the blood-brain barrier, and we investigated responses in the brain of MPS II mice with varying doses of continuous IT infusion of recombinant human IDS (rh-ids) by using an osmotic pump in three different doses (2.4, 4.8, and 12 mg/day) for 3 weeks. Continuous IT infusion of the deficient enzyme was thought to be more physiologic, and was effective in improving CNS defects in the MPS II mice 23). This could be a valuable therapeutic method for treating neurological deterioration in patients with MPS II. We suggest an application of weekly intravenous ERT combined with monthly intrathecal therapy for patients with MPS in the future. 3. Gene therapy In recent years, gene therapy has attracted much attention as it has the potential to provide a stable source of the enzyme with effective delivery to both the brain and skeletal structures. In vivo gene therapy refers to inserting a wild copy of the defective gene into a recombinant - 26 -

- Rimm Huh, et al.: Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation - vector, which is then administered systemically or localized to a depot site such as the liver or muscle for expression. In turn, the functional enzyme is expressed in the organs where it is needed, enabling the widespread correction of the lysosomal pathology. We generated an IDS knockout mice, a mouse model of human MPS II, and evaluated the effect of gene therapy with a pseudotyped, recombinant adeno-associated virus 2/8 vector encoding the human IDS gene (raavhids) in IDS-deficient mice 24). IDS activity and GAG levels were measured in serum and tissues after therapy. Gene therapy completely restored IDS activity in plasma and tissue of the knockout mice. The rescued enzymatic activity completely cleared the accumulated GAGs in all the tissues analyzed. Considering the limitations of the current treatments, gene therapy has arisen as a promising alternative approach. Gene therapy for the MPS disorders has shown good pre-clinical results using different approaches. Viral vectors, especially AAVs or LVs, have shown the best transduction results, and it is reasonable to think that a relatively simple procedure such as systemic gene therapy could be used to treat these disorders. Future in the MPS treatment The MPS disorders are progressive, lifethreatening diseases with a tremendous impact upon quality of life for both patients and their caregivers. While neither HSCT nor ERT represents a cure, it is clear that the key to altering the natural history of the MPS disorders is early and accurate diagnosis and development of successful therapeutic interventions aimed at preventing or halting cognitive and somatic deterioration. Many efforts are under way to achieve these goals. Based on the positive somatic data seen with currently available ERT, there has been a push to develop ERT for use in MPS IV and VII as well as to investigate the use of intrathecal ERT in order to treat spinal cord compression and to prevent neurological decline 23). Besides effects of ERT on the brain and bone, more convenient treatment for patients with MPS are unmet needs. 참 고 문 헌 1) Orioli IM, Castilla EE, Barbosa-Neto JG. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias. J Med Genet 1986;23:328-32. 2) Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Lachman R, LeMerrer M, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A 2011;155A:943-68. 3) Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. New York: Graw-Hill, 1995. 4) Lampe C, Bellettato CM, Karabul N, Scarpa M. Mucopolysaccharidoses and other lysosomal storage diseases. Rheum Dis Clin North Am 2013;39: 431-55. 5) Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v4-12. 6) Lehman TJ, Miller N, Norquist B, Underhill L, Keutzer J. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v41-8. 7) Morishita K, Petty RE. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v19-25. 8) Martins AM, Dualibi AP, Norato D, Takata ET, Santos ES, Valadares ER, et al. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. J Pediatr 2009;155:S32-46. 9) Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, Vieira T, Artigalas O, Pinto LL, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol 2010;33:589-604. 10) Beck M. Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome): clinical picture and treatment. Curr Pharm Biotechnol 2011;12:861-6. 11) White KK, Karol LA, White DR, Hale S. Musculoskeletal manifestations of Sanfilippo Syndrome (mucopolysaccharidosis type III). J Pediatr Orthop - 27 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014-2011;31:594-8. 12) Hendriksz CJ, Harmatz P, Beck M, Jones S, Wood T, Lachman R, et al. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2013;110:54-64. 13) Tomatsu S, Montano AM, Oikawa H, Smith M, Barrera L, Chinen Y, et al. Mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio A disease): clinical review and current treatment. Curr Pharm Biotechnol 2011;12: 931-45. 14) Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5. 15) Harmatz P. Enzyme replacement therapy with galsulfase for mucopolysaccharidosis VI: clinical facts and figures. Turk J Pediatr 2010;52:443-9. 16) Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med (Lond) 2011;72:91-5. 17) da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA. Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008185. 18) de Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N, et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011;6:55. 19) Jameson E, Jones S, Wraith JE. Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme((R))) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:CD009354. 20) Sohn YB, Cho SY, Park SW, Kim SJ, Ko AR, Kwon EK, et al. Phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy with idursulfase beta in patients with mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Orphanet J Rare Dis 2013;8:42. 21) Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and mucolipidoses. Handb Clin Neurol 2013;113:1723-9. 22) Ahn SY, Chang YS, Sung DK, Ko AR, Kim CH, Yoo DK, et al. High-dose enzyme replacement therapy attenuates cerebroventriculomegaly in a mouse model of mucopolysaccharidosis type II. J Hum Genet 2013;58:728-33. 23) Sohn YB, Lee J, Cho SY, Kim SJ, Ko AR, Nam MH, et al. Improvement of CNS defects via continuous intrathecal enzyme replacement by osmotic pump in mucopolysaccharidosis type II mice. Am J Med Genet A 2013;161A:1036-43. 24) Jung SC, Park ES, Choi EN, Kim CH, Kim SJ, Jin DK. Characterization of a novel mucopolysaccharidosis type II mouse model and recombinant AAV 2/8 vector-mediated gene therapy. Mol Cells 2010; 30:13-8. - 28 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1)29~36 종 설 4) 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 아주대학교 의과대학 의학유전학과 손 영 배 Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of rare inherited metabolic diseases caused by deficiency of lysosomal enzymes. MPSs are clinically heterogeneous and characterized by progressive deterioration in visceral, skeletal and neurological functions. The aim of this article is to review the treatment of MPSs, the unmet needs of current treatments and vision for the future including recent clinical trials. Until recently, supportive care was the only option available for the management of MPSs. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), another potentially curative treatment, is not routinely advocated in clinical practice due to its high risk profile and lack of evidence for efficacy. From the early 2000s, enzyme replacement therapy (ERT) was approved and available for the treatment of MPS I, II and VI. ERT is effective for the treatment of many somatic symptoms, particularly walking ability and respiratory function, and remains the mainstay of MPS treatment. However, no benefit was found in the neurological symptoms because the enzymes do not readily cross the blood-brain barrier (BBB). In recent years, intrathecal (IT) ERT, substrate reduction therapy (SRT) and gene therapy have been rapidly gaining greater recognition as potential therapeutic avenues. Although still under investigation, IT ERT, SRT and gene therapy are promising MPS treatments that may prevent the neurodegeneration not improved by ERT. Kew words: Mcopolysaccharidosis, Treatment, Enzyme replacement therapy 며, 얼굴 모양이 투박하고, 관절의 움직임이 부자유스 서 뮤코다당증(mucopolysaccharidosis)은 glycosaminoglycan (GAG)의 분해과정에 작용하는 일련의 효 소의 결핍에 의해 리소좀에 전구물질이 축적되는 리소 좀 축적질환의 일종이다 1). 결핍된 효소에 따라 dermatan sulfate, heparin sulfate, keratin sulfate, chondroitin sulfate 등이 모든 신체 기관의 세포내 리소좀에 축적 되어 퇴행성 병변이 진행하여 발생하며 7종류로 분류 된다(Table 1) 1). 뮤코다당증의 임상상은 매우 다양하 지만 일반적으로는 만성적이고 진행되는 경과를 보이 론 책임저자: 손영배, 경기도 수원시 영통구 월드컵로 164 아주대학교 의과대학 의학유전학과 Tel: 031)219-4522, Fax: 031)219-4521 Email: ybsohn@ajou.ac.kr 럽고, 간비종대가 있으며, 골격계 이형성증(dysostosis multiplex)과 성장 지연을 보이며, 일부 아형에서는 신 경학적 퇴화를 보인다 2, 3). 또한 같은 아형이라 할 지라 도 임상 증상은 다양한 스펙트럼으로 나타나며 중증의 경우 2세경에 외모의 변화와 관절강직, 신경계 증상이 나타나기 시작하고 심한 인지기능 저하와 심폐 기능 저 하가 나타나는 반면 경증의 경우 경미한 외모의 변화만 보이고 거의 정상지능을 가지며 정상 수명을 다하는 경 우도 있다. 일반적으로 남아있는 효소의 활성도가 낮을 수록 더욱 심한 표현형을 보이며 표현형은 유전자 돌연 변이 타입에 의해 영향을 받을 수도 있다. 뮤코다당증 I형이 많은 서양과 달리 아시아에서는 뮤코다당증 II형 의 유병률이 높으며 이는 한국에서도 마찬가지이다. 각 유형별 임상적 특징은 표1에 정리되어 있다. 뮤코다당 - 29 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp29~36, 2014 - Table 1. 뮤코다당증의 종류 종류 결핍 효소 축적 GAG 유전양식 원인 유전자 임상양상 MPS I MPS II MPS III A B C D MPS IV A B MPS VI MPS VII MPS IX a-l-iduronidase Iduronate-2-sulfatase Heparan-N-sulfatase α-n-acetylglucosaminidase Acetyl CoA: a-glucosaminidine N-acetyltranferase N-Acetylglucosamine- 6-sulfatase Galactose-6-sulfatse β-galactosidase N-Acetylgalactosamine -4-sulfatase β-glucuronidase Hyaluroridase DS, HS DS, HS HS KS, CS KS DS, CS DS, HS, CS hyaluronan AR XR AR AR AR AR IDUA IDS SGSH NAGLU HGSNAT GNS GALNS GLB1 ARSB GUSB HYAL1 Coarse facies, short stature, dysostosis multiplex, joint stiffness, organomegaly, corneal clouding, hearing loss, cardiac/ respiratory disease and mental retardation if severe Coarse facies, short stature, dysostosis multiplex, joint stiffness, organomegaly, retinal degeneration, cardiac/ respiratory disease, pebbled skin and mental retardation if severe; no corneal clouding Severe mental impairment, aggressive behavior, sleep disturbances and dementia, accompanied with relatively mild somatic symptoms Short stature, ligamentous laxity, joint hypermobility, dysostosis multiplex, severe skeletal dysplasia, corneal clouding, hearing loss and cardiac disease; no mental impairment Coarse facies, short stature, dysostosis multiplex, joint stiffness, organomegaly and cardiac/respiratory disease; no mental impairment Coarse facies, short stature, dysostosis multiplex, joint stiffness, organomegaly, cardiac disease, corneal clouding and mild mental impairment Short stature, polyarthroathy, periarticular soft tissue masses with painful swelling and acetabular erosion Abbreviations: GAG, glycosaminoglycan; DS, dermatan sulfate; HS, heparan sulfate; KS, keratin sulfate; CS, chondroitin sulfate; AR, autosomal recessive; XR, X-linked recessive. 증의 치료는 보존적인 치료에 의존해 왔으나, 1990년 대 초부터 조혈모세포 이식치료와 유전자 재조합술 및 단백합성을 통한 효소 보충 요법이 적용되기 시작하였 다. 뮤코다당증 I형에서 2001년 처음으로 효소보충요 - 30 -

- 손영배: 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 - 법이 시작된 이래 15년 가량이 지난 현재, 장기치료 효 과와 현재 치료의 한계점, 이러한 한계점을 극복하기 위한 노력들과 향후 뮤코다당증 치료가 나아가야 할 방 향에 대해 논하고자 한다. 뮤코다당증의 치료적 접근 1. 수술적 치료를 포함한 보존적 치료 뮤코다당증은 다기관에 문제를 일으키는 복합 진행 성 질환으로 소아과, 심장분과, 호흡기 분과, 신경분과, 재활의학과, 외과, 안과, 이비인후과, 정형외과, 신경외 과 등 각 분야의 전문가들의 협의하의 진료가 필요하다 4). 수술적 치료로는, 아데노이드 및 편도절제술로 호흡 기계 문제를 개선할 수도 있고, 반복된 중이염에 대한 수술적치료가 필요하기도 하며, 심장판막치환술을 필요 로 하기도 한다. 근골격계 증상이 있기 때문에 정형외 과적 수술이 필요하기도 하고, 신경학적 증상을 야기하 는 경추 척수 감압술이 필요하기도 하다. 뮤코다다증 환자들은 기도확보가 어렵고, 전신마취의 위험도가 높 기 때문에 이러한 수술적 치료는 각별한 주의 하에 시 행되어야 하며, 특히 상기도 폐쇄나 제한성 폐질환 (restrictive lung disease)이 있는 경우 각별한 주의 가 필요하다 4). 또한 질환자체가 진행성 이므로 이러한 보존적 치료는 환자의 일생 동안 계속되어야 한다. 2. 조혈모세포 이식 1980년대 말까지는 보존적 치료가 유일한 치료방법 이었으나 최근 20년간 새로운 치료 방법으로 1990년 대 이후 조혈모세포이식이 시도되어 적용되었다. 조혈 모세포이식은 이식된 세포에서 분비되는 효소에 의해 결핍된 효소를 보충하는 방법으로, 한번의 시술로 지속 적으로 교정이 가능하다는 장점이 있다. 최근에는 조혈 모세포이식 전에 효소보충요법을 시행한 이후 이식을 시행하는 병행치료에 대한 보고도 있다 5). 조혈모세포 이식은 2세 이전에 시행될 경우 뮤코다당증 I형에서 효 과적인 치료임에도 불구하고, 다른 유형에서는 치료에 대한 반응이 매우 다르며, 효과적인 치료 경험이 거의 없다 6). 또한 공여자를 구하는데 시간과 노력이 들고, 이식편대숙주 반응, 투여 약물의 독성, 생착 실패(graft failure)와 같은 조혈모세포 이식에 따르는 부작용도 고려해야 하므로 조혈모세포이식은 모든 뮤코다당증에 서 권할 수 있는 상황은 아니다 7). 3. 효소보충요법 1991년 고셔병(Gaucher disease) 치료에 효소보 충요법(enzyme replacement therapy, ERT)이 시작 된 이후, 2001년 뮤코다당증 I형, 2002년에 뮤코다다 증 II형, 2004년에 뮤코다당증 VI형 환자에서 ERT가 미국 식품의약품안정청(United States Food and Drug Administration, FDA) 승인을 받았다 3). 국내에서는 2004년 뮤코다당증 I형, 2009년에 뮤코다당증 II형, 2010년에 뮤코다당증 VI형이 건강보험을 통해 환자들 이 주사 치료를 받고 있다. 현재 효소보충 요법이 가능 한 뮤코다당증 I, II, VI형의 실제 약제와 투여량은 Table 2에 설명되어 있다. 아울러 IV형의 효소보충요 법이 효과적인 동물시험을 거쳐 환자를 대상으로 한 I/ II상 임상시험이 종료되었으며(ClinicalTrial.gov NC T00884949) 가까운 시일 내에 치료가 가능해질 전망 이다. Table 2. 뮤코다당증 효소보충요법의 실제 Disease Enzyme; Drug Dose Duration MPS I MPS II type VI Laronidase; Aldurazyme Idursulfase; Elaprase Idursulfase beta: Hunterase Galsulfase; Naglazyme 0.58 mg/kg 0.5 mg/kg 1 mg/kg Once a week Once a week Once a week - 31 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp29~36, 2014-1) 효소보충요법의 기전 효소 보충요법은 리소좀 효소에 붙어있는 mannose- 6-phosphate (M6P)가 세포질막에 존재하는M6P 수 용체(receptor)에 인지되어 결합 후 리소좀 내로 안전 하고 확실하게 운반되는 것을 이용하여 정맥내로 재조 합 효소단백질을 투여하여 세포내 리소좀으로 부족한 효소 단백질이 도달하도록 하는 치료이다 3). 2) 효소보충요법의 효과 효소보충요법에 대한 반응은 환자 개개인의 중증도 와 치료 시작 나이에 따라 다르지만 일반적으로 치료 시작 후 2개월 즈음이 되면 대부분의 환자에서 소변 GAG가 정상에 가깝게 떨어지며 간, 비장 비대가 확연 하게 줄어든다. 또한, 관절이 부드러워지고 성장 속도 가 호전되는 경향을 보이고 삶의 질이 좋아진다. 치료 시작 후 6개월 즈음이 되었을 때, 대부분 환자에서 6분 걷기 검사 상 치료 전과 비교하여 호전을 보인다. 치료 전과 비교한 임상적 증상의 호전은 치료 후 첫 12-18 개월에 뚜렷하게 나타난다. 이 시기 이후에는 호전의 정도가 감소되고, 대부분의 환자가 안정기에 접어든다 8-10). 그러나 이러한 시기에도 질환 관련 합병증의 진 행에 대해서는 세심한 관찰이 필요하다. 효소 보충요법 이 시행된 이후 보다 어린 나이에, 증상이 나타나기 전 에 효소 보충 요법이 시행될수록 치료 효과가 더 좋음 이 보고되고 있다 11). 3) 효소보충요법 시 항체 생성과 부작용 효소보충요법을 받는 환자들은 약물을 투여하는 동 안 주의 깊게 모니터를 해야 하며, 약물 투여 시 부작용 이 있었던 경우는 약물 투여가 끝난 이후에도 24시간 정도 더 관찰이 필요하다. 또한, 아나필락시스와 같은 생명을 위협하는 부작용에 대비하여 응급처치를 위한 장비가 비치되어 있는 곳에서 약물을 투여해야 한다. 효소보충요법을 처음 시작하는 환자는 적어도 3개월 동안은 약물 투여가 끝난 이후 1시간 더 병원에서 관찰 하는 것이 권장된다. 효소보충요법과 관련된 가장 흔한 부작용은 약물주입반응(Infusion related reaction)으 로 미열, 두통, 두드러기, 가려움증 등이 나타나며 대개 항히스타민이나 해열제 투여로 쉽게 조절된다 8). 약물 주입반응이 심한 환자에서는 항히스타민과 해열제를 전 처치 하고 1시간 후에 약물 투여를 한다. 전처치를 해 도 부작용이 생기는 경우는 코르티코스테로이드를 약 물 투여 12시간 전과 1시간 전에 각각 투여한다. 뮤코 다당증 II형 환자의 경우, 임상시험을 통해 효소보충요 법을 시행 받는 환자의 약 30-40%에서 IgG 항체가 생성된다는 것이 보고되었고 8), 이 중 일부는 중화항체 (neutralizing antibody)로 치료효과를 감소시킨다고 보고되어 있다 12). 또한, 드물지만 투여하는 효소단백질 에 대한 IgE 항체가 생성되어 환자의 생명을 위협하는 아나필락시스도 보고되어 있다 13). 4) 효소보충요법 시 추적관찰 효소보충요법 시행 중에도 여러 장기 별 증상 각각 에 대한 보존적 치료는 각 과별 전문의에 의해 병행되 어야 한다. 보존적 치료를 적절하게 하고 가능한 합병 증에 대해 대비를 하는 것은 환아와 가족의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, 진단 시 초기 평 가와 효소보충요법 시행 후의 시계열적인 변화에 대해 정기적인 추적관찰이 필요하다. 기본적으로 매 주사 투 여 시마다 세심한 신체 진찰과 6-12개월마다의 생화 학적 평가, 행동 평가가 필요하다 4). 증상이나 징후가 빠른 속도로 진행하는 환아의 경우는 평가가 더 자주 필요하다. 이러한 평가는 리소좀 축적 질환을 치료하는 센터에서 전문 의사에 의해 시행되는 것이 권고된다. 각 기관별 평가는 환자의 협조를 요구하는 검사를 시행 해야 할 경우도 있는데, 매우 어리거나 인지 장애가 있 는 경우 평가가 어렵다. 5) 6세 미만의 소아 환자의 효소보충요법 6세 미만의 환자에 대해서는 폐기능 검사나 6분 걷 기 검사와 같은 협조가 필요한 검사가 불가능하므로, 임상시험에서 포함되지 않는 경우가 많아 객관적인 평 가 자료가 부족하다. 따라서 어린 나이의 환자들에 대 해서는 의사 개개인의 임상 경험에 의존하게 된다. 그 러나 비가역적인 조직변화가 일어나기 전 조기에 치료 - 32 -

- 손영배: 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 - 가 시작될수록 치료효과가 좋다는 것이 알려져 있으므 로 14) 치료 지표가 적당하지 않다고 해서 6세 미만 환 아의 치료를 주저하는 것은 옳지 않다. 최근에는 어린 환자의 ERT 경험뿐만 아니라 임상시험을 통해 6세 미 만 소아환자의 효소보충요법의 안정성이 입증되었으므 로 14-16), 정기적인 발달 평가와 세심한 관찰을 병행한 6세 미만 환자의 효소보충요법이 권고된다. 4. 효소보충요법의 한계 및 새로운 치료적 접근들 효소보충요법이 시행된 이후 뮤코다당증 치료에 새 로운 지평이 열렸으나, 아직도 해결되지 못한 숙제가 남아 있다. 효소보충요법은 경제적 부담이 매우 크고, 항체생성과 같은 면역원성 반응이 존재한다 17). 또한 간, 피부, 비장과 같은 연부조직은 정맥으로 투여한 효 소가 비교적 잘 전달되나, 중추신경계를 비롯하여 각 막, 심장판막, 뼈와 같은 조직은 효소가 잘 전달되지 않 는 조직으로 효소보충요법에 의한 효과가 미미하다 10). 따라서 이러한 조직에 효과적으로 효소를 전달하기 위 한 조직 특이적 치료방법에 대한 연구의 필요성이 대두 되었고, 이 중 뼈와 뇌가 가장 중요한 두 가지 타겟 장 기이다. 특히 현재의 치료는 신경계 증상의 진행을 막 을 수 없기 때문에 새로운 치료법은 대개 신경계 증상 의 호전을 주요 목표로 한다. 새롭게 시도되고 있는 치 료법은 그 자체로 새로운 치료가 되기도 하고, 현재 시 행되고 있는 효소보충요법이나 조혈모세포이식과 함께 그 효과를 높이기 위해 부가적으로 이용되기도 한다. 1) 효소를 직접 뇌로 전달하는 치료법 현재 효소보충요법에 사용되는 단백질 효소는 분자 량이 커서 뇌혈관장벽을 통과할 수 없기 때문에 신경 증상이 있는 중증 뮤코다당증 환자의 질환의 진행을 막 을 수 없다. 따라서 척수강 내(intrathecal) 또는 뇌실 내(intraventricular)에 효소를 투여하여 신경계로 직 접 전달하는 치료법에 대해 연구하게 되었다. 여러 뮤 코다당증 동물모델에서 척수강 내 효소주입치료의 효 과에 대한 보고들이 있어 왔으며 18, 19), 최근 뮤코다당 증 II형 동물모델에서 척수강 내 효소 주입치료가 효과 적임이 보고되었고, 뇌실 내 효소주입치료의 성과도 보 고되었다 20). 또한, 신경계 증상이 있는 뮤코다당증 I형 과 VI형 환자에서 척수강 내 효소주입치료의 성공적 치 료 효과에 대한 증례 보고가 있었다 19). 더 나아가 뮤코 다당증 II형 환자를 대상으로 척수강 내 효소주입치료 의 실행 가능성과 안정성에 대한 임상시험도 현재 진행 되고 있다(MPS I: NCT00638547 and NCT 00852 358; MPS II: NCT 00920647 and MPS IIIA: NCT 01155778). 그러나, 직접 척수강내 투여와 관련해 아 직도 연구해야 할 부분이 많이 남아있다. 예컨대, 어떤 투여경로를 이용할 것인가(뇌실내투여 혹은 요추천자 를 통한 투여 등), 어떤 종류의 효소를 사용할 것인가, 어떻게 투여할 것인가(간헐적 투여 혹은 지속적 투여), 뇌조직 전체에 골고루 효소를 전달할 수 있는가, 적정 투여빈도와 용량은 무엇인가와 같은 과제들이다 17). 뇌에 직접 효소를 전달하기 위한 또 다른 방법으로 는 효소 단백질의 구조를 변형시키거나 특정 단백질과 융합 단백질(fusion protein)을 만들어 큰 분자가 뇌혈 관장벽을 통과하도록 해주는 특별한 전달 체계(specific transport system)를 이용하여 효소를 신경계 안으로 전달하는 방법이다. 최근 동물실험을 통해 이 같은 시 도가 연구되고 있으며, IgG 항체나 인슐린 수용체를 이 용한 trojan horse 방법이 그 예이다 21-24). 2) 정맥주사를 통한 고용량 효소보충요법 일반적으로 정맥주사를 통한 효소보충요법에 사용되 는 효소 용량의 5배 이상의 고용량 효소를 정맥주사하 여 뮤코다다당증 II형과 VII형 동물모델에게 투여 시 뇌실 확장 정도가 호전되고, 뇌병리가 호전되었다는 보 고가 있다 25, 26). 그러나 아직까지 사람을 대상으로 한 연구 결과는 없으며, 고용량 효소치료의 안전성에 대한 추가적인 연구가 필요하다. 3) 화학적 샤페론 화학적 샤페론은 작은 분자 화합물로 분자량이 큰 효소에 비해 뇌혈관장벽을 통과할 가능성이 더 높은 경 구약제 이다. 돌연변이의 종류와는 무관한 효소대체요 법이나 조혈모세포이식과 달리, 샤페론은 유전자 돌연 - 33 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp29~36, 2014 - 변이의 종류와 잔존 효소 활성도의 정도에 따라 치료 적용 가능여부가 달라진다. 샤페론 분자는 특정 돌연변 이를 가진 불활성 효소의 활성 위치에 결합하여 효소 단백질이 정상적인 3차원 구조를 가지도록 함으로써 효소의 활성도를 높여주는 분자이다(Fig. 1). 즉, 샤페 론 분자는 잘못된 구조를 가진 효소 단백질이 소포체 (endoplasimic reticulum)에서 분해되어 없어지는 것 을 방지하여 효소가 리소좀 안으로 들어가 작용하는 것 을 도와 잔존 효소능을 높여주는 역할을 한다. 4) 기질 감소 치료 기질 감소 치료는 분해 이전 기질의 합성을 줄이는 치료이다. 기질의 합성을 줄이는 몇몇 물질이 연구 되 고 있으며, 뮤코다당증 IIIA 형에서 rhodamine B와 genistein이 연구 개발 중에 있다. Rhodamine B는 뮤 코다당증 III형 동물모델에서 효과가 입증되었으나 작 용기전이 분명치 않고, 독성에대한 연구가 더 필요하다 27). Genistein은 자연에서 얻을 수 있는 식물성 이소플 라본(isoflavone)으로, 10명의 뮤코다당증 III형 환자 를 대상으로 한 연구에서 뮤코다당의 축적을 줄이고, 인지기능을 향상시킨다고 보고되었다 28). 그러나 Genistein의 장기 효과와 안정성에 대해서는 향후 추적관찰 이 더 필요하다. 기질감소치료제는 경구 복용으로 삶의 질의 개선 효과가 있으나, 임상 경험이 적고 장기적인 안정성이 알려져 있지 않다. 5) 유전자 치료 유전자 치료는 돌연변이가 있는 유전자를 정상 유전 자로 대치하는 치료이다. 유전자 치료가 성공하면 신경 계 증상의 호전을 기대할 수 있지만, 유전자 치료에 있 어 해결해야 할 가장 중요한 과제는 정상 유전자를 효 과적으로 발현하여 치료 수준에 도달하게 할 수 있는 안전한 유전자 전달 체계(vector)를 개발하는 것이다. 현재, 바이러스 벡터를 이용한 방법 또는 줄기세포를 이용한 방법 등이 연구되고 있다. IDS 유전자를 포함하 는 재조합 바이러스를 이용한 유전자 치료가 뮤코다당 증 II형 동물모델에서 효소능의 증가와 GAG 축적을 감 소시킴이 확인되었다. 그러나 사람을 대상으로 한 임상 연구 전에 적절한 벡터의 선택, 면역억제제의 사용, 벡 터 주입경로, 효과의 지속성, 윤리적 문제 등에 대한 연 구가 선행되어야 한다. 결 론 현재 뮤코다당증의 치료에 효소보충요법이 시행되고 있으며, 효소 보충요법은 비교적 치료 효과가 좋으며 안정적인 것으로 평가된다. 뮤코다당증 환아들에서 효 소 보충요법을 통하여 많은 증상들의 호전이 있었고, 환아 및 환아 보호자들의 삶의 질이 향상되어왔다. 그 러나 효소 보충요법은 간, 비장, 피부 및 피하조직과 같은 연부 조직에는 효과적이나, 뇌혈관장벽을 통과하 Fig. 1. 화학적 샤페론의 작용기전. 샤페론 분자가 구조적 결함이 있는 효소를 복원시 켜 활성도를 높여준다. - 34 -

- 손영배: 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 - 지 못하여 신경계 증상 호전을 기대할 수 없으며, 뼈의 변형도 효과적으로 호전시키지 못하는 중요한 결점이 있다. 따라서 결핍된 리소좀 효소를 원하는 장기에 효 과적으로 전달되도록 하는 새로운 방법에 대한 연구가 향후 절실하다. 현재 치료법의 한계를 극복하기 위한 새로운 치료 방법에 대한 많은 전임상 및 임상연구가 수행 중이며, 멀지 않은 미래에 임상에 적용되어 환자 치료에 유용하게 이용되기를 기대해본다. 참 고 문 헌 1) Burrow TA, Hopkin RJ, Leslie ND, Tinkle BT, Grabowski GA. Enzyme reconstitution/replacement therapy for lysosomal storage diseases. Curr Opin Pediatr 2007;19:628-35. 2) Neufeld EF MJ, editor.2001. The metabolic and molecular basis of inherited disease 8th ed. New York: McGraw-Ho;; 3421-52. 3) Noh H, Lee JI. Current and potential therapeutic strategies for mucopolysaccharidoses. J Clin Pharm Ther 2014;39:215-24. 4) Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v49-59. 5) de Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N, et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011;6:55. 6) Souillet G, Guffon N, Maire I, Pujol M, Taylor P, Sevin F, et al. Outcome of 27 patients with Hurler's syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant 2003;31:1105-17. 7) Malatack JJ, Consolini DM, Bayever E. The status of hematopoietic stem cell transplantation in lysosomal storage disease. Pediatr Neurol 2003;29:391-403. 8) Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Harmatz P, Eng CM, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006;8:465-73. 9) Ohashi T. Enzyme replacement therapy for lysosomal storage diseases. Pediatr Endocrinol Rev 2012; 10 Suppl 1:26-34. 10) Rohrbach M, Clarke JT. Treatment of lysosomal storage disorders: progress with enzyme replacement therapy. Drugs 2007;67:2697-716. 11) McGill JJ, Inwood AC, Coman DJ, Lipke ML, de Lore D, Swiedler SJ, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI from 8 weeks of age--a sibling control study. Clin Genet;77: 492-8. 12) da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA. Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD00 8185. 13) Kim J, Park MR, Kim DS, Lee JO, Maeng SH, Cho SY, et al. IgE-mediated anaphylaxis and allergic reactions to idursulfase in patients with Hunter syndrome. Allergy 2013;68:796-802. 14) Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2014;111:63-72. 15) Giugliani R, Hwu WL, Tylki-Szymanska A, Whiteman DA, Pano A. A multicenter, open-label study evaluating safety and clinical outcomes in children (1.4-7.5 years) with Hunter syndrome receiving idursulfase enzyme replacement therapy. Genet Med 2013. 16) Furujo M, Kubo T, Kosuga M, Okuyama T. Enzyme replacement therapy attenuates disease progression in two Japanese siblings with mucopolysaccharidosis type VI. Mol Genet Metab 2011;104:597-602. 17) Ortolano S, Vieitez I, Navarro C, Spuch C. Treatment of lysosomal storage diseases: recent patents and future strategies. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2014;8:9-25. 18) Calias P, Papisov M, Pan J, Savioli N, Belov V, Huang Y, et al. CNS penetration of intrathecallumbar idursulfase in the monkey, dog and mouse: implications for neurological outcomes of lysosomal storage disorder. PLoS One 2012;7:e30341. 19) Munoz-Rojas MV, Vieira T, Costa R, Fagondes S, John A, Jardim LB, et al. Intrathecal enzyme replacement therapy in a patient with mucopolysaccharidosis type I and symptomatic spinal cord compression. Am J Med Genet A 2008;146A:2538-44. 20) Higuchi T, Shimizu H, Fukuda T, Kawagoe S, Matsumoto J, Shimada Y, et al. Enzyme replacement therapy (ERT) procedure for mucopolysaccharidosis type II (MPS II) by intraventricular administration (IVA) in murine MPS II. Mol Genet Metab 2012; 107:122-8. 21) Boado RJ, Hui EK, Lu JZ, Pardridge WM. Glyce- - 35 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp29~36, 2014 - mic control and chronic dosing of rhesus monkeys with a fusion protein of iduronidase and a monoclonal antibody against the human insulin receptor. Drug Metab Dispos 2012;40:2021-5. 22) Boado RJ, Hui EK, Lu JZ, Zhou QH, Pardridge WM. Reversal of lysosomal storage in brain of adult MPS-I mice with intravenous Trojan horseiduronidase fusion protein. Mol Pharm 2011;8: 1342-50. 23) Boado RJ, Zhang Y, Xia CF, Wang Y, Pardridge WM. Genetic engineering of a lysosomal enzyme fusion protein for targeted delivery across the human blood-brain barrier. Biotechnol Bioeng 2008;99: 475-84. 24) Lu JZ, Boado RJ, Hui EK, Zhou QH, Pardridge WM. Expression in CHO cells and pharmacokinetics and brain uptake in the Rhesus monkey of an IgG-iduronate-2-sulfatase fusion protein. Biotechnol Bioeng 2011;108:1954-64. 25) Vogler C, Levy B, Grubb JH, Galvin N, Tan Y, Kakkis E, et al. Overcoming the blood-brain barrier with high-dose enzyme replacement therapy in murine mucopolysaccharidosis VII. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:14777-82. 26) Polito VA, Abbondante S, Polishchuk RS, Nusco E, Salvia R, Cosma MP. Correction of CNS defects in the MPSII mouse model via systemic enzyme replacement therapy. Hum Mol Genet 2010;19: 4871-85. 27) Jakobkiewicz-Banecka J, Wegrzyn A, Wegrzyn G. Substrate deprivation therapy: a new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases. J Appl Genet 2007;48: 383-8. 28) Wegrzyn G, Jakobkiewicz-Banecka J, Gabig-Ciminska M, Piotrowska E, Narajczyk M, Kloska A, et al. Genistein: a natural isoflavone with a potential for treatment of genetic diseases. Biochem Soc Trans 2010;38:695-701. - 36 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):37~41 종 설 5) 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 울산대학교 의과대학 서울아산병원 소아청소년병원 소아청소년과 1 서울아산병원 소아청소년과 의학유전학센터 2 김자혜 1 ㆍ조자향 1 ㆍ최진호 1 ㆍ이범희 1,2 ㆍ유한욱 1,2 Long-term Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease Ja Hye Kim 1, Ja Hyang Cho 1, Jin-Ho Choi 1, Beom Hee Lee 1,2, Han-Wook Yoo 1,2 Department of Pediatrics 1, Medical Genetic Center 2, Asan Medical Center Children s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Fabry disease is an X-linked disease caused by deficiency of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Affected males present anhydrosis, acroparesthesia and angiokeratoma, and subsequently cardiac, cerebral and renal complications are followed. Females and atypical variants show heterogeneous clinical symptoms. In 2001, two recombinant enzymes were approved for Fabry disease: agalsidase alpha and agalsidase beta. Since the introduction of enzyme replacement therapy (ERT), the number of long-term follow-up studies has been reported. Long-term ERT showed effectiveness on renal function in patients with chronic kidney disease, decrease or stabilization of left ventricular mass, and improvement of pain and quality of life. However, there were limited effects on cerebrovascular events and their mortality. Current literatures on the clinical effect of ERT have reported limited datain adult patients who have already advanced disease. Therefore, further study for pre-symptomatic patients and atypical variants is needed to verify the impact of ERT. This review summarized recent progresses in ERT and limitations of long-term effect of ERT in patients with Fabry disease. Kew words: Fabry disease, Aglasidase alfa, Agalsidase beta, Enzyme replacement therapy 파브리병의 개요 파브리병은 X염색체 연관 유전되는 리소좀 축적 질 환(lysosomal storage disease) 중 하나로서 리소좀 의 가수분해 효소인 alpha-galactosidase A의 결핍으 로 인해 globotriaosylceramide (GL-3)가 축적되어 발생한다 1). 파브리병 환자는 alpha-galactosidase A 책임저자: 유한욱, 서울특별시 송파구 올림픽로 43길 88 울산의대 서울아산병원 소아청소년과, 의학유전학센터 Tel: 02)3010-3374, Fax: 02)473-3725 E-mail: hwyoo@amc.seoul.kr 의 잔존효소 활성도에 따라 크게 두 군으로 나눌 수 있 는데 활성도가 없는 전형적인 형(classic type)은 증상 이 심하고 이른 나이에 발생하며, 활성도가 어느 정도 남아 있는 경우에는 증상이 가볍고 늦게 진단되는 비전 형적인 형(atypical variant)이 있다 1). 파브리병의 원인 유전자인 GLA 유전자는 X염색체 장완(Xq22.1)에 위치하며, 성염색체 열성으로 유전된 다. 500여 종 이상에 이르는 다양한 GLA 유전적 돌연 변이가 알려져 있다. 본 질환의 발생률은 인종에 따라 차이가 나지만 전형적 파브리병은 남자 40,000-60,000 명당 1명의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있다 2). 대 - 37 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp37~41, 2014 - 만, 이탈리아 등에서의 보고는 지발형(late-onset) 파 브리병을 포함할 경우 신생아 약 1,500-3,100명당 1 명의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있다 1). 파브리병은 연령별로 다양한 증상이 발생하는데 신 경증상, 신장증상, 심장 및 순환기계 증상, 피부증상, 안과적 증상, 이비인후과적 증상, 소화기계 증상, 정신 과적 문제 등이 발생할 수 있다. 소아기 또는 청소년기 에 사지의 통증(acroparesthesia)으로 시작되는데 간 헐적으로 나타나는 파브리 위기(Fabry crises) 혹은 만성적으로 손끝이 불에 타는 듯하거나 저린듯한 감각 (tingling paresthesias)등이 발생한다 1). 소화기계 증 상은 식후에 악화되는 복통, 오심, 설사, 구토 등이 발 생하며 이는 장과 장간막의 혈관의 자율신경계의 GL3 의 축적으로 인하여 발생한다. 무한증(anhidrosis)과저 한증(hypohidrosis)이 발생하며 피부에는 특징적인 각 화혈관종(angiokeratoma)이 엉덩이, 사타구니, 배꼽, 입술의 점막에 발생한다 1). 각막혼탁(corneal opacity) 와 망막혈관의 꼬임(tortuosity)가 관찰될 수 있다. 청 소년기에는 만성적인 피로 및 운동 능력의 감소를 호소 하기도 한다. 신장증상은 대표적인 주증상으로 10대 후반에서 20대에 원인 모르는 단백뇨 혹은 미세알부민 뇨가 보이기도 하며, 진단이 늦어질 경우 신기능이 점 차적으로 감소하여 30-40대에 말기신부전증에 이른 다 1). 심장증상은 좌심실비대, 부정맥, 협심증이 연령이 증가함에 따라 약 40-60%의 환자에서 발생할 수 있 다. 뇌혈관의 침범으로 뇌경색(infarction) 및 뇌허혈 (ischemia)이 발생할 수 있는데 비교적 어린 나이에 발병한 뇌졸중(stroke)환자에서는 파브리병의 가능성 을 고려해야 한다 3). 많은 환자들이 다양한 정도의 청력 소실 및 이명을 호소하며, 감각신경성 청력소실이 대부 분이며 주로 고주파 난청을 호소한다. 전신적으로 무력 감, 우울감, 불안증과 같은 증상을 보일 수 있으며 이러 한 증상으로 인한 삶의 질이 저하될 수 있으므로 신경 정신적 평가 및 개입이 필요하다 1). 여성보인자의 경우 도 약 70%의 경우 다양한 정도의 임상증상이 발생하 게 되고 남자 환자보다 늦게 발현한다 4). 이는 X염색체 불균형 불활성화(skewed X-chromosome inactivation)에 의하여 발생한다 1). 2007년에 보고된 파브리 병 등록(Fabry registry) 자료에서 여자환자의 증상발 현 및 진단시의 중간나이(median age)는 13세, 32세 였고, 가장 흔한 증상으로는 손, 발끝의 신경성 통증이 며, 소화기계증상, 안과적 이상 및 피부병변이 발생하 였다 4). 말기신부전으로의 진행은 여자환자에서 3% 정 도로 드물게 보고되었다 4). 심장증상 및 뇌혈관증상은 여성환자에서 각각 14%, 5%로 보고되었다 4). 파브리병의 치료 파브리병의 표준치료는 효소대치요법(enzyme replacement therapy)이다. 유전자재조합술에 의해 개 발된 2종류의 효소치료제가 개발되었는데, Chinese Hamster Ovary (CHO) 세포유래 agalsidase alpha (Replagal R, Shire HGT)와 human skin fibroblast 세포유래 agalsidase beta (Fabrazyme R, Genzyme Corp.)이다 1, 5). 2001년 European Medicines Agency (EMA)에서 두 약제 모두 투약이 승인되었으나, 미국 FDA는 Fabrazyme만 허용하였다. 현재 우리나라에서 는 Fabrazyme이 사용 가능하며, 국내 제약회사(이수 앱지스, 한국)에서 Fabrazyme과 생화학적 성상이 유 사한 재조합 효소제(Fabagal R )를 개발하여 임상 시험 을 진행 하였고, 국내 시판을 앞두고 있다. 대증적 치료 또한 중요한데, 신경병 성통증, 신장, 심혈관계, 소화기계, 뇌혈관계 질환에 대한 치료가 필 요하다. 급성통증이 발생 할 수 있는 급격한 온도변화 및 심한 운동을 피하고, 신경병성 통증에는 carbamazepine, oxcarbazepin, gabapentin, phenytoin이 비 스테로이드성 소염제보다 효과적으로 알려져 있다 1). 소 화기계 증상은 소량을 자주 먹는 식이습관을 갖고, 장 운동촉진제인 metoclopramide와 H-2 blocker 등이 효과적일 수 있다 6, 7). 각화혈관종의 경우 특별한 치료 는 필요 없으나, 미용의 목적으로 laser치료를 할 수는 있으나 효과가 적고 새로운 병변의 발생은 막을 수 없 다 8). 신장질환은 파브리병에서 가장 흔하며 심각한 합 병증이다. 단백뇨가 있는 경우 angiotensin converting enzyme (ACE) 억제제 및 angiotensin receptor blocker (ARB)가 효과적이고, 이러한 약제는 고혈압 - 38 -

- 김자혜 외 4인: 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 - 은 조절하는데도 도움이 된다. 말기 신부전증으로 진행 한 경우에는 투석치료 및 신장이식이 필요하다. 뇌혈관 질환은 aspirin, clopidogrel을 투여하여 뇌졸중의 위 험성을 예방하여야 한다 7). Chloroquine과 amiodarone 등의 약제는 리소좀 대사를 방해할 수 있으며, 재조합 alpha-galactosidase A효소약제와의 병용투여는 금기 이다. 흡연을 할 경우 만성폐쇄성폐질환이 더 심하게 올 수 있다고 알려져 있으므로 금연하도록 한다 1). 파브리병 환자의 효소대치요법의 장기적 효과 효소대치요법이 희귀약품으로 허가 받을 당시의 6 개월의 짧은 기간 동안의 신장기능 및 좌심실질량(left ventricular mass)를 추적하여 안정적으로 유지되거 나 호전되는 것을 확인하였다 9). 효소대치요법이 소개 된 이후로 장기간 추적한 여러 연구들이 발표 되었지 만 이러한 연구들은 치료를 하지 않은 대조군의 부재 와 적은 수의 환자로 결과의 해석에는 어려움이 있다 9). 최근에는 이러한 단점을 극복하기 위해 효소대치요 법을 받기 전의 환자들을 대조군으로 하여 비교한 논 문들이 발표되었다 5, 10). 본 원고에서는 효소대치요법 치료의 임상적 연구들을 바탕으로 장기적인 치료의 효 과를 개괄적으로 정리하고자 한다. 와 -2.93 ml/min/1.73m 2 /year로 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 단백뇨 정도에 따라서도 신기능 저하의 진행차이를 보였는데 기저 단백뇨가 많을수록 신기능 저하가 빠르게 진행되는 것을 확인할 수 있었다. 말기 신부전으로의 진행은 남자환자와 여자환자에서 중간나 이 39.5세와 42.4세에 발생하였다 11). 최근의 효소대 치요법을 받은 환자들을 대상으로한 메타분석에서 egfr 60 ml/min/1.73m 2 인 경우 egfr의 감소가 -2.57 ml/min/1.73m 2 /year로 치료를 하지 않은 환자 와 차이가 없었지만, 만성신병증이 있는 환자(eGFR 60 ml/min/1.73m 2 )에서는 egfr의 감소가 -3.04 ml/min/1.73m 2 /year로 치료를 받지 않은 환자에 비 해 천천히 신기능이 감소되었다 9). 효소대치요법을 받지 않았던 여자의 증상 발현 및 진단시의 평균나이는 17.4세와 29.7세였다 11). 효소대 치요법을 받지 않은 환자에서 egfr 60 ml/min/1.73 m 2 인 경우 -0.9 ml/min/1.73m 2 /year, 효소대치요법 을 받은 메타분석에서는 -0.48 ml/min/1.73m 2 /year 로 비슷한 결과를 보였다 9, 11). 만성신병증(eGFR 60 ml/min/1.73m 2 )이 있는 여자환자에서 효소대치요법을 받지 않은 경우 -2.1 ml/min/1.73m 2 /year과 받은 경 우에서는 -1.37 ml/min/1.73m 2 /year으로 큰 차이를 보이지는 않았다 9, 11). 1. 신장 기능 2. 심장질환 효소대치요법을 받지 않았던 1994년부터 2002년까 지 447명의 환자의 자료를 분석한 후향적 연구에서 증상 발현 시기는 남자의 평균나이는 10.5세, 진단시의 평균 나이는 23.9세였다 11). 만성신병증(chronic kidney disease)을 estimated glomerular filtration rate (egfr) 60 ml/min/1.73m 2 으로 정의하였고, 남자 는 평균나이 41.8세, 여자는 51.9세에 발생하였다. 만 성신병증 유무에 따라서 egfr의 감소의 진행은 -6.8 과 -3.0 ml/min/1.73m 2 /year으로 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 말기신부전은 만성적으로 투석이 필요 하거나 이식이 필요한 환자로 정의하였는데, 말기신부 전의 유무에 따라서 egfr의 감소의 진행 또한 -3.85 효소대치요법을 받지 않았던 남자의 49%, 여자의 35%에서 각각 평균나이 36.2세, 44.4세에 심장질환이 발생하였다. 협심증의 경우 여자의 남자의 13%, 여자 의 14%에서 관찰되었고, 심근경색은 남자의 3%, 여자 의 2%에서 확인되었다. 심부전은 3%에서 드물게 관찰 되었다. 가장 흔하게 관찰되는 것은 부정맥으로 서맥 (bradyarrhythmia), 심실성 부정맥(ventricular arrhythmia), 심실상부성 부정맥(supraventricular arrhythmia), 조기박동(premature beat) 등이 포함되는 데 남자의 42%, 여자의 27% 에서 관찰되며 전체 환 자의 1/3에서 관찰되었다. 남자환자에서는 부정맥은 사춘기 시기에, 여자환자의 경우 20대 초반에 발병하 - 39 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp37~41, 2014 - 였고, 45세 경에는 약 50%의 환자에서 부정맥이 관찰 되었다 11). 최근 메타분석에서는 좌심실비대(left ventricular hypertrophy) 여부에 따라 환자를 분류하였고, 좌심 실비대가 있는 환자에서 효소대치요법을 받은 경우 Kampmann 등 12) 의 연구에서는 좌심실 질량이 안정화 되는 것을, Rombach 등 5) 의 연구에서는 치료에도 불구 하고 증가하는 상반된 결과를 보였다. 효소대치요법을 받은 환자가 그러하지 않은 환자에 비해서 좌심실 질량 의 비대의 증가가 유의하게 낮아짐을 확인할 수 있었다 9). 좌심실비대가 없었던 환자에서는 적당한 대조군이 없어서 효소대치요법의 효과를 비교하기가 어려웠지 만 효소대치요법을 받은 환자에서 좌심실 질량의 증가 가 덜 한 것을 확인할 수 있었다 9). 여자환자를 대상으로 한 연구에서는 좌심실 비대 여 부와 상관없이 효소대치요법이 좌심실 질량의 감소 혹 은 유지를 확인할 수 있었고, 치료를 받지 않은 환자에 비해서 통계적으로 의미 있는 결과를 보였다 5, 9, 12, 13). 3. 뇌혈관 질환 효소대치요법을 받지 않은 환자에서 일과성뇌허혈 (transient ischemic attack)은 남자에서는 6%, 여자 에서는 4%에서 보고되었고 각각의 평균나이는 40.9세 와 43.1세였다. 뇌졸중은 남자와 여자에서 11%와 8% 로 보고되었는데 허혈성 뇌졸중이 출혈성 뇌졸중보다 흔하게 관찰되었고, 소혈관(small vessel)의 경색이 더 흔하게 관찰되었다. 뇌졸중은 남자와 여자에서 각각 41.7세와 44.9세에 진단되었다 11). Anderson 등 14) 의 연구에서 20명의 효소대치요법을 받은 환자에서의 일 과성뇌허혈이나 뇌졸중의 발생은 치료를 받지 않은 환 자와 유의한 차이를 보이지는 않았다. Rombach 등 5) 의 연구에서도 뇌졸중의 발생에서 치료를 받지 않은 환 자와 차이가 없다고 보고하였다 5). 4. 통증 효소대치요법을 받은 149명의 환자에서 통증 중증 도 척도(pain severity score)는 치료받기 전과 차이 가 없었으나, 통증 간섭 척도(pain interference score) 는 치료 후 12-36개월에 호전된 것을 보고하였다 14). 또 다른 연구에서도 통증을 Brief Pain Inventory score로 측정하였고, 효소대치요법 전에는 3.7점에서 치료 5년 후에는 2.5점으로 호전되었고, 삶의 질도 통 계적으로 유의하게 호전됨을 보고하였다 15). 17명의 소 아를 대상으로 한 전향적 연구에서도 통증의 호전을 관 찰할 수 있었다 16). 5. 청력손실 효소대치요법의 여부에 따라 보청기의 사용에는 차 이가 없었고, 60세에는 약 40% 환자에서 보청기의 사 용을 필요로 했다 14). 6. 사망 효소대치요법을 받지 않았던 환자군에서 20명의 환 자가 49.9세에 사망하였고, 카플란 메이어(Kaplan- Meier analysis) 분석에서 50세에는 10%의 사망의 위험성이 증가하고, 60세에는 50%이 증가하였다 9). 효 소대치요법을 받았던 환자에서 사망률에 보고는 제한 적인데, Weidemann 등 10) 의 연구에서 40명의 환자를 약 6년간 추적하였을 때 6명의 환자에서 사망이 발생 하였고 효소대치요법에도 불구하여 sudden cardiac death를 줄일 수는 없었다고 보고하였다 10). 그러나 이 연구는 진단시 나이가 40±9세이며, 이미 말기신부전 으로 투석을 18%에서 신장이식을 10%에서 시행하는 파브리병이 진행된 상태에서 치료가 시작되었다는 제 한점이 있다 10). 결론 결론적으로, 현재의 효소대치요법의 장기 추적관찰 에서 만성신병증이 있는 환자의 신장 기능손실을 줄이 고, 좌심실 질량 및 비대를 호전 혹은 안정화 시키며, 통증의 감소 및 삶의 질은 호전을 보였다. 희귀질환의 - 40 -

- 김자혜 외 4인: 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 - 특성상적은 환자수와 대조군의 부재로 효과 및 부작용 에 대한 연구가 제한적이다. 한국에서는 11명의 파브 리병 환자의 임상적, 유전적, 생화학적 검사 등을 1년 간 추적 관찰하였고, 신장기능이 안정화 되고 신장조 직 검사에서 미세혈관의 내피(endothelium)에 GL-3 의 침착이 사라지는 것을 확인하였다 17). 그러나현재까 지 한국 환자들에 대한 파브리병의 유병률 및 장기간 치료효과에 대한 연구가 미비한 상태로 추가적인 연구 가 필요할 것이다. 참 고 문 헌 1) Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30. 2) Laney DA, Bennett RL, Clarke V, Fox A, Hopkin RJ, Johnson J, et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 2013;22:555-64. 3) Shi Q, Chen J, Pongmoragot J, Lanthier S, Saposnik G. Prevalence of Fabry Disease in Stroke Patients- A Systematic Review and Meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013. 4) Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, Waldek S, Scott CR, Sillence DO, et al. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis 2007;30:184-92. 5) Rombach SM, Smid BE, Bouwman MG, Linthorst GE, Dijkgraaf MG, Hollak CE. Long term enzyme replacement therapy for Fabry disease: effectiveness on kidney, heart and brain. Orphanet J Rare Dis 2013;8:47. 6) Argoff CE, Barton NW, Brady RO, Ziessman HA. Gastrointestinal symptoms and delayed gastric emptying in Fabry's disease: response to metoclopramide. Nucl Med Commun 1998;19:887-91. 7) Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, Warnock DG, Wanner C, Hopkin RJ, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 2006; 8:539-48. 8) Mohrenschlager M, Braun-Falco M, Ring J, Abeck D. Fabry disease: recognition and management of cutaneous manifestations. Am J Clin Dermatol 2003; 4:189-96. 9) Rombach SM, Smid BE, Linthorst GE, Dijkgraaf MG, Hollak CE. Natural course of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-analysis : Effectiveness of ERT in different disease stages. J Inherit Metab Dis 2014;37:341-52. 10) Weidemann F, Niemann M, Stork S, Breunig F, Beer M, Sommer C, et al. Long-term outcome of enzyme-replacement therapy in advanced Fabry disease: evidence for disease progression towards serious complications. J Intern Med 2013;274: 331-41. 11) Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, Bultas J, Linthorst GE, Packman S, et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:2102-11. 12) Kampmann C, Linhart A, Baehner F, Palecek T, Wiethoff CM, Miebach E, et al. Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. Int J Cardiol 2008;130:367-73. 13) Whybra C, Miebach E, Mengel E, Gal A, Baron K, Beck M, et al. A 4-year study of the efficacy and tolerability of enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in 36 women with Fabry disease. Genet Med 2009;11:441-9. 14) Anderson LJ, Wyatt KM, Henley W, Nikolaou V, Waldek S, Hughes DA, et al. Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in Fabry disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis 2014. 15) Mehta A, Beck M, Elliott P, Giugliani R, Linhart A, Sunder-Plassmann G, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry's disease: an analysis of registry data. Lancet 2009; 374:1986-96. 16) Schiffmann R, Martin RA, Reimschisel T, Johnson K, Castaneda V, Lien YH, et al. Four-year prospective clinical trial of agalsidase alfa in children with Fabry disease. J Pediatr 2010;156:832-7, 7.e1. 17) Choi JH, Cho YM, Suh KS, Yoon HR, Kim GH, Kim SS, et al. Short-term efficacy of enzyme replacement therapy in Korean patients with Fabry disease. J Korean Med Sci 2008;23:243-50. - 41 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):42~47 종 설 6) 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 소아청소년과, 양산 부산대 어린이병원 김 유 미 Longterm Benefit and Unmet Needs in Enzyme Replacement Therapy of Gaucher Yoo-Mi Kim, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Pusan National University Children s Hospital, Yangsan, Korea Gaucher disease is a multisystemic disorder arising from a deficient activity of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, which leads to accumulation of glycosylceraide and other glycolipids in the regiculoendothelial system. The characteristics of Gaucher disease are anemia, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, and skeletal disease. Enzyme replacement therapy (ERT) has been proven to prevent progressive manifestations of Gaucher disease and effective in improving anemia, thrombocytopenia, bone markers and biomarkers. However, some patient needs still remain unmet because of the inaccessibility of certain sites including brain, bone and various organs. ERT could not Improve the irreversible lesion such as liver fibrosis, hepatopulmonary syndrome, and necrosis or infarction of bone and other organs. Adult patients with Gaucher disease should be screened for longterm complication such as bone disease, pulmonary hypertension, gallstone, and cancer, especially in patients with splenectomy. Parkinsonism and polyneuropathy was also reported among patients with type 1 Gaucher disease, but ERT does not improve neurological function. We need to review the benefits and unmet needs of ERT in Gaucher disease. Kew words: Gaucher disease, Enzyme replacement therapy, Imiglucerase, Treatment outcomes 1). 현재 300 여개 이상의 GBA 유전자의 변이가 알려 서 고셔병(OMIM 230800, 230900, 231000)은 상염 색체 열성 유전질환으로 염색체 1q21에 존재하는 GBA 유전자의 변이로 발생된 라이소좀내 글루코세레브로시 다제(glucocerebrosidase) 효소의 결핍으로 인해 망 상내피세포계에 글루코실세라마이드(glucosyl ceramid) 와 여러 글리코지질 물질들이 축적됨에 따라 발병된다 론 책임저자: 김유미, 경상남도 양산시 물금읍 금오로 부산대학교 의과대학 소아과학교실 Tel: 055)360-3173, Fax: 055)360-3502 E-mail: ymkim@pnuyh.co.kr 져 있으며 국내 70여명의 환자 중에서 50여명이 효소 대체 요법을 받고 있다. 고셔병은 무증상에서부터 신생 아 사망에 이르기까지 다양한 임상 증상을 보이며, 증 상 발생 시기와 신경 증상 여부에 따라 1형, 2형, 3형 으로 분류되었다. 1형의 경우 신경계 비침투형으로 현 재 분류되고 있으나 실제 말초신경병증, 파킨슨병 등의 신경 합병증이 보고 된다 2, 3). 신경계 비침투형 환자들 의 대부분은 소아기에 증상이 발현되어 20세 이전에 진단되는데 주로 골 통증, 대퇴골 단두의 무혈성 괴사, 병적인 골절 등의 골격계 질환, 간비종대, 빈혈, 혈소판 감소의 증상을 보이며 발병 시기가 빨랐던 환자 일수록 - 42 -

- 김유미: 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 - 질환의 진행이 심하고 추후 합병증 발생의 위험도가 높 겠다 4, 5). 신경계 침투형의 경우 급성과 만성에 따라 2 형과 3형으로 나뉘며 2형 고셔병은 발병시기가 2세 미 만으로 2-4세경 사망하는 반면 3형 고셔병의 경우 아 급성 또는 만성의 경과를 보이며 30-40대까지 생존한 다. 서양의 경우 1형이 95%를 차지하나 동양인의 고셔 병은 60%가 신경계 침투형으로 중추신경계 문제가 심 각하다. 이러한 고셔병 환자에서 과거에는 비장절제술 이 시행되었으나 1994년 유전자 재조합술에 의해 imiglucerase란 효소대체요법이 가능한 이후 비장절제술 은 지양하고 있으며 효소대체 요법은 고셔병과 관련된 빈혈, 혈소판감소증, 간비종대, 골 통증, 골 위기를 감 소시키고 질환의 점진적 진행을 예방하는 것으로 알려 져 있다 6). 고셔병 치료에서 효소대체요법 역사가 어느새 20년 이 되었고 현재까지 알려진 효소대체 요법의 효과 및 한계에 대해 살펴보고자 한다. 본 론 1. 고셔병에서 효소 치료의 실제 1991년 태반에서 aglucerase를 추출하여 세레다제 (ceredase)가 개발되었고 1994년 재조합된 유전자를 CHO (Chinese Hamster Ovary) 세포주에서 발현시 켜 제조한 효소가 대식세포 표면에 존재하는 만노즈 (Mannose) 수용체에 잘 붙을 수 있도록 단백가공과정 을 거친 imiglucerase (Cerezyme, Genezyme Corp.) 가 개발되어 국내에서는 1994년 비장절제술을 받은 고 셔병에서 첫 세레다제 투여를 받았고 1996년에는 비장 절제술을 받지 않은 고셔병에서 첫 세레자임(cerezyme) 투약이 이뤄졌다. 고가의 약물 비용은 고셔병 환자들에 서 제대로 된 치료가 현실적으로 불가능하였고 1998년 국민건강보험 지원이 가능해 짐에 따라 본격적인 효소 대체 요법이 시행되었다. 현재 고셔병에서의 효소 대체 요법은 1형 고셔병과 신경 증상이 아직 나타나지 않은 3형 고셔병에서 빈혈, 혈소판 감소, 골질환, 간비종대 중 하나라도 동반 시 적응증이 되며 약물의 용량은 2 주 간격으로 20 120 U/kg으로 투약할 수 있으나 보통 60 U/kg으로 투여를 시작하며 증상의 개선 여부를 감 시하며 30 U/kg까지 투약 용량을 감량해 볼 수 있다. 효소는 생리식염수에 섞어서 1-2시간 안에 투여가 종 료될 수 있도록 주입 속도를 조절하나 투여 속도는 분 당 1 U/kg를 넘기지 않는다. 현재 효소대체 요법에는 velaglucerase alfa (Vpriv, Shire Corp.), taliglucerase alfa (Uplyso, Pfizer Corp.), Imiglucerase가 개발되어 있고, 국내에서는 Imiglucerase인 Cerezyme (Genzyme Corp.)과 Abcertin (ISU Abxis Corp.)이 사용되고 있다. 2. 효소치료의 안정성 효소 대체 요법의 안정성은 잘 알려져 있으나 10-15%에서 약물에 대한 항체가 발생할 수 있고 1% 미만 에서 알레르기 반응에 이해 투약 전 처치가 필요할 수 있다. 그러나 효소 투약으로 인한 부작용은 대체로 경 미하고 일시적인 경우들이 많고 대부분 치료 1년 이내 에 발생한다. 실제 많은 국가에서 이러한 안정성 때문 에 효소대체요법을 재택 치료(home therapy)로 할 수 있으며 임신기간에도 효소치료를 하는 것을 권장한다. 효소에 대한 항체는 전체 환자의 15% 발생할 수 있다 고 하는데 대부분 비중화 Ig G 항체(non-neutralizing Ig G antibodies) 이다. 효소에 대한 항체 검사는 알레 르기 반응 등의 부작용이 있거나 치료 효과가 없으면 항체 검사를 의뢰하는데 치료 전에도 채혈하여 보관하 는 것을 권고한다. 3. 효소대체요법의 치료 효과 3-5년간 imiglucerase를 30-60 U/kg으로 2주 간 격 투약 시 간비종대의 감소를 확인 할 수 있으며 간비 대의 경우 정상의 1-1.5배의 부피로 감소(투약 시점 에 비해 30-40% 감소), 비장 부피 역시 정상의 2-8배 정도로 감소(투약 시점에 비해 50-60% 감소) 된다고 보고되었다 6, 7). 또한 혈액학적 소견에서도 2-5 년의 효소대체요법을 시행 시 성인 여성과 소아에서는 - 43 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp42~47, 2014 - 혈색소 11 g/dl, 성인 남성의 경우 혈색소 12 g/ dl로 유지되며 혈소판은 비장절제를 하지 않는 환자에 서 초기 수치의 1.5-2배까지 증가하는 것으로 알려져 있다 6, 7). 비가역적인 골격계 손상을 제외한 골 위기와 골 통증 역시 호전되는 것으로 알려져 있다 7). 3-4년 이상 효소대체요법 시행시 골밀도의 호전과 골생성 표 지자의 증가, 골흡수 표지자가 감소를 확인할 수 있으 며 칼슘, 비타민 D, 비스포스포네이트(bisphosphonate) 등이 보조 치료로 도움이 될 수 있다 8, 9). 이미 발생된 골괴사, 골경화, 골절등의 병적인 병변 은 비가역적이나 이미 성장한 뒤에 효소치료를 시행한 환자들과 조기에 치료를 시작한 소아 환자들에서 대퇴 골두 무혈성 괴사가 드물기에 조기에 효소대체요법을 하는 것이 골 병변 발생 예방에 도움을 준다고 여겨진 다. 조기에 효소대체요법을 시행한 소아에서는 사춘기 발달과 성장에서도 호전을 보인다. 최근 영국에서 보고한 장기 치료 효과에 대한 보고 에서 비장 절제술을 받지 않은 소아 환자들에서 평균 5.6년(0-13.7년) 동안 효소 대체 요법 후 혈소판 감 소, 빈혈, 골 통증에서 모두 호전을 보이고 특히 1형에 비해 3형에서 빠른 혈액학적 호전을 보여 주었다 10). 또한 비장절제술을 받은 소아에서 비장절제를 받지 않 은 군에 비해 골 통증 호소가 더 심하고 시간이 갈수록 악화 되는 양상을 보였고, 비장절제술을 받지 않은 소 아환자들 중에서 1형보다 3형 고셔병에서 골 통증 호 소가 더 많아 비절제의 유무와 질환의 아형에 따라 임 상 경과에 차이가 있었다 10). 같은 그룹에서 시행한 성 인에 대한 장기 연구에 대한 보고 역시 혈소판, 빈혈, 간비종대, 간수치 모두 호전되었고 효소 대체 요법 기 간에 비례하여 호전되었다 11). 그러나 성인 연구에서 3 형 환자의 경우 수가 작아 두 군과의 비교는 어려웠다. 4. 효소 대체 치료의 한계와 고셔병에서의 장기 적인 합병증 골격계에 심한 손상이 진행되어 있거나 간경화, 간 문맥고혈압 및 간폐증후군(hepatomulmonary syndrome), 심한 비장 종대와 경색에 의한 괴사와 같이 이미 파괴되거나 섬유화 등으로 병변이 진행된 경우는 치료의 효과가 없다. 만성 신경계 침투형인 3형의 경우 효소 대체 요법이 신경증상이 좋아지지는 않으나 안정 화시키기도 하여 효소 치료 유지가 필요하며 신경 증상 의 호전을 위한 치료에 대한 연구들은 여전히 진행 중 이다. 효소대체치료 도중 환자들의 보고에 의해 제시된 문 제들에는 체중 증가, 당뇨, 대사증후군 유사 상황에서 부터 12), 1형 고셔병에서 파키슨 병, 말초성 신경병증 등의 신경 증상의 발현 13, 14), 치료받는 환자들에서 골 합병증의 새로운 발현 15, 16), 심한 알레르기 반응들이 있다. 또한 효소대체요법이전에 유일한 치료로 여겨졌 던 비장절제술 이후 폐동맥 고혈압이나 담석증, 골병 변 악화 등의 합병증이 발생하는 것으로 알려져 비장 절제술을 받은 환자들에서 장기적인 합병증에 대한 주 기적인 선별 검사와 상담이 필요하다. 1) 종양(malignancy) 고셔병 환자과 암의 관계에 대해서 여러 보고가 있 으며 특히 N370S homozygote를 가진 고셔병 환자들 에서의 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 유방암, 대장암 등 암의 발생이 높다고 보고 된다 17). 특히 비장절제술 을 받은 환자에서 암에 대한 발생이 더 높은 것으로 되 어 있어 비장절제술 받은 환자에서의 암에 대한 조사가 더욱 필요하겠다 18). 2) 1형 고셔병에서 신경계 질환(neurologic disease) 1형 고셔병은 신경계 비침투형으로 과거 분류되었으 나 최근 말초성 신경병증과 파킨슨병이 발병하는 것으 로 알려져 있어 고셔병은 이전 3개의 분류로 나뉜 별개 의 질환보다는 연속성을 가진 질환이라고 생각된다. 고 셔병 환자에서 말초신경병증(polyneuropathy)의 경우 10.7%로 일반 인구에서 1-3.7%의 유병률보다 높은 빈도를 보였다. 신경손상에 대한 병리 기전으로 신경섬 유내 글루코세레브로사이드의 축적이 칼슘 항상성의 불균형을 유발하여 신경 손상의 기전이 관련이 있을것 으로 여겨지나 정확한 기전은 잘 알려져 있지 않다. 특 - 44 -

- 김유미: 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 - 히 N370S homozygote에서 빈도가 높았으며, 다발성 신경병증을 보인 환자군의 평균 연령이 61세(범위 41-75세)로 연령의 증가와 유병율이 관련이 있을 것으로 생각된다 19). 파킨슨병의 경우 치료를 받고 있는 환자에 서도 발생하며 이들에서 효소대체요법이 파킨슨병 증상 에 뚜렷한 효과는 보이지 못하는 것으로 여겨진다 18, 19). 3) 폐 침윤(lung involvement) 폐 침윤의 경우 크게 3가지 형태로 1) 2형과 3형 고 셔병에서 폐포의 고셔 세포 경결(consolidation), 2) 3 형 고셔병에서 폐간질의 고셔세포 침윤으로 인한 섬유 화, 3) 1형 고셔병에서 발생되는 폐동맥 고혈압으로 나 타날 수 있다. 실제 1형 고셔병에서 발병한 폐동맥고혈 압 환자 14명을 대상으로 분석했을 때 고셔병 진단 후 평균 나이 12세에 비장절제술을 시행하였고 평균나이 36세에 폐동맥고혈압을 진단받아 효소 대체요법 및 sildenafil, bosentan 및 항응고제제를 적극적으로 사용 하였을 때 양호한 경과를 보여줌으로써 비장절제술 환 자에서 심초음파를 통한 폐동맥 고혈압의 모니터링의 중요성과 적극적인 치료의 성과를 보여주었다 20). 4) 간 섬유화, 담석증(liver fibrosis and gallstone) 고셔병에서 장기적인 간 합병증으로 간섬유화와 간 암이 있다. 이러한 간의 병리학적 변화에 비장절제가 중요한 위험요인으로 비장절제술 환자에서 과다한 간 내 철분 축적이 이러한 간 변화의 병리 기전으로 보는 의견도 있으나 궁극적으로 비장절제술을 시행한 환자 들에서 간섬유화가 관찰되었을 때에 주기적인 간암 검 사가 이뤄져야 하겠다 21, 22). 또한 고셔병에서 담석증이 빈도가 높고 특히 비장절제술 환자에서 담석증 발생 위 험이 높아지기에 지속적인 복통 호소 시 담석증을 의심 해야 하며 20세 이상 성인 고셔병 환자, 특히 비장절제 술을 받은 경우 주기적인 복부 초음파 검사가 필요하겠 다 23, 24). 회화는 D409H 변이를 가진 환자에서만 발생되는 것으 로 알려져 있으나 G377S homozygote 환자에서 대동 맥 판막의 섬유화도 보고되어 있다 25). 6) 소화기관 침범(Digestive involvement) 고셔세포의 소화기관의 침범은 드물다. 회장 주변 림프절 비대와 관련된 출혈, 고셔 세포 축적으로 발생 된 대장 용종의 출혈, 장간막 림프절 비대에 의한 복부 팽만 및 단백소실성 장병증 발생 림프절 절제술이 시행 된 보고들이 있다 26-28). 고셔 세포의 장관계 침범은 증 례 보고 수준이며, 특히 장간막 림프절 침범은 효소 대 체요법에 반응하지 않는 것으로 보여진다 28). 결 론 리소좀 축적 질환에서 현재 효소대체요법을 고셔병, 파브리병, 뮤코다당질증 1형, 2형, 6형, 폼페병에서 하 고 있으며 이 질환들에서의 치료 성과, 새로운 치료제 및 바이오마커에 대한 연구들이 지속적으로 이어지고 있다. 효소 대체 요법 20년 간 고셔병 환자들에서 혈액 학적, 간비종대, 골 증상에서 많은 효능을 확인하였으 나 효소 대체 요법 기간 중 장기 추적 관찰하면서 발견 되는 합병증 및 동반 질환, 그리고 비장절제술을 시행 한 환자에서의 발생되는 장기적인 합병증과 효소대체 요법의 한계는 많은 의료진들에게 과제로 남아있다. 또한 소아 환자에서 조기 치료는 비가역적인 변화를 예방할 수 있어 고셔병의 조기 진단이 중요하겠다. 과거 환자를 진단하고 치료를 유지하는 기본 진료에 서 나아가 대규모 환자 코호트를 통한 치료 경과에 미 치는 요인 분석, 치료 과정 중 예기치 못한 새로운 문제 들에 대한 보고, 장기적인 합병증에 대한 가이드라인 설립 등 학회 차원에서의 지속적인 관심과 노력이 더욱 필요하겠다. 참 고 문 헌 5) 심혈관계 침범 3c형 고셔병의 특징으로 알려진 심혈관 및 판막 석 1) Brady RO, Kanfer J, Shapiro D. The Metabolism of Glucocerebrosides. I. Purification and Properties - 45 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp42~47, 2014 - of a Glucocerebroside-Cleaving Enzyme from Spleen Tissue. J Biol Chem 1965; 240:39-43. 2) Biegstraaten M, Mengel E, Maródi L, Petakov M, Niederau C, Giraldo P, et al. Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: a 2-year prospective observational study. Brain 2010;133:2909-19. 3) Tayebi N, Callahan M, Madike V, Stubblefield BK, Orvisky E, Krasnewich D, et al. Gaucher disease and parkinsonism: a phenotypic and genotypic characterization. Mol Genet Metab 2001;73:313-21. 4) Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, et al. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr 2004;144:112-20 5) Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160: 603-8. 6) Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002;113:112-9. 7) Elstein D, Zimran A. Review of the safety and efficacy of imiglucerase treatment of Gaucher disease. Biologics 2009;3:407-17 8. Sims KB, Pastores GM, Weinreb NJ, et al. Improvement of bone disease by imiglucerase (Cerezyme) therapy in patients with skeletal manifestations of type 1 Gaucher disease: results of a 48-month longitudinal cohort study. Clin Genet 2008;73:430-40. 9) Fleurence RL, Iglesias CP, Johnson JM. The cost effectiveness of bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis:a structured review of the literature. Pharmacoeconomics 2007;25:913-33. 10) Anderson LJ, Henley W, Wyatt KM, Nikolaou V, Waldek S, Hughes DA, et al. Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in children with Gaucher disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis 2014 Mar 18. [Epub ahead of print] 11) Anderson LJ, Henley W, Wyatt KM, Nikolaou V, Hughes DA, Waldek S, Logan S. Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in adults with Gaucher disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis 2014 Feb 11. [Epub ahead of print] 12) Langeveld M, de Fost M, Aerts JM, Sauerwein HP, Hollak CE. Overweight, insulin resistance and type II diabetes in type I Gaucher disease patients in relation to enzyme replacement therapy. Blood Cells Mol Dis 2008;40(3):428-32. 13) Halperin A, Elstein D, Zimran A. Are symptoms of peripheral neuropathy more prevalent in patients with Gaucher disease? Acta Neurol Scand. 2007; 115:275-8. 14) Orenstein M, Barbouth D, Bodamer OA, Weinreb NJ. Patients with type 1 Gaucher disease in South Florida, USA: demographics, genotypes, disease severity and treatment outcomes. Orphanet J Rare Dis 2014;9:45. 15) Sidransky E, Ginns EI, Westman JA, Ehmann WC. Pathologic fractures may develop in Gaucher patients receiving enzyme replacement therapy. Am J Hematol 1994;47:247-9. 16) Ida H, Rennert OM, Kato S, et al. Severe skeletal complications in Japanese patients with type 1 Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 1999;22:63-73. 17) Taddei TH, Kacena KA, Yang M, et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients. Am J Hematol 2009;84:208-14. 18) Lo SM, Stein P, Mullaly S, Bar M, Jain D, Pastores GM, et al. Expanding spectrum of the association between Type 1 Gaucher disease and cancers: a series of patients with up to 3 sequential cancers of multiple types--correlation with genotype and phenotype. Am J Hematol 2010;85:340-5. 19) Biegstraaten M, Mengel E, Maródi L, Petakov M, Niederau C, et al. Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: a 2-year prospective observational study. Brain 2010;133:2909-19. 20) Lo SM, Liu J, Chen F, Pastores GM, Knowles J, Boxer M, et al. Pulmonary vascular disease in Gaucher disease: clinical spectrum, determinants of phenotype and long-term outcomes of therapy. J Inherit Metab Dis 2011; 34:643-50. 21) Lachmann RH, Wight DG, Lomas DJ, Fisher NC, Schofield JP, Elias E, et al. Massive hepatic fibrosis in Gaucher's disease: clinico-pathological and radiological features. QJM 2000;93:237-44. 22) Bohte AE, van Dussen L, Akkerman EM, Nederveen AJ, Sinkus R, Jansen PL, et al. Liver fibrosis in type I Gaucher disease: magnetic resonance imaging, transient elastography and parameters of iron storage. PLoS One 2013;8(3):e57507. 23) Thomas AS, Mehta A, Hughes DA. Gaucher disease: - 46 -

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대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):48~53 원 저 7) 한국인 스미스-렘리-오피츠 증후군 환자의 임상 양상 및 유전자형: 새로운 증례 보고 및 문헌 고찰 서울대학교 의과대학 소아과학교실, 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 고 정 민 Clinical and Molecular Genetic Characteristics of Korean Patients with Smith-Lemli-Opitz Syndrome: A Report of New Patients with a Literature Review Jung Min Ko, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Children s Hospital, Seoul, Korea Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLO) is a rare, autosomal recessive disease caused by an inborn error in cholesterol synthesis. Patients with this disease suffer from multiple malformations due to reduced activity of 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7), which increases 7-dehydrocholesterol (7DHC) and 8-dehydrocholesterol (8DHC) concentrations and decreases cholesterol concentration in body fluids and tissue. Here, we describe Korean siblings with SLO who were diagnosed recently, and performed a review of literature about Korean cases with SLO to date. Microcephaly and syndactyly of the second and third toes are the most common physical finding in SLOS patients. Other malformations including growth failure, cleft palate or bifid uvula, various heart malformation, genital ambiguity in males are also accompanied. Not all patients showed low levels of serum cholesterol, so DHCR7 mutation analysis can be helpful to confirmative diagnosis. Two mutations on p.r352 locus (p.r352w and p.r352q) are commonly identified in Korean SLO patients. Although rare in Korea, SLO should be considered in the differential diagnosis of growth failure with intellectual disability, especially in patients with multiple congenital anomalies. 서 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome, SLO, OMIM#270400)은 상염색체 열성 으로 유전되며, 발달 지연과 행동 장애를 동반하는 다 발성 기형 증후군이다. SLO는 1964년 Smith, Lemli 및 Opitz에 의해 처음으로 증후군으로 보고되었고 1), 론 책임저자: 고정민, 서울시 종로구 대학로 101 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 Tel; 02)2072-3570, Fax; 02)743-3455 E-mail; jmko@snu.ac.kr 1993년에 SLO 환자들의 혈액에서 7-dehydrocholsterol (7DHC)의 상승과 cholesterol의 감소가 확인 되어 선천성 cholesterol 대사 질환이 다발성 기형을 초래함을 최초로 확인시켜준 질환이다 2). 특징적인 혈 액의 7-dehydrocholsterol (7DHC)의 상승과 cholesterol의 감소는 7DHC를 cholesterol로 전환시키는 7DHC reductase의 결핍에서 기인하며, 원인 유전자 인 DHCR7 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다 2). SLO의 임상 양상은 cholesterol의 감소에 따른 생 화학적 이상 소견 이외에도 성장 부전, 체중 증가 부전, 정신 지체의 소견은 거의 예외 없이 동반되고, 증상의 - 48 -

- 고정민: 한국인 스미스-렘리-오피츠 증후군 환자의 임상 양상 및 유전자형: 새로운 증례 보고 및 문헌 고찰 - 범위가 넓어 경도의 발달 지연에서 치명적인 다발성 기 형에 이르기 까지 다양하다. 좁은 이마와 소두증, 내안 각 췌피, 안검하수, 소하악증, 짧고 들린 코와 낮은 귀 등이 특징적인 얼굴모습이며, 이외에도 진단에 도움이 될 수 있는 특징적인 신체 소견으로는 구개열, 두 번째 와 세번째 발가락 사이에 Y자 모양의 합지증, 심장 기 형, 남아에서의 외성기 형성 부전, 다지증 등을 들 수 있다 3, 4). SLO의 진단은 특징적인 임상 양상을 보이는 환자에 서 SLO를 의심하는 것이 중요하며, 혈액에서 7DHC의 상승을 확인하면 진단할 수 있다. 혈중 cholesterol은 대개 감소되어 있으나 환자의 10% 정도는 정상 범위 를 보이기 때문에 스크리닝 및 진단적 검사로는 적절하 지 않다 5). DHCR7 유전자가 SLO의 유일한 원인유전 자이기 때문에 DHCR7 유전자의 분석 또한 확진에 도 움이 된다 3). 전 세계적으로는 10,000-60,000 명당 한 명의 빈도를 보인다고 알려져 있으며, 유럽 백인들 에서 보다 흔하고 아시아인과 아프리카인에서는 빈도 가 낮다 6). 현재까지 한국에서는 6명의 환자가 문헌에 보고된 바 있으며, 이 중에 5명은 DHCR7 유전자의 분석으로 질환이 확진된 환아들이다 7-11). 본 연구에서는, 최근에 발달지연, 경한 두번째와 세 번째 발가락의 부분 합지증, 구개열을 보여 SLO로 진 단된 남매의 증례와 더불어, 문헌 고찰을 통하여 현재 까지 보고된 한국인 SLO 환자의 임상 양상 및 유전자 형에 대한 분석을 실시하였다. 대상 및 방법 1. 대상 환아 1은 4세 10개월 여아로, 발달 및 성장 지연과 양쪽발의 두 번째와 세 번째 발가락의 부분 합지증을 주소로 내원하였다. 39주에 3.26 kg으로 출생하였으며 주산기에 특별한 문제는 없었다. 신생아대사질환 선별 검사 및 청력선별검사는 정상이었다. 생후 8개월에 체 중증가 부전 및 운동 발달의 지연으로 타병원에서 재 활치료를 시작하여 지속하였으며, 생후 21개월에 혼 자 걸을 수 있었고 방문 당시인 4세 10개월에 두 단어 문장을 말할 수 있었다. 타병원에서 실시한 염색체검사 상 정상 여성의 핵형(46,XX)을 보였으며, 뇌자기공명 영상검사 및 뇌파검사 결과는 모두 정상이었다. 내원시 신장은 95 cm (10-25백분위수), 체중은 12.5 kg (3 백분위수 미만), 두위는 45.5 cm (3백분위수 미만) 이 었으며, 진찰 소견상 머리가 작고 양안에 내안각췌피가 관찰되었으며 코는 짧고 들려있었고 인중이 길었다. 구 강 검진상 입천장이 높았으며 목젖갈림증이 확인되었 으나 구개열은 없었다. 외성기는 완전한 여성의 모양을 보였으며 양쪽발에 두 번째와 세 번째 발가락 사이의 피부가 부분적으로 유합되어 있었다. 심장 및 복부 장 기의 기형은 없었으며, 혈중 cholesterol은 타병원 검 사상 132 mg/dl, 본원에서는 107 mg/dl로 확인되었 다. 환아 2는 24개월된 환아 1의 남동생으로, 발달 및 성장 지연과 구개열을 주소로 내원하였다. 40주에 3.16 kg으로 출생하였으며 주산기에 특별한 문제는 없었다. 신생아대사질환 선별검사 및 청력선별검사는 정상이었 다. 수유 부전으로 신생아 시기에 경관 수유를 시행한 바 있으며, 운동 발달의 지연으로 생후 5개월부터 누나 와 함께 타병원에서 재활치료를 시작하였다. 본원 방문 당시 잡고 걸을 수 있었으나 혼자 걸을 수는 없었고 의 미있는 단어로는 엄마 만이 가능하였다. 타병원에서 실 시한 염색체검사상 정상 남성의 핵형(46,XY)을 보였 다. 내원시 신장은 82.3 cm (10-25백분위수), 체중은 9.7 kg (3백분위수 미만), 두위는 44.5 cm (3백분위 수 미만) 이었으며, 진찰 소견상 머리가 작고 코는 짧 고 들려있었고 인중이 길었으며 큰 귀를 보였다. 구강 검진상 입천장이 높았으며 구개열이 확인되었고 턱이 작았다. 외성기는 완전한 남성의 모양을 보였으며 요도 하열은 없었고 고환은 모두 음낭 안에서 만져졌다. 발 가락의 합지증은 확인되지 않았다. 신생아 시기에 작은 심방중격결손이 있었으나 이후 추적검사상 정상화되었 다. 복부 장기의 기형은 없었으며, 혈중 cholesterol은 119 mg/dl로 확인되었다. - 49 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp48~53, 2014-2. 방법 환아 1과 2의 말초혈액에서 백혈구를 분리하여 genomic DNA를 추출하였다. SLO의 원인유전자인 DHCR7 유전자의 암호 영역(coding region)인 exon 3부터 exon9 및 각 exon과 intron의 경계 부분을 중 합효소 연쇄 반응으로 증폭한 후 직접적 염기 서열 분 석(direct DNA sequencing) 방법으로 조사하였다. 결 과 1. 환아 1과 2의 DHCR7 유전자 분석 남매 관계인 환아 1과 2 및 부모의 DHCR7 유전자 분석 결과, 두 명의 환아 모두 기 보고된 돌연변이인 c.1054c>t (p.r352w) 돌연변이의 동형접합체임이 확인되었으며 부모는 모두 c.1054c>t (p.r352w) 돌연변이의 보인자임이 확인되었다. 2. 한국인 SLO 환자들의 임상 양상 분석(Table 1) 본 연구에서 보고한 환아 1과 2를 포함하여 현재까 지 총 7가족에서 8명의 한국인 환자가 SLO로 진단되 었다. 염색체 핵형상 남자(46,XY)가 5명, 여자(46,XX) 가 3명이었다. 3백분위수 미만의 소두증과 저체중은 모든 환아들에서 관찰되었으며, 3백분위수 미만의 저신 장은 4명(50%)의 환아들에서 확인되었다. 특징적인 얼굴 모습 중 안검하수는 4명(50%)에서 확인되었으 며, 구개열은 5명(62.5%)에서 관찰되었으나 구개열이 없었던 3명(37.5%)은 모두 목젖갈림증을 보여서 입천 장의 기형은 모든 환자에서 동반되어 있었다. 주요 내 부 장기의 기형으로는, 심장 기형이 3명(37.5%)에서 확인되었는데 심장 기형의 종류는 팔로4징, 동맥관개존 및 심방중격결손으로 다양하였다. 이중에 심방중격결손 은 자연적으로 호전되었으나, 팔로4징 및 동맥관개존을 Table 1. Clinical and Molecular Characteristics in Korean Patients with SLO Present study (siblings) Kang et al. 11) Total (%) Park Lee Ko Chae et al. 10) et al. 7) et al. 8) et al. 9) Patient 1 Patient 2 Patient 1 Patient 2 Karyotype Ptosis Microcephaly Height (<3 rd percentile) Weight (<3 rd percentile) Developmental delay Ambiguous genitalia Hypospardia Cleft palate or bifid uvula 2 nd -3 rd toes yndactyly Polydactyly Heart anomaly Cataract Gastroesophageal reflux Hypertrophic pyloric stenosis Cholestasis Brain anomaly Seizure disorder 46,XX - + - + + - + + - - - - - - - - 46,XY - + - + + - - + - - ASD - - - - - - 46,XX - + + + + - 46,XY + + + + + + + + + + + - - - PDA, ASD - - + - - + - + Periventricular - white matter volume loss - + 46,XX + + + + + - + + - - - - - - - - 46,XY + + + + + + + + + + TOF + + - + - - 46,XY + + - + + - - + + - - - - - - - - 46,XY - + - + + - + + + - - - - - - - - M:F = 5:3 4/8 (50) 8/8 (100) 4/8 (50) 8/8 (100) 8/8 (100) 2/8 (25) 3/4 males (75) 8/8 (100) 7/8 (87.5) 1/8 (12.5) 3/8 (37.5) 1/8 (12.5) 2/8 (25) 1/8 (12.5) 2/8 (25) 1/8 (12.5) 1/8 (12.5) Serum cholesterol (mg/dl) Serum 7DHC (ug/ml) 107 NC 119 NC 64 3493 21 567 47-63 176 12 NC 124 elevated 35 129 DHCR7 mutations p.r352w p.r352w p.g303r p.r352w p.p227s p.g303r p.r352w p.k376rfs*37 p.r352q p.r352q NC p.d116n p.r352q Abbreviations: NC, not checked. - 50 -

- 고정민: 한국인 스미스-렘리-오피츠 증후군 환자의 임상 양상 및 유전자형: 새로운 증례 보고 및 문헌 고찰 - 보인 환자들은 수술적 치료가 필요하였다. 뇌 영상 검 사상 뇌실주위백질감소 및 경도의 뇌실확장증을 보인 환자는 1명(12.5%)이었으며, 신장의 기형을 동반한 환 자는 없었다. 운동 및 정신 발달은 모든 환자에서 지연 되어 있었으며 경련성질환으로 진단된 환자는 1명 (12.5%)이었다. 여아(46,XX)는 모두 정상 외부 생식 기를 보였으나, 남아(46,XY) 5명중 2명(40%)에서 출 생시 애매한 성기를 보였으며 1명(20%)은 요도하열과 편측 잠복고환이 동반되어 있었다. 두번째와 세번째 발 가락의 부분 합지증은 7명(87.5%)의 환아들에서 확인 되었고, 다지증은 1명(12.5%)의 환아에서 동반되었다. 소화기계 증상으로는, 1명(12.5%)의 환자가 유문협착 증으로 수술을 받았으며 2명(25%)의 환자가 심한 위 식도역류로 확인되었고 2명(25%)의 환자는 신생아 담 즙정체증으로 치료받은 병력이 있었다. 진단시 혈중 cholesterol은 12-124 mg/dl까지 매 우 다양하였으며, 5명(62.5%)의 환자는 혈중 cholesterol 수치가 낮았으나 3명(37.5%)의 환자는 정상 cholesterol 수치를 보였다. 7DHC는 5명에서 측정이 가능하였는데(129-3,493 ug/ml) 측정한 5명 모두에 서 정상 수치(<2 ug/ml)에 비해 현저한 상승을 보였다. 3. 한국인 SLO 환자들의 돌연변이 분석(Table 1) 남매 환자를 포함한 7가족 중 6가족에서 DHCR7 유 전자 분석이 실시되었는데, 12개의 대립유전자에서 모 두 원인 돌연변이가 확인되었다. 확인된 돌연변이는 총 6종으로, 가장 흔히 발견된 돌연변이는 p.r352w로 4 개(33%)의 대립유전자에서 발견되었고, p.r352q가 3 개(25%)의 대립유전자에서, p.g303r은 2개(17%)의 대립유전자에서 확인되었다. p.p227s, p.d116n 및 p.k376rfs*37은 각각 한 개(8%)의 대립유전자에서 발견되었으며, 세 돌연변이 모두 기존의 보고가 없던 새로운 돌연변이였다. 고 찰 SLO는 cholesterol 생합성의 마지막 단계에 작용하 는 7DHC reductase의 결핍으로 발생하는 유전성 대 사 질환이다. 이로 인하여 혈액에서는 cholesterol 수 치가 감소하고 7DHC 및 8DHC 수치가 상승하게 된다. 7DHC은 7DHC reductase의 직접적인 기질이며 8DHC 는 7DHC의 이성질체(isomer)이다 3). 따라서, SLO의 생화학적 진단은 혈액에서의 높은 7DHC를 확인하는 방법이 주로 사용되지만 다양한 정신과적 약물에 의해 서도 위양성으로 나타날 수 있기 때문에 해석에 유의하 여야 하며, 이러한 경우 피부섬유아세포에서 7DHC를 측정하는 것이 도움이 될 수 있다 6). 혈액에서 cholesterol 수치는 대부분의 환자에서는 낮게 확인되지만 환자의 약 10%에서는 정상 수치를 보이기 때문에 혈 중 cholesterol 수치의 측정이 SLO의 진단에 필수적인 방법은 아니다 5). 본 연구에서 분석한 8명의 한국인 SLO환자 중 3명(37.5%)의 환자 또한 혈중 cholesterol 수치가 정상으로 확인되었다. Cholesterol은 다양한 생물학적 기능을 가지는데, 신경 수초와 같은 세포막의 주된 지방성분일 뿐만 아니 라 신호전달에 있어 주된 역할을 하는 지방 뗏목(lipid raft)의 중요한 구성요소이다. 또한, 담즙산과 스테로이 드 호르몬이 cholesterol을 재료로 만들어진다. SLO에 서 보이는 많은 증상 및 기형들은 cholesterol의 부족, 총 sterol의 부족 및 7DHC의 상승에 따른 독성 효과들 의 총체적인 결과로 생각된다 2). 비록 혈액 cholesterol 수치와 임상적인 중증도 및 예후와의 연관성이 명확히 확립되어 있지는 않으나 대부분의 연구들에서 혈중 cholesterol 수치와 증상의 중증도 사이에 역의 상관관 계가 있음을 확인할 수 있고, 특히 cholesterol 수치가 10 mg/dl 미만인 경우 사망률이 매우 높다 6, 12). DHCR7 유전자의 돌연변이 분석은 애매한 생화학적 소견을 보이는 환자에서 SLO의 확진 검사로 사용된다. DHCR7 유전자는 총 9개의 exon으로 구성되며 exon 1과 2는 단백질을 암호화하지 않는 부위로 exon 3부 터 9까지가 암호 영역이다. 현재까지 보고된 SLO의 원 인 돌연변이는 약 150 여종으로, 이중에 약 85%가 exon 6부터 9 사이에 위치하고 돌연변이의 종류별로 는 과오(missense) 돌연변이가 전체의 약 84%를 차 지하고 있다 2, 13). 한국인 SLO환자들에서 확인된 6종 - 51 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp48~53, 2014 - 류의 돌연변이 중 p. p.k376rfs*37을 제외한 5종류 (83.3%)의 돌연변이가 과오 돌연변이였으며, 돌연변이 의 위치도 p.d116n을 제외한 5종류(83.3%)의 돌연변 이가 exon 6부터 9사이에 위치하고 있었다. 또한, 흔 히 발견되는 돌연변이 종류에 대해서도 인종간에 차이 가 있는데, 백인에서는 IVS8-1G>C (28.2%)와 p.w 151* (6.0%)의 두 가지 돌연변이가 가장 흔하게 발견 되나 일본에서는 p.r352q 돌연변이가 흔한 돌연변이 로 보고되었다 14, 15). 유전자 분석을 실시하였던 한국인 가족에서는 p.r352w (33%), p.r352q (25%), p.g 303R (17%)돌연변이가 두 개의 대립유전자 이상에서 확인되었다. p.r352w는 백인에서도 3.2%의 대립유전 자에서 발견되는 비교적 흔한 돌연변이이나, p.r352q (25%)와 p.g303r (17%)는 모두 백인에서의 발견 빈도가 1% 미만으로 낮아 인종간에 돌연변이 종류에 차이가 있음을 확인할 수 있다 16). 질환의 병태 생리를 바탕으로 전통적으로 cholesterol 의 추가 공급이 SLO의 주된 치료로 시행되어 왔으며 여러 논문에서 성장, 사회화, 예민성 및 공격적 성향의 감소, 광과민성의 감소, 감염 빈도의 감소, 청력의 회복, 근력의 증가 등 다양한 임상적인 증상의 호전이 확인되 었다 17). cholesterol의 공급원으로는 난황이 주로 이용 되며, 약제로 만들어진 cholesterol 현탁액을 투여하기 도 한다. 식이 치료와 더불어 확인된 지적 장애 및 발달 지연 소견에 대한 재활 치료의 조기 도입이 권유된다. 유문협착증, 위식도역류, 변비 및 신생아 담즙정체증 등 다양한 소화기계 증상이 동반될 수 있는데, 이러한 경우 각각의 증상에 대한 대증 치료, 수술적 치료, 담즙 산 치료 등이 필요할 수 있다 3, 17). 본 연구에서는 최근 새로이 진단된 한국인 SLO 남 매의 증례를 소개하고, 이들을 포함하여 현재까지 문헌 으로 보고된 한국인 SLO환자 8명의 임상양상 및 유전 자형에 대한 분석을 실시하였다. 비록 SLO가 임상양상 이 매우 다양하고 한국을 포함한 아시아에서 특히 드문 유전성대사질환이기는 하지만, 진단에 중요한 단서가 되는 특징적인 표현형이 존재함을 고려할 때 발달 및 성장지연을 보이는 환아의 의학적으로 평가시 고려해 보아야 할 질환으로 생각된다. 참 고 문 헌 1) Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A Newly Recognized Syndrome of Multiple Congenital Anomalies. J Pediatr 1964;64:210-7. 2) Porter FD. Smith-Lemli-Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 2008;16:535-41. 3) DeBarber AE, Eroglu Y, Merkens LS, Pappu AS, Steiner RD. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Expert Rev Mol Med 2011;13:e24. 4) Nowaczyk MJ, Irons MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C: 250-62. 5) Kelley RI. Diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by gas chromatography/mass spectrometry of 7- dehydrocholesterol in plasma, amniotic fluid and cultured skin fibroblasts. Clin Chim Acta 1995; 236:45-58. 6) Nowaczyk MJ. Smith-Lemli-Opitz Syndrome Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1143/#slo.REF.kelley.1995.45. 7) Ko JS, Choi BS, Seo JK, Shin JY, Chae JH, Kang GH, et al. A novel DHCR7 mutation in a Smith- Lemli-Opitz syndrome infant presenting with neonatal cholestasis. J Korean Med Sci 2010;25:159-62. 8) Chae JH, Kim KJ, Hwang YS, Ki CS, Kim JW. Identification of a novel DHCR7 mutation in a Korean patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Child Neurol 2007;22:1297-300. 9) Park MR, Ko JM, Cheon CK, Kim GH, Yoo HW. A case of Smith-Lemli-Opitz syndrome diagnosed by identification of mutations in the 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) gene. Korean J Pediatr 2008;51:1236-40. 10) Lee HJ, Lee JH, Lee JS, Choe YH. The Smith- Lemli-Opitz syndrome with a G303R/R352W mutation: in an extremely irritable child responsive to cholesterol supplementation. Genes & Genomics 2010;32:9-12. 11) 강준원, 김숙자, 전영미, 강낙헌. Smith-Lemli-Opitz 증후군 2례. J Korean Soc Inhert Metab Dis 2009; 8:3-6. 12) Waterham HR, Hennekam RC. Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C:263-84. 13) Yu H, Patel SB. Recent insights into the Smith- - 52 -

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대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):54~59 증 례 8) ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아청소년과 1, 진단검사의학과 2 김유선 1 ㆍ허림 1 ㆍ권영희 1 ㆍ이지은 1 ㆍ조성윤 1 ㆍ기창석 2 ㆍ진동규 1 A Case of Cerebral Adrenoleukodystrophy with c.1252c>t Mutation inabcd1 Gene Yu Ju Jeong 1, Rimm Huh 1, Younghee Kwun 1, Jieun Lee 1 Sung Yoon Cho 1, Chang-Seok Ki 2, Dong-Kyu Jin 1 Departments of Pediatrics 1 and Laboratory Medicine and Genetics 2, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea Adrenoleukodystrophy is an X-linked genetic disease resulting from mutations in the ABCD1 gene. Cerebral adrenoleukodystrophy is one of the phenotypes of adrenoleukodystrophy and shows progressive demyelination of brain white matter and adrenal insufficiency. We report a nine year old male who presented with rapidly progressive cognitive and neurologic deterioration. He had abnormal findings in brain imaging and elevated very long chain fatty acid level in serum. Mutation analysis of ABCD1 revealed a c. 1252C>T (p.arg418trp) mutation which was previously known but not reported in Korea. Kew words: Adrenoleukodystrophy, ABCD1, Demyelination 청소년기 또는 성인기에 발병하는 대뇌 부신백질형성 서 부신백질형성장애(Adrenoleukodystrophy)는 X- 연관 열성으로 유전되는 대사 질환의 하나로, 매우 긴 사슬 지방산(very long chain fatty acid)을 산화 분 해하는 것에 관여하는 과산화소체 막단백질의 기능부 전으로 인해, 조직과 혈청 내에 매우 긴 사슬 지방산이 과도하게 침착되어 1) 정상세포막의 구조 및 기능을 파 괴함으로써 임상적으로 중추신경계 및 부신 기능의 진 행성 기능 저하를 보이게 되는 질환이다 2). 부신백질형 성장애는 매우 다양한 표현형으로 나타나는데, 소아기, 론 책임저자: 진동규, 서울시 강남구 일원로 81 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아청소년과 Tel: 02)3410-3525, Fax: 02)3410-0043 E-mail: jindk@skku.edu 장애(cerebral ALD), 부신 척수 신경병증(adrenomyeloneuropathy), 애디슨 병(Addison-only), 무증상 군 등으로 나눌 수 있다 3). 분자유전학적으로, 과산화소 체 막단백질을 형성하는 Xq28에 위치하는 ABCD1 염 색체의 돌연변이로 인해 발생하며, 이러한 돌연변이는 1,300개 이상이 보고 되어왔다. 이전 국내에서 부신백 질형성장애에 대하여 보고된 케이스가 있었으나, 본 증 례에서 발견된 유전자변이와 동일한 변이가 국내에서 확인된 경우가 없었기에, 이에 학습능력, 인지능력의 퇴 행을 보인 9세 남자 환아가 대뇌 부신백질형성장애로 진단되었고 추후 유전자검사를 통해 ABCD1 염색체 의 돌연변이가 확인된 증례를 보고하는 바이다. - 54 -

- 김유선 외6인: ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 - 증 례 9세 남아 환자가 약 1년 전부터 발생한 공격적인 양 상의 성격 변화, 인지, 학습 능력의 퇴행으로 정신과 방 문 후, 시야 장애 동반되어 본원 신경과에 내원하였다. 환아는 근친 관계가 아닌 건강한 부모에게서 만삭에 제 왕절개로 출생하였고, 내원 1년 전 까지는 또래 아이들 처럼 학교 생활이 가능하였고, 학업 성적이 좋은 편이 였으나, 이후부터 학습 능력에 퇴행을 보이고, 옷을 입 을 때 시간이 오래 걸리고, 단추를 잘 잠그지 못하는 등 의 운동 기능의 저하, 요실금이 발생하고, 시야 장애로 물건을 앞에 두고도 찾지 못하였으며, 방향 감각 상실 을 보였다. 4세 경 천식 및 투베르쿨린검사 양성으로 치료 받았 으며, 8세에 사시 수술을 받았다. 환아는 다른 형제는 없었고, 환아의 어머니는 특이 증상은 없었다. 가족력 상 환아의 이종사촌이 자폐증이 있었으며, 환아 외할머 니의 자매들 중 2명이 소아기에 사망하였다. 내원 당시 혈압 126/78 mmhg, 체온 36.6, 맥박 수 105 회/분, 호흡수 20 회/분이었다. 신경학적 검사 상 의식은 명료, 지남력은 유지되었고, 구음장애는 없 었으며, 뇌신경 검사는 동공 반사 및 청력을 포함하여 모두 정상이었다. 상하지의 근력은 정상이었으나, 심부 건반사는 양측 하지에서 감소되어 있었고, 감각은 양측 대칭적으로 이상이 없었다. 안과 검사상 환아의 비협조 로 제한적이나 시야 결손은 없어 보였다. 피부에 비정 상적인 색소 침착은 관찰되지 않았다. 혈액 검사에서 전해질, 혈당, 요검사, BUN 및 creatinine, 혈청 갑상 선호르몬은 정상 범위 내에 있었다. 그러나 혈장 ACTH 가 81.3 pg/ml (정상: 0-60 pg/ml)로 증가되어 있 었고, cortisol은 15.2 ug/dl (정상: 8-28 ug/dl)로 정상이었으며, ACTH 자극 시험에서는 정상에 비해 증 가를 보이지 않았다(Table 1). 24시간 소변 17-alphahydroxycorticosteroid (17-OHCS)와 17-Ketosteroid 배설양은 각각 0.6 mg/day (정상: 4-15 mg/ day) 및 2.2 mg/day (정상: 3-10 mg/day)로 감소되 어 있었다. 혈장 지방산의 분석에서는 C24:0/22:0은 1.640 (정 상: 0-1.39), C26:0/C22:0은 0.032 (정상: 0-0.02) 로 C24와 C22의 비율과 C26과 C22의 비율이 정상 기준치에 비하여 증가되어 있어, 매우 긴 사슬 지방산 이 증가된 것이 확인되었다(Table 2). 뇌자기공명영상에서 양쪽 두정-후두엽 백질의 대칭 적 고신호 강도가 관찰되었는데, 이 병변은 상대적으로 덜 고강도인 앞쪽 부분과, 고신호 강도를 보이는 뒤쪽 부분으로 구성된 두 층으로 구성되어있었고, 두정-후 두엽의 속백질, 속섬유막의 후반부, 겉섬유막의 일부 및 난형 중심의 일부를 포함하였다(Fig. 1). T2 강조 영상에서 뇌량 팽대 역시 영향을 받아 고신호 강도를 보였다. 양측 기저핵과 시상은 정상소견이었다. 뇌파검 사는 양측 두정-후두엽 부위의 간헐적 서파가 관찰되 었고, 신경전도 검사는 양측 모두 정상 소견을 보였다. 이러한 소견을 바탕으로 환아는 대뇌 부신백색질장 Table 1. ACTH Stimulation Test baseline 15 min 30 min 60 min 90 min 120 min Cortisol * 15.2 21.5 26.3 26.5 28.5 24 *Unit: ug/dl Table 2. Very Long Chain Fatty Acid Analysis C22:0 * C24:0 * C26:0 * C26:0/C22:0 C24:0/C22:0 39.3 (Ref.0-96) 64.4 (Ref.0-91.4) 1.25 (Ref.0-1.31) 1.64 (Ref.0-1.39) 0.032 (Ref.0-0.023) * Unit: umol/l Ratio - 55 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp54~59, 2014 - Fig. 1. Initial magnetic resonance image (MRI) when the patient was 9 years old. (A) T1-weighted image shows anterior isosignal areas and posterior low signal areas. (B) Symmetrical high signal areas are seen in the white matters of bilateral parieto-occipital lobes by T2-weighted image. Fig. 2. Follow up T2-weighted MRI, taken when the patient was 24 years old, shows interval progression of diffuse atrophic change and extensive white matter involvement in the brain. 애로 진단하였으며, 로렌조 오일을 복용하기 시작하였 다. 무지방식, 로렌조 오일 복용 4개월 후, 왼쪽 하지에 운동 및 감각이 감소하고, 발열, 구토, 식이 저하 등의 부신 기능 부전 증상으로 입원하여 hydrocortisone 복 용을 시작 하였고, 10세(발병 14개월 후)에 환아는 전 신 강직으로 질환이 진행되었다. 14세(발병 5년 후)에 환아는 혈액 검사상 혈소판이 낮아지는 성향을 보여 로 렌조 오일복용을 중단하고, lovastatin 복용을 시작하 였고, 휠체어 보행하였으며, 고형음식 삼킴이 어려워 유동식만 섭취하게 되었다. 24세(발병 15년 후) 시행 한 추척 뇌자기공명영상에서 시상, 기저핵을 포함한 대 뇌반구의 전반적인 위축이 진행하였으며, 거의 모든 대 뇌 백질에서 고신호 강도가 관찰되었다(Fig. 2). 또한, 뇌파검사상에서도 좌측 두정엽에서 기인하는 이상 뇌 파 및 전반적인 대뇌 기능부전을 시사하는 소견이 관찰 되었다. 분자유전학적 확진을 위하여 시행한 ABCD1 gene 검사상 Xq28에 위치한 ABCD1 유전자의 엑손 4 에서 c. 1252C>T (p.arg418trp) 돌연변이를 확인하 였다. 이후 환아 추적 관찰 되지 않다가 발병 17년 후 (25세) 반복적인 흡인성 폐렴으로 경피적 내시경 위창 냄술(percutaneous endoscopic gastrostomy)을 본 원에서 시행하였으며 이후 현재까지 누워 지내는 상태 로 hydrocortisone 및 pitavastatin 치료 지속 중이다. 고 찰 부신백질형성장애는 매우 다양한 표현형으로 나타나 는 것으로 알려져 있으나, 임상적으로는 크게 2가지로 - 56 -

- 김유선 외6인: ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 - Fig. 3. Identification of missense mutation in ABCD1 gene. Sequencing chromatogram shows point mutation of c.1252c>t from exon 4 of the ABCD1 gene which locates at Xq28. 분류할 수 있다 4). 대뇌 부신백질형성장애는 소아기, 청 소년기, 성인기에 발병할 수 있으며, 빠른 속도로 염증 성 탈수초화가 되어 뇌의 심각한 인지 및 신경학적 장 애를 일으키고, 2년에서 5년 이내에 식물인간상태로 진행하여, 5년 생존율이 증상 발현 이후로부터 59%로 보고된 바 있다 5). 다른 한가지는 부신 척수 신경병증 으로 이는 대뇌 부신백질형성장애와는 달리 대부분 척 수의 긴 신경로를 포함하는 비염증성 원위 축삭병증으 로 척수 또는 말초신경 증상을 보이며, 일부에서는 뇌 를 침범하고, 청소년기나 성인기에 주로 발병한다 6). 이 중 본 증례에서 관찰된 소아 대뇌 부실백질형성 장애는 주로 4-12세, 7-8세 경 가장 많이 발병하며 7), 증상이 나타나기 전까지 성장발육이 정상이다. 신경학 적 증상은 행동 변화, 기억력 저하, 학업 능률 저하, 주 의집중력장애부터 치매까지 진행되며, 시야 장애, 청 각장애, 비정상적인 보행, 경련, 사지 위약 등이 흔히 관찰된다 8). 구토, 위약감, 혼수, 피부착색 등의 증상이 부신 기능 저하로 인한 과도한 부신피질자극호르몬의 분비로 발생 할 수 있으나, 이러한 증상은 신경학적 증 상 이후에 발견되는 일이 흔하고, 더 앞서 나타나거나, 신경학적 증상 없이 부신 기능 저하 증상만 관찰되기도 하며, 대뇌 병변을 가지는 환자의 약 80%에서 관찰되 는 것으로 알려져 있다 5, 6). 본 증례에서는 이러한 신경 학적 증상이 먼저 선행되었고, 당시 피부 착색 등의 부 신 기능 저하 증상은 관찰되지 않았으나, 이후, 구토, 위약감 등의 증상이 발생하였다. 부신백질형성장애는 매우 긴 사슬지방산의 산화분해 에 관여하는 과산화소체막단백질의 기능부전으로 조직 과 혈청 내에 매우 긴 사슬 지방산이 과도하게 침착됨 으로 인해 발생하며 1), X-연관성 부신백색질형성장애 환자의 섬유모세포에서 C24:0과 C26:0의 산화가 감소 된 반면, 동위원소가 부착된 C16:0의 산화는 정상적인 것이 알려지게 되었다 9). 이후에도 보고된 여러 연구를 통해, 현재 혈청의 매우 긴 사슬 지방산 분석은 X-연 관성 부신백질형성장애의 진단에 가장 유용한 생물표 지자이며, C26:0의 양, C24:0/C22:0과 C26:0/C22:0 의 비율, 이 세가지 표지자가 사용된다 10). 뇌 영상소견도 진단에 유용한데, 소아 부신백질형성 장애의 병변은 뇌량 팽대와 뇌실주위 두정-후두엽 백 질을 대칭적으로 포함하며 11), 후방에서 전방으로 진행 하게 되는 것이 전형적이다. 일반적으로 뇌량 팽대로부 터 시작하여, 주변의 두정-후두엽의 백질로 퍼지거나, 뇌량슬로부터 시작하여, 전두엽으로 진행하며, 초기의 탈수초병변은 뇌간, 속섬유막 사이의 추체로에서 시작 해 난형중심까지 퍼질 수 있다 6, 12). 본 질환은 Xq28에 위치하는 ATP-binding cassette, subfamily D, member 1 (ABCD1) 유전자 돌연변이 에 의해 주로 발생하는데, 2013년까지 1301개의 돌연 - 57 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp54~59, 2014 - 변이가 관찰되었고, 그 중 47%는 비재발성이었다 13). ABCD1유전자는 19.9 Kb로 10개의 엑손을 포함하며 ATP-binding cassette (ABC) 전달체의 구조를 포함 하는 745개의 아미노산으로 이루어진 산화소체 막단 백질을 암호화한다. 모든 X-연관성 부신백질형성장애 환자에게서는 ABCD1 gene의 돌연변이가 관찰되며, 이로서 X-연관성 부신백질형성장애의 유전적 원인임 을 알 수 있다 14). 본 증례에서는 유전자 검사를 실시하 여 ABCD1유전자의 Arg418Trp 돌연변이를 확인하 였다. 이 유전자 변이는 X-연관성 부신백질형성장애 돌연변이 데이터베이스(www.x-ald.nl)에 보고되어 있 으며, 이전 연구에서 본 증례의 환자에서 나타난 돌연 변이를 포함한 30명의 부신백질형성장애 환자의 돌연 변이를 조사하였을 때, 유전형과 표현형과의 뚜렷한 상 관관계는 없었다 15). 또한, 이 돌연변이가 보고된 문헌 들에는 환자에 대한 임상적 양상에 대한 기술이 없어 본 증례의 환자와의 비교는 어렵다. 치료는 부신기능 부족증의 경우, 스테로이드 치료가 필요하나, 이는 중추신경계의 병의 진행을 막지 못한 다. 또한 로렌조 오일의 사용 역시 정상 자기공명영상 소견을 보이는 X-연관성 부신백질형성장애를 가진 무 증상 환자에서 질환의 진행 위험을 줄이는 점과 관련이 있어 사용이 추천되었으나 16), 중추신경계 문제의 진행 을 바꿀 수는 없다고 보고되었다 7, 8). 한편, 부신백질형 성장애의 초기단계에서 조혈모세포이식은 탈수초화 과 정을 역전시킬 수 있다는 증례 보고가 있다. 이식과정 후부터, 탈수초화 병변은 보통 12개월에서 18개월까지 지속되다가 그 이후에는 진행이 멈추었는데, 이 지연은 골수 이식을 통해 얻어진 세포로부터 뇌의 미세아교세 포가 천천히 대체되기 때문인 것으로 보인다 16). 본 증 례에서 환자가 치료제로 사용하고 있는 HMG-CoA reductase inhibitor는 X-연관성 부신백질형성장애 환 자에서 혈장내의 매우 긴 사슬 지방산 수치를 낮추는 것으로 보고된 바 있다 17). 본 증례의 환자에서는 HMG- CoA reductase inhibitor을 복용한 후 확인한 혈장 내 C24:0과 C26:0는 각각 44.6 umol/l (정상: 0-91.4 umol/l)와 1.570 umol/l (정상: 0-1.31 umol/l)로 C26:0은 정상보다 증가된 소견을 보였다. 이 질환을 가 진 환자 14명을 대상으로 lovastatin 40 mg을 22주 간 매일 복용한 후에 확인한 C24:0과 C26:0의 혈장 수치는 임상적으로 유의하지 않은 수준의 감소만을 보 인 보고 역시 있어, 대규모의 임상연구는 아니나 복용 효과에 대해서는 논쟁의 여지가 있는 것으로 보인다 7). 면역글로불린의 투약 역시 사춘기 대뇌 부신백질형성 장애 환자 한 명에게서 유용했다는 보고가 있었으나 18), 이후 2차 연구에서는 12명의 환자 중 11명에서 이득 이 없었으며, 로렌조 오일을 복용하고 있는 12명의 소 아 대뇌 부신백질형성장애 환자 중 6명에게는 면역 글 로불린을 투약하고, 다른 6명에게는 투여하지 않았을 때 두 군간의 치료 효과에 유의한 차이가 없었다 19). 이 외에도 ABCD 수송체 군중 ALDP의 가장 근접한 상동 체인 ABCD2염색체는 66%의 아미노산 동질성을 갖고, X-연관성 대뇌 부신백질형성장애환자의 섬유모세포에 서 과발현시켰을 때, 과산화소체의 베타산화를 정상화 시키고, 매우 긴 사슬 지방산의 축적을 막는 보고가 있 어 20) 이러한 ABCD2염색체의 약리적 유도 역시 치료 로 연구되고 있다. 또한 histone deacetylase (HDAC) 억제제인 4-phenylbutyrate와 valproic acid, 항산화 치료법, 축삭병증 및 마이엘린의 불안정화의 치료를 목 적으로 insulin-like growth factor-1 및 neurotrophin-3 (NT-3) 등이 연구 중에 있다 7). Glucocorticoid 결핍 증상만을 보이는 환자 군을 포 함한 애디슨 병의 증상을 보이는 남성 환자에서 steroid- 21-hydroxylase 또는 organ-specific 항체가 없을 경우에는, 성염색체 연관 부신대뇌백질형성장애를 고려 해야 하며, 혈장 내 매우 긴 사슬 지방산을 측정해 보아 야 한다. 또한, 인지 및 신경학적 증상을 보이는 남성 환자에서 역시 성염색체 연관 부신대뇌백질형성장애 감 별을 위해 뇌 자기공명영상을 통해 백질 병변을 확인할 필요가 있다 6). 저자들은 부신대뇌백색형성장애의 발병이 드물고, 국내에서 분자유전학적으로 확진 된 증례가 보고된 바 가 적으며, 본 증례의 염색체 돌연변이는 이미 세계적 으로 알려진 바 있으나 국내에 보고된 바 없기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. - 58 -

- 김유선 외6인: ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 - 요 부신백질형성장애는 성염색체-연관성 유전대사 질 환으로 ABCD1 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 이중 대뇌 부신백질형성장애는 부신백질형성장애의 한 표현형으로, 급격한 뇌백질의 탈수초화와 부신 기능 부 전을 보인다. 9세 남아가 인지 및 신경 기능의 퇴행을 주소로 내원하여 시행한 혈청 내 매우 긴 사슬 지방산 이 증가되어 있었고 뇌 MRI에서 특징적인 양쪽 두정- 후두엽 백질의 대칭적 고신호강도 소견을 보였으며 ABCD1 유전자에 돌연변이 c. 1252C>T (p.arg418 약 Trp)가 발견되어 이를 보고하는 바이다. 참 고 문 헌 1) Melhem ER, Barker PB, Raymond GV, Moser HW. X-linked adrenoleukodystrophy in children: review of genetic, clinical, and MR imaging characteristics. AJR Am J Roentgenol 1999;173:1575-81. 2) Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain 1997;120 (Pt 8):1485-508. 3) Kemp S, Pujol A, Waterham HR, van Geel BM, Boehm CD, Raymond GV, et al. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations. Hum Mutat 2001;18:499-515. 4) Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3:140-51. 5) Mahmood A, Dubey P, Moser HW, Moser A. X- linked adrenoleukodystrophy: therapeutic approaches to distinct phenotypes. Pediatr Transplant 2005;9 Suppl 7:55-62. 6) Kim TK, Kim IO, Kim WS, Yeon KM. MR imaging of childhood adrenoleukodystrophy. J Korean Radiol Soc 1994;31:171-6. 7) Berger J, Pujol A, Aubourg P, Forss-Petter S. Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathol 2010;20:845-56. 8) Shin SJ, Kim JH, Kim YM, Kim GH, Lee BH, Yoo HW. An incidentally identified sporadic case with adrenoleukodystrophy with the ABCD1 mutation. J Genet Med 2013;10:43-6. 9) Singh I, Moser HW, Moser AB, Kishimoto Y. Adrenoleukodystrophy: impaired oxidation of long chain fatty acids in cultured skin fibroblasts an adrenal cortex. Biochem Biophys Res Commun 1981;102:1223-9. 10) Moser HW, Moser AB, Frayer KK, Chen W, Schulman JD, O'Neill BP, et al. Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids. Neurology 1981;31:1241-9. 11) Kim JH, Kim HJ. Childhood X-linked adrenoleukodystrophy: clinical-pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow-up. Radiographics 2005;25:619-31. 12) Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta 2012;1822:1465-74. 13) Niu YF, Ni W, Wu ZY. ABCD1 mutations and phenotype distribution in Chinese patients with X- linked adrenoleukodystrophy. Gene 2013;522:117-20. 14) Kemp S, Theodoulou FL, Wanders RJ. Mammalian peroxisomal ABC transporters: from endogenous substrates to pathology and clinical significance. Br J Pharmacol 2011;164:1753-66. 15) Lachtermacher MB, Seuanez HN, Moser AB, Moser HW, Smith KD. Determination of 30 X-linked adrenoleukodystrophy mutations, including 15 not previously described. Hum Mutat 2000;15:348-53. 16) Moser HW, Raymond GV, Lu SE, Muenz LR, Moser AB, Xu J, et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo's oil. Arch Neurol 2005;62:1073-80. 17) Albet S, Causeret C, Bentejac M, Mandel JL, Aubourg P, Maurice B. Fenofibrate differently alters expression of genes encoding ATP-binding transporter proteins of the peroxisomal membrane. FEBS Lett 1997;405:394-7. 18) Miike T, Taku K, Tamura T, Ohta J, Ozaki M, Yamamoto C, et al. Clinical improvement of adrenoleukodystrophy following intravenous gammaglobulin therapy. Brain Dev 1989;11:134-7. 19) Cappa M, Bertini E, del Balzo P, Cambiaso P, Di Biase A, Salvati S. High dose immunoglobulin IV treatment in adrenoleukodystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57 Suppl:69-70; discussion 71. 20) Flavigny E, Sanhaj A, Aubourg P, Cartier N. Retroviral-mediated adrenoleukodystrophy-related gene transfer corrects very long chain fatty acid metabolism in adrenoleukodystrophy fibroblasts: implications for therapy. FEBS Lett 1999;448:261-4. - 59 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):60~65 증 례 9) DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아청소년과 1, 진단검사의학과 2 정유주 1 ㆍ허림 1 ㆍ권영희 1 ㆍ이지은 1 ㆍ조성윤 1 ㆍ기창석 2 ㆍ진동규 1 A Case of Smith-Lemli-Opitz Syndrome in DHCR7 Mutation Yu Ju Jeong 1, Rimm Huh 1, Younghee Kwun 1, Jieun Lee 1 Sung Yoon Cho 1, Chang-Seok Ki 2, Dong-Kyu Jin 1 Departments of Pediatrics 1 and Laboratory Medicine and Genetics 2, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) is an autosomal recessive disease caused by a defect in cholesterol biosynthesis. This mutation encodes 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7), which is located on chromosome 11q13. It is characterized by typical facial appearances, microcephaly, small up-turned nose, cleft palate, syndactyly, and is correlated with cardiac, gastrointestinal and genital malformations. There may also be mental retardation, behavioral problems and growth retardation. It causes a broad spectrum of effects, ranging from a mild disorder of learning and behavior to a lethal malformation. There are four reports of Smith-Lemli-Opitz syndrome in Korean children. Here, we describe a two months old female with microcephaly, toe syndactyly and a cleft soft palate who was diagnosed as SLOS with c. 1054 C>T (p.r352w) and c.907g>a (p. G303R) mutations. Key words: Smith-Lemli-Opitz syndrome, DHCR7, Cholesterol 정확한 원인은 밝혀지지 않았으나 북부 유럽의 백인에 서 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome, SLOS)은 1964년에 스미스(Smith), 렘리 (Lemli), 오피츠(Opitz)에 의해 처음으로 기술된 질환 이다. 스미스-렘리-오피츠 증후군은 상염색체 열성으 로 유전되는 질환으로 7-dehydrocholesterol reductase효소의 결함으로 콜레스테롤 대사에 이상이 생긴 질환이다. 신생아 2-3만 명당 1명의 빈도로 나타나며 론 책임저자: 진동규, 서울시 강남구 일원로 81 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아청소년과 Tel: 02)3410-3525, Fax: 02)3410-0043 E-mail: jindk@skku.edu 서 높은 발생률을 보인다 1). 이 질환은 다양한 선천기형 을 가지는데 독특한 얼굴생김새, 소두증, 구개열, 두 번 째와 세 번째 발가락의 합지증, 심장기형 및 남성에서 외부생식기의 발육부전 등을 나타낼 수 있다 2). 또한 성 장부진, 행동장애, 정신지체가 특징적인 증상이다 3). 질 병의 증상이 나타나는 정도는 다양하여 같은 가족에서 도 일부는 미미한 출생 결함과 정상 발달을 보일 수도 있으나 어떤 경우에는 심각한 이상증상을 보이기도 한 다. 한국에서는 현재까지 4명의 환자만이 보고되어 있다 3-6). 다양한 기형을 가진 2개월된 여자 환아에서 비정 상적인 7-dehydrocholesterol 농도의 상승과 DHCR7-60 -

- 정유주 외 6인: DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 - 유전자의 돌연변이(p.R352W 및 p.g303r)의 발견으 로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 진단하였기에 보고 하는 바이다. 증 례 6살 여자 환아로 재태기간 39주 5일, 출생체중 3.6 kg으로 자연분만으로 출생 후 합지증, 고구개가 발견되 고 경구식이 진행되지 않아 생후 20일째 입원하였다. 신생아 선별검사와 염색체 검사상 이상 소견이 없었으 며, 청력검사에서 오른쪽 귀 청력 역치 45 db, 왼쪽 귀 청력 역치 40 db으로 감각 신경성 청력저하소견을 보 였으며 심장초음파에서 2 mm 크기의 난원공개존증이 있었다. 또한 뇌자기공명영상에서 소두증이 발견되었 고, 복부초음파에서는 장회전이상증 의심소견을 보였 다. 이후 반복적인 구토증상과 성장지연 지속되어 생후 2개월경 삼성서울병원 소아청소년과 외래에 내원하였 다. 외래 내원 당시 환아 경구 식이 진행되지 않는 상태 로 체중 3.9 kg (3 백분위수 미만), 신장 36 cm (3 백 분위수 미만), 두위 35.2 cm (3 백분위수 미만)으로 성장장애를 보였으며, 신체 진찰상 소두증, 안검하수, 내안각주름이 있었으며, 높은 콧마루와 긴 인중과 역 V 형 입술 모양을 보였다. 또한 구개수열, 연구개 파열과 소하악증이 있었으며, 양쪽 2번째, 3번째 발가락에 합 지증이 있었다. 입원 후 백혈구 수를 포함한 일반 혈액 검사, 화학혈액검사, 콜레스테롤 수치 및 중성지방 검 사, 전해질 검사, 정맥혈 가스검사 시행하였으며, 특이 이상 소견은 없었다. 뇌자기공명영상에서 후두각부위에 소량의 뇌실확장증이 보였으며, 양측시상부위에 뇌실질 소실이 의심되는 부위가 있었다. 환아 안과검진상 이상 소견 발견되지 않았으며, 생후 2개월경 재 시행한 청력 검사와 심장초음파에서 정상 소견 보였다. 또한 구강섭 취 부진 및 구토증상에 대해 바륨 삼킴 검사와 24시간 식도 ph검사 및 복부초음파와 위장관 조영술을 시행하 였다. 바륨삼킴 검사에서 비인두역류 및 연하장애 및 인두기에서 흡인되는 소견이 발견되었으며, 24시간 식 도 ph검사상 생리적 위식도 역류 소견을 보였다. 복부 초음파에서는 상간막정맥이 상간막동맥의 앞쪽, 왼쪽에 위치해 있었으며, 위장관 조영술에서 샘창자걸이근이 오른쪽 아래 부위에 위치하여 장회전이상증이 의심되 었다. 장 회전 이상증에 대한 정확한 진단 및 치료를 위해 복부 복강경 탐사를 시행하였다. 장회전이상증은 발견 되지 않았으나, 삼킴 장애 소견이 발견되어 경피적 내 시경 위루술을 시행하였다. 성장지연, 소두증, 독특한 얼굴생김새, 연구개 파열 및 등 여러가지 임상양상으로 피에르 로빈 증후군(Pierre robin syndrome)과 스미스-렘리-오피츠 증후 군을 함께 의심하였으나, 소악증, 두 번째와 세 번째 발 가락의 합지증 등도 함께 동반 있어 스미스-렘리-오 피츠 증후군에 대한 검사를 우선적으로 진행하였다. 7-dehydrocholesterol 농도를 측정하였으며, 3,493 ug/ml으로 정상수치 2 ug/ml 이하에 비해 현저한 상 승 소견을 보였다. 분자유전학적 확진을 위해 유전자 검사를 시행하였고 DHCR7 유전자 분석에서 2개의 이 형접합 유전자 변이(p.R352W 및 p.g303r)가 발견 되었다. R352W와 G303R변이는 기존에 스미스-렘리 -오피츠 증후군에서 밝혀진 유전자 변이이다. 환아 부 모를 검사한 결과 환아부는 p.r352w이형접합자, 환 아모는 p.g303r 이형접합자로 밝혀졌다(Fig. 1). 위 루관 수술 시행 후 위루관으로 식이 진행 되어 퇴원하 였다. 위루관 수술 2개월 후 지속적인 구토 증상 발생하여 생후 4개월경 재입원하여 검사한 24시간 식도 ph검사 상 심한 위식도역류 발견되어 복강경 위저추벽 성형술 및 재 위관 위루술을 시행하였다. 이후 환아 위루관으 로 식이 진행되었으며, 15개월 후 환아 구강식이 원활 하게 진행되어 위루관 제거하였다. 정기적으로 콜레스 테롤 수치 검사하며 외래 경과 관찰 중 4세경 과잉행동 보이며, 콜레스테롤 수치 64 mg/dl (정상: 110-240 mg/dl) 보여 계란 노른자 식이 진행하였으며, 이후 콜 레스테롤 수치는 정상으로, 과잉행동양상은 완화 되었 다. 환아 현재 6세로 체중 12.7 kg (-5.2 표준편차점 수), 신장 99.8 cm (-3.3 표준편차점수)이나 지속적 으로 체증증가 및 신장 증가 보이고 있다. 현재까지 발 작 등 신경학적 증상은 없었으며, 콜레스테롤 수치 정 - 61 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp60~65, 2014 - Fig. 1. Mutation analysis of the DHCR7 gene from the patient and her parents. The patient had compound heterozygous mutations (c.907g>a and c.1054>t; arrows) of DHCR7. The patient s father and mother were confirmed to be heterozygous carriers. 상 범위 유지하며, 특수학교 재학 중으로 혼자서 계단 을 올라갈 수 있으며, 마마 또는 아빠를 지칭하여 말할 수 있는 상태로 언어 및 재활치료 하며, 외래 경과 관 찰 중이다. 고 찰 스미스-렘리-오피츠증후군은 상염색체 열성 유전 질환으로 7-hydrocholesterol reductase효소의 결함 으로 콜레스테롤 대사에 이상이 생긴 질환이다. 이 질 환은 cholesterol 합성의 마지막 단계인 7-dehydrocholesterol에서 cholesterol로 변하는 단계에서 C7 과 C8의 결합을 끊어주는 촉매 역할을 하는 7-dehydrocholesterol reductase 효소의 이상으로 인하여 발생한다 7). 이 질환의 증상은 매우 다양한 스펙트럼을 가지는데, 심지어 같은 가족에서조차도 환자마다 매우 다양하여, 일부는 정상 발달하고 미미한 출생 결함을 가지나 다른 일부는 치명적인 증상을 가지기도 한다. 이 질환의 대 표적인 증상은 출생전과 후의 성장지연, 소두증, 경증 에서 중증도의 정신지체, 그 외에 다양한 선천성 기형 이며, 독특한 얼굴 생김새, 구개열, 비정상적인 잇몸, 심 장기형 및 다지증, 발의 제 2지, 3지의 합지증, 남성에 서 외부생식기의 발육 부전이 선천성 기형에 속한다 8). 스미스-렘리-오피츠증후군의 추정 발병률은 약 20,000명에서 40,000명 출생당 1명으로, 북유럽과 유 럽 중심부에서 가장 흔하며 아시아나 아프리카 지역에 서 매우 드물다 1). 현재 우리나라에서는 4명의 환아가 보고 되었다. 첫번째 증례보고는 Chae 등 4) 의 보고로 발달지연과 근긴장 저하를 주소로 내원한 14개월의 여 자 환아에서스미스-렘리-오피츠증후군으로 진단된 경 우이다. 스미스-렘리-오피츠증후군에서 심각한 근 긴 장저하증상은 영아기에서 주로 나타나는 증상인데 반 하여 환아는 심한 운동발달 지연으로 근육 생검 검사까 지 시행하였다. 두 번째로 진단된 증례보고는 Park 등 6) 의 보고로 산 전 초음파에서 성장지연 및 심장기형, 구개열, 소악증, 합지증이 있었던 경우로, 출생 2일째 cholesterol 수치 12 mg/dl와 특징적 임상양상으로 스미스-렘리-오피 츠증후군을 의심하여 유전자 검사를 실시하여 진단하 였다. 세 번째로 진단된 경우는 Lee 등 5) 의 보고로 반 복적인 구토와 성장지연 증상을 가진 3개월 여자 환아 에서 양안 격리증, 들린 콧구멍, 구개수열, 연구개파열, 발가락의 합지증의 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 진단하였다. 또한 환아는 심한 과잉 행동 증상 있어 계란 노른자 식이로 콜레스테롤 보충하 였으며, 콜레스테롤 보충과 과잉행동 증상 완화와 상관 관계가 있음을 밝혔다. 네 번째로는 Ko 등 3) 의 보고로 신생아 담즙 정체증을 가진 4개월의 남자 환아에서 콜 레스테롤 수치 저하와 함께 성장지연, 동맥관 개존증, 구개열, 합지증, 모호한 생식기 등 여러가지 기형 소견 으로 스미스-렘리-오피츠증후군을 의심하여 진단되었 다. 이번 우리 증례에서는 혈액검사상 콜레스테롤 수치 - 62 -

- 정유주 외 6인: DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 - 및 중성지방 수치 정상으로 구토와 성장지연을 주소로 내원한 2개월 된 영아에서 소두증, 연구개 파열, 발가 락의 합지증 등 특이 임상양상만으로 스미스-렘리-오 피츠증후군을 의심하여 진단하였다. 스미스-렘리-오 피츠증후군의 발병률이 낮은 데에는 증상의 정도가 다 양하여 진단을 하는데 어려움이 있을 가능성이 있으며, 초기에 질환을 의심하여 유전자 검사를 시행하는 것이 진단율을 높이는데 도움이 될 것으로 보인다. DHCR7 유전자는 11q13번 염색체에 위치하며, 14 kb의 무게를 가지며, 475개의 아미노산으로 구성되어 있다. 154개의 각기 다른 유전자 돌연변이가 발견되었 으며, 130개의 과오돌연변이(missense mutation), 8 개의 정지돌연변이(nonsense mutation), 8개의 결실 돌연변이(deletion mutation), 2개의 삽입돌연변이 (insertion mutation) 등이 있다. 그 중에서 p.t93m, p.r404c, p.w151x, p.v326l, C.964-1G>C가 흔하 게 발견되는 돌연변이이다 9). Barbara 등 10) 이 스미스- 렘리-오피츠증후군의 환자에서 7-hydrocholesterol reductase 유전자 변이를 분석한 논문에서 과오돌연변 이(missense mutation)을 일으키는 p.l99p, p.v326l, p.r352w, p.r404c, p.g410s의 변이는 7-hydrocholesterol reductase 단백질의 발현을 90% 이상 막으며, 7-hydrocholesterol reductase 단백질의 안 전도를 손상 시킨다고 보고하였다. 이 과오돌연변이 (missense mutation)중에서 p.r352w 변이가 한국 에서 주로 발견되는 유전자 돌연변이이며, 이번 우리 증례에서도 p.r352w의 돌연변이가 발견되었다. 콜레스테롤은 주요한 myelin을 비롯한 세포막을 구 성하는 필요한 중요한 지질구성요소이며, 신호전달역할 및 호르몬, 담즙산의 전구체 및 헤지호그 신호전달 역 할 등을 한다. 스미스-렘리-오피츠증후군은 이런 여 러 중요한 역할을 하는 콜레스테롤 합성이 되지 않거나 콜레스테롤 합성의 전구물질인 7-hydroxycholesterol (7DHC)의 농도가 증가하면서 임상증상이 나타나게 된 다 8). 스미스-렘리-오피츠 증후군의 치료는 혈액 내 콜레 스테롤 농도가 떨어져 있으므로 달걀 노른자와 같은 고 콜레스테롤 식이와 함께 콜레스테롤을 공급하는 것이 다. 이러한 치료는 체내 콜레스테롤을 증가시키고, 이로 인해 몸 속의 7DHC, 8-hydroxycholesterol (8DHC) 수치가 떨어지게 된다. 수치가 저하된 7DHC, 8DHC는 되먹임 억제 기능에 의해 3-hydroxy-3-methylglutanyl coenzyme A (HMG CoA) reductase을 저해하 는 역할을 하게 된다 11). Elias 등 12) 에 따르면 콜레스테 롤의 치료의 효과는 치료 시작시기나 치료 전 증상의 심한 정도와 상관 없으며, 성장발달 및 과잉행동치료에 도움이 될 뿐 아니라 빈번한 감염 및 위장관 증세, 광 과민성 및 피부발진에도 치료 효과가 있다고 하였다. 하지만 콜레스테롤은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 없어 이미 진행된 발달장애에는 치료효과가 없다 13). 또 다른 치료로는 statin으로 Simvastatin이 대표적 인데 이것은 HMG-CoA reductase로, 7DHC, 8DHC 물질이 생성되는 전 단계를 막는 역할을 한다. 7DHC와 8DHC의 물질이 몸 속에 고농도로 쌓이게 되면 질병의 진행 및 예후에 악영향을 주므로 Petr 등 14) 은 7DHC와 8DHC을 교환수혈을 통해 제거하면서 simvastatin을 함께 치료하여, 유의한 치료 효과를 발 표하였다. 하지만 D.Hass 등 13) 의 연구에 따르면 cholesterol 공급치료와 cholesterol과 statin을 함께 치료 한 군에서 유의한 치료효과의 차이는 없었다. 향후 스 미스-렘리-오피츠 증후군에서 cholesterol 공급 뿐만 아니라 statin 및 교환수혈 치료법 등 새로운 치료법에 대한 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다. 스미스-렘리-오피츠증후군은 적절한 유전상담이 시행되어야 한다. 산전 검사에서 초음파에서 성장지연 및 기형이 발견되거나 환아모의 혈청검사에서 낮은 에 스트리올(estriol)수치일 때 의심할 수 있으며, 확진은 양수 및 융모막생검에서 스테롤(sterol) 분석 검사를 시행함으로써 알 수 있다 15). 우리 환아 가족의 경우 유 전상담이 시행되었으며, 환아 모가 이형접합자 돌연변 이가 발견되어 둘째 아이 임신시 초음파 및 혈청검사를 시행하였으며, 융모막 검사를 통하여 유전진단을 시행 하였다. 스미스-렘리-오피츠증후군의 예상 수명에 대해 최 근 밝혀진 논문은 없으나, Johnson 등 16) 발표한 논문 에 의하면 전체 환아 중 27%의 환아가 2살 이전에 사 - 63 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp60~65, 2014 - 망하였다고 하였다. 하지만 정확한 사망 원인에 대해서 는 밝혀지지 않았다. Kelley 등 17) 의 논문에 의하면 스 미스-렘리-오피츠증후군의 예상 수명은 내부 장기의 점진적 퇴행과정이나 생화학적인 독성과는 관련이 없 으며, 내부 장기의 기형 정도와 전체적인 지지 치료의 질에 관련된다고 하였다. 이번에 보고한 증례의 경우, 여러 가지 기형을 가지 고 있는 환아에서 초기에 스미스-렘리-오피츠 증후군 을 의심하여 유전자 검사가 시행되어 진단할 수 있었 다. 이에 조기에 식이진행이 원활하게 이루어져 성장 발달을 도왔고, 다른 선천기형에 대한 적절한 검사 및 치료가 이루어 질 수 있었으며, 조기 재활치료 등으로 환자의 좋은 예후를 기대할 수 있었다. 요 스미스-렘리-오피츠 증후군은 상염색체 열성유전 질환으로 콜레스테롤 합성의 장애로 나타나는 질병이 다. 7-dehydrochlolesterol reductase 유전자의 변이 로 인하여 콜레스테롤을 합성하지 못함으로써 정신지 체, 자폐증, 발육부진, 내부장기 기형, 손과 발의 기형, 면역기능 저하, 소화기 및 시력의 문제 등이 나타난다. 이 질환은 경미한 증상에서부터 치명적인 증상까지 다 양한 스펙트럼을 가진다. 저자들은 다양한 기형을 가진 환아에서 조기에 스미스-렘리-오피츠 증후군을 유전 자 분석을 통하여 진단하였으며, 조기 진단 후 식이진 행 및 기형에 대한 치료, 콜레스테롤을 보충 하였으며, 약 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 참 고 문 헌 1) Tsukahara M, Fujisawa K, Yamamoto K, Hasui M, Saito C, Yamamaka T, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome in Japan. Am J Med Genet 1998;75:118-9. 2) Kelley RI. RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: mutations and metabolic morphogenesis. Am J Hum Genet 1998;63:322-6. 3) Ko JS, Choi BS, Seo JK, Shin JY, Chae JH, Kang GH, et al. A novel DHCR7 mutation in a Smith- Lemli-Opitz syndrome infant presenting with neonatal cholestasis. J Korean Med Sci 2010;25:159-62. 4) Jong Hee C, Ki Joong K, Yong Seung H, Ki CS, Kim JW. Identification of a novel DHCR7 mutation in a Korean patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Child Neurol 2007;22:1297-300. 5) Lee HJ. The Smith-Lemli-Opitz syndrome with a G303R/R352W mutation: in an extremly irritable child responsive to cholesterol supplementation Genes & Genomics 2010;32:9-12. 6) Park MR, Ko JM, Cheon CK, Kim GH, Yoo HW. A case of Smith-Lemli-Opitz syndrome diagnosed by identification of mutations in the 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) gene. Korean J Pediatr 2008;51:1236-40. 7) Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med 1994;330:107-13. 8) Nowaczyk MJ, Irons MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C: 250-62. 9) Waterham HR, Hennekam RC. Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C:263-84. 10) Fitzky BU, Witsch-Baumgartner M, Erdel M, Lee JN, Paik YK, Glossmann H, et al. Mutations in the Delta7-sterol reductase gene in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:8181-6. 11) Svoboda MD, Christie JM, Eroglu Y, Freeman KA, Steiner RD. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome and other sterol disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C:285-94. 12) Elias ER, Irons MB, Hurley AD, Tint GS, Salen G. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). Am J Med Genet 1997;68:305-10. 13) Haas D, Garbade SF, Vohwinkel C, Muschol N, Trefz FK, Penzien JM, et al. Effects of cholesterol and simvastatin treatment in patients with Smith- Lemli-Opitz syndrome (SLOS). J Inherit Metab Dis 2007;30:375-87. 14) Jira PE, Wevers RA, de Jong J, Rubio-Gozalbo E, Janssen-Zijlstra FS, van Heyst AF, et al. Simvastatin. A new therapeutic approach for Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res 2000;41:1339-46. 15) Haas D, Haege G, Hoffmann GF, Burgard P. Prenatal presentation and diagnostic evaluation of su- - 64 -

- 정유주 외 6인: DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 - spected Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome. Am J Med Genet A 2013;161A:1008-11. 16) Johnson VP. Smith-Lemli-Opitz syndrome: review and report of two affected siblings. Z Kinderheilkd 1975;119:221-34. 17) Kelley RI, Hennekam RC. The Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet 2000;37:321-35. - 65 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):66~70 증 례 10) 저나트륨혈증성 탈수증으로 진단된 소아 부신백질이영양증 1례 인하대학교 의과대학 소아과학교실 이상헌ㆍ김형진ㆍ권영세ㆍ김순기ㆍ이지은 A Case of Adrenoleukodystrophy Diagnosed as Hyponatremic Dehydration Sang Heon Lee, HyungJin Kim, Young-Se Kwon, Soon-Ki Kim, Ji-Eun Lee. Department of Pediatrics, College of Medicine, Inha University, Incheon, Korea X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is a uncommon metabolic disorder which derived by peroxismal β-oxidation and elevation of serum very long chain fatty acid (VLCFA). VLCFA is mainly accumulated in the myelin of the central nervous system and adrenal cortex, by which the expressed symptoms of this disease are mainly neurologic and endocrinologic (such as adrenal insufficiency). The mutations in the ABCD1 gene causes X-linked ALD, nevertheless its phenotypes and genotypes are poorly coordinated. We report the case of a 12-year-old boy with X-linked ALD who developed vomiting, fatigue and poor oral intake. Severe dehydration and hyponatremia were found in initial physical examination and laboratory test, but his motor/sensory nerve function and mental status were completely normal. We diagnosed ALD with diffuse high-intensity signal in both parietotemporal cerebellar white matter in brain MRI and elevated serum VLCFA. Later, we confirmed a novel c.1635-1g>a (IVS6-1G>A) mutations of the ABCD1 gene. With the discrepancy between its phenotypes and genotypes, various phenotypes could be seen in X-ALD patient. Careful examination and further studies for these patients will be needed. Key words: Hyponatremia, Dehydration, Adrenoleukodystrophy 질을 비롯한 신체 내부에 축적되어 발생한다. 유전 패 서 부신백질이영양증(Adrenoleukodystrophy, ALD) 은 드문 빈도로 발생하는 유전성 대사질환으로서, 과산 화소체의 베타 산화(peroxismal beta-oxidation)과정 의 장애로 인해 매우 긴 사슬 지방산(Very long chain fatty acid, VLCFA)이 주로 신경계의 백질과 부신 피 론 책임저자: 이지은, 인천광역시 중구 인항로 27 인하대학교 의과대학 소아과학교실 Tel: 032)890-3617, Fax: 032)890-2844 E-mail: anicca@inha.ac.kr 턴은 X 연관형으로, 과산화소체막단백질(peroxisomal membrane protein) 중 ATP-binding cassette (ABC) transporter형성에 관여하는 Xq28 부위에 위 치한 ATP-Binding Cassette, Subfamily D, Member 1 gene (ABCD1 gene)의 돌연변이에 의해 주로 발생 한다 1). 또한 이 질환은 보고된 유전자형과 표현형 사이 에 뚜렷한 연관관계가 보이지 않으며, 발생 환자군의 나이대와 그 신경학적 증상이 다양한 것이 특징이다. 최근 Moser 등은 이를 7개의 표현형으로 분류하여 각 각을 소아 대뇌형, 부신척수신경병증(Adrenomyelo- - 66 -

- 이상헌 외 4인: 저나트륨혈증성 탈수증으로 진단된 소아 부신백질이영양증 1례 - neuropathy), 성인 대뇌형, 청소년형, 신경증상이 결핍 된 부신결핍형, 그리고 이형접합체형으로 지칭하였다 2, 3). 국내 보고에서는 ALD의 진단 시 주 증상이 신경학 적 증상이거나, 우연히 촬영한 뇌 자기공명영상의 이상 소견이 있는 경우가 대부분이었으나 4-8), 저나트륨혈증 성 탈수로 진단된 경우는 드물었다. 본 저자들은 새로 운 ABCD 1 유전자 돌연변이를 지닌 ALD 환아에서 신경학적 증상이 없이 중증의 저나트륨혈증성 탈수증 이 일차성 부신피질기능부전증(Primary adrenocortical insufficiency)의 초기증상으로서 발현하였음을 경험하였기에 보고하고자 한다. 증 례 성별 및 연령: 12세 남자 환아 주증상: 구토, 식이섭취 저하 및 피로감 가족력: 부모 양 가계에서 선천성 기형이나 유전성 질환의 가족력, 경련, 돌연사 또는 어떠한 형태의 신경 학적 이상도 확인되지 않았다. 과거력: 성장 과정중에 정상적인 발달과정을 보였다. 현병력: 평소 건강하던 환아로 내원 5일 전부터 시 작된 구토, 식이섭취 저하 및 피로감 호소가 시작되어 지속되었다. 3일 전 개인소아과병원 방문하여 수액처방 받은 후 구토가 호전되었으나. 이후 다시 증상이 심화 되어 본원에 입원하였다. 진찰 소견: 입원 당시 신장 143 cm (10-25 백분위 수), 체중 33 kg (10 백분위수)으로 최근 일주일간 1 kg의 체중 감소가 있었다. 피부 긴장도가 감소된 소견 있었으며 입술이 말라 있는 등 탈수 증상이 관찰되었 다. 피부착색이나 손상 등 눈에 띄는 이상은 발견되지 않았다. 신경학적 진찰에서 의식은 명료하였으며 의료 진의 지시에 정확히 반응하였다. 양측 상하지의 근력은 4단계 정도로 일부 감소한 소견이 관찰되었다. 전반적 인 상태는 탈수로 인해 다소 무기력한 상태였으나 보 행이나 기본적인 운동 수행 능력에 이상은 없었다. 검사 소견: 입원 당일 시행한 검사에서 Hb 14.8 g/ dl, Hct 40.4%, WBC 6.530/μL, PLT 401 k/μl, AST (GOT) 64 IU/L, ALT (GPT) 25 IU/L, BUN 22.7 mg/dl, Creatinine 1.00 mg/dl로 전반적 수치 는 정상이었으나 혈중 나트륨 수치가 109 meq/l, 칼 륨 5.8 meq/l, 염화이온 76 meq/l 및 총 CO 2 12.6 meq/로 중등도의 저나트륨혈증 및 탈수 소견이 확인 되었다. 정맥혈 가스 분석검사에서 ph 7.32, PCO 2 32.5 mmhg, PO 2 25.1 mmhg, HCO 3 16 mmol/l, Base excess -8 이었으며 소변 전해질 Na 106 meq/l, K 57.8 meq/l, Cl 108 meq/l였다. 부신기 능 검사에서ACTH 기저치는9409.00 pg/ml로 증가 되었고, Cortisol 기저치는 7.30 ug/dl, 30분 측정값 은7.76 ug/dl으로 증가되지 않았다. 입원 2일차에 시 행한 뇌자기공명영상에서 T2/FLAIR 강조영상에서의 고신호강도 및 T1의 저신호강도가 뇌들보(corpus callosum)의 뇌량(splenium), 양측의 측두-두정엽 백 질과 피질교뇌(corticopontine track)에서 양측에 대 칭적으로 확인되었다(Fig. 1). 혈중 VLCFA 수치는 Fig. 1. Brain MRI in the X-linked adrenoleukodystrophy patient. Coronal T2WI shows bilateral symmetric T2/FLAIR high, T1 low signal intensity in the splenium of corpus callosum, both parietotemporal deep white matter with peripheral enhancement and corticopontine track (lateral pons, posterior cerebral peduncle, posterior limb of interior capsule) with linear enhancement and both cerebral peduncle with no enhancement. - 67 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp66~70, 2014 - Fig. 2. PCR sequencing analyses of the ABCD1 gene in the X-linked adrenoleukodystrophy patient, showing a novel mutation, c.1635-1g>a (IVS6-1G>A), hemizygote. C22:0 34.59 umol/l (정상: 96.3), C24:0 48.49 umol/l (정상: 91.4), C26:0 3.66 umol/l (정상: 1.3), C24:0/C22:0 비 1.40 (정상: 1.39), 26:0/ C22:0 비 0.106 (정상: 0.023)으로 상승되어 있었 다. 유전자 검사: 확진을 위해 시행한 ABCD1 염기서열 분석 검사에서 coding region mutation인 c.1635-1g>a (IVS6-1G>A) 소견이 확인되었다. 치료 및 경과: 환아는 입원기간 중 수액치료를 받았 고 입원 5병일째 혈중 나트륨수치가 최초의 109 meq/ L에서 131 meq/l로 교정되면서 주 증상인 구토 및 피로감이 호전되었다. 이후 환아는 일차성 부신피질기 능부전증에 대해 Hydro (hydrocortisone) 및 Florinef (Fludrocortisone) 처방받은 후 퇴원하였으며 발병 3개월차 까지 별다른 신경학적 이상 증상 발생하 지 않은 채 타병원 전원되어 치료 지속 중이다. 고 찰 ALD의 경우 일반적으로 질병의 진행에 따라 학교에 서의 활동 장애로 나타나는 다양한 행동/인지 장애를 점진적으로 보이게 된다. ALD의 진단은 어려운데, 더 욱 질병이 진행하여 경직, 시각 및 청각 손상 또는 치매 등의 증상이 보이기 전까지는 우울증, 학습 장애 및 주 의력 결핍증 등의 증상과 혼동되기 쉽다. ALD 중 일 부는 급성 증상의 발생으로 인해 진단이 되기도 한다. Donna J. Stephenson 등은 485명의 ALD 환아를 분 석하여 그 중 일부인 45명의 환아들이 급성 증상을 보 였으며 그 구성은 경련(20명. 45%) 및 부신기능 부전 증(adrenal crisis. 20명. 45%), 뇌병증(encephalopathy. 5명) 등이었음을 보고하였다 9). 국외 발표에서 는 전체 ALD 환아 중 10%에서 본 환아의 증상인 애 디슨병(Addison's disease)이 단일 증상으로 보고되 며 10), 소년들에서 발생한 특발성 애디슨병 중 20% 정 도의 원인이 ALD로 알려지는 등 11) 보고가 다수 존재 한다. 반면 국내의 경우 이러한 형태의 환자에 대한 보 고가 아직 없어 향후 유사한 환자가 발생했을 시 감별 진단의 한 갈래로 ALD를 고려할 필요성이 있을 것으로 여겨져 본 증례를 보고하게 되었다. 본 증례는 중증도의 저나트륨혈증의 원인감별을 위 해 시행한 ACTH 자극검사에서 양성 결과를 나타내어 일차성 부신피질결핍증으로 진단되었다. 처음 환아의 MRI 이상소견만으로는 뇌교 수초 용해증(central pontine myelinolysis, CPM)을 의심하였다. CPM의 경우 해당 병변은 특징적으로 T2 영상에서 고강도신호를, T1 강조영상에서 저강도 신호로 나타나고 non-contrast enhancing을 보인다. 임상 증상으로는 저나트륨혈증으 로 인한 경련으로 시작되어 이후 급격히 호전되었다가 - 68 -

- 이상헌 외 4인: 저나트륨혈증성 탈수증으로 진단된 소아 부신백질이영양증 1례 - 다시 구음장애(dysarthria), 삼킴장애(dysphagia), 이 완성 사지부전마비(flaccid quadriplegia) 등을 보이는 이상성(biphasic)의 경과를 보이며, 때에 따라서 임상 경과와 영상학적 경과가 불일치하여 임상 증상만이 선 행하는 경우도 있다 12). 이와는 대조적으로 환아의 증상 은 탈수로 인한 것으로 추정되는 다소의 근력 저하 이 외에는 의식 변화 및 신경학적 이상 소견이 전무하였 다. 따라서 이를 근거로 환아의 증상의 원인이1차성 내 분비계 이상 외의 질병일 수 있음을 고려하였으며, 이 후 시행한 VLCFA 및 유전자 검사 등의 감별진단을 통 하여 본 환아를 ALD로 진단하였다. 국외보고의 경우, 신경학적 이상 증세가 없는 상태에서1차성 부신기능부 전증과 함께 영상의학적 이상만이 발견되는 본 증례와 유사한 사례가 다수 있다 11). 본 환아와 같은 중등도의 저나트륨혈증의 경우, 혈 증 나트륨 주입을 통한 교정 치료 과정에서 급격한 세 포 내/외 삼투압 변화에 의한 CPM 발생의 우려가 있으 므로 교정 속도에 충분히 주의해야 함이 알려져 있다. 일반적으로는 24시간 내에 10-12 meq/l, 48시간 내 에 18 meq/l의 속도로 치료를 시행하는 것이 권장되 고 있으나, 상기 치료 원칙을 준수하였음에도 불구하고 뇌교 수초 용해증이 발생한 사례가 보고된 바 있다 13). 애디슨병에서 저나트륨혈증 교정을 위해 스테로이드를 투여한 후에 발생한 급작스러운 혈중 나트륨 상승으로 인해 CPM이 보고된 증례 14) 도 있어, 저나트륨혈증 교 정 시에는 혈중 나트륨농도 변화 및 스테로이드 투여 시점에 각별한 주의를 요한다. 현재까지 ALD환자에서 발견된 돌연변이 종류는 약 700가지이며, 본 증례에서 발견된 유전자 이상은 c. 1635-1G>A (IVS6-1G>A)로 현재까지 보고되지 않 은 새로운 형태의 돌연변이이다 15). X 연관성 부신백질 이영양증은 형제 간에서도 증상에 이질성(heterogenecity)을 보이는 등 유전자 변이의 형태와 그 발생 증 상 간의 연관 관계가 뚜렷하지 않다. 본 환아의 경우에 서도 이후 시행한 가족 검사에서 남동생에서도 같은 형 태의 유전자 변이가 확인되었으며, 국내에 잘 알려진 일반적인 발현 형태와는 다르게 신경학적 증상이 전무 한 채로 저나트륨혈증만이 발생하는 경우도 존재할 수 있다. 본 저자들은 향후 신경학적 증상이 없는 저나트 륨혈증 환아의 진단시 그 원인질환으로 ALD를 고려해 야 함을 확인하였기에 이에 보고하고자 한다. 참 고 문 헌 1) Mosser J, Lutz Y, Stoeckel ME, Sarde CO, Kretz C, Douar AM, et al. The gene responsible for adrenoleukodystrophy encodes a peroxisomal membrane protein. Hum Mol Genet 1994;3:265-71. 2) Moser HW. Loes DJ, Melhem ER, Raymond GV, Benzem L, Cox CS, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: overview and prognosis as a function of age and brain magnetic resonance imaging abnormality: a study involving 372 patient. Neuropediatrics 2000;31:227-39. 3) Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathologenesis and therapy. Brain 1997;120: 1485-508. 4) Shin SH, Kim JH, Kim YM, Kim GH, Lee BH, Yoo HW. An incidentally identified sporadic case with adrenoleukodystrophy with the ABCD1 gene mutation. J Genet Med 2013;10:43-6. 5) Park JA, Jun KR, Han SH, Kin GH, Yoo HW, Hur YJ. A novel mutation in the ABCD1 gene of a Korean boy diagnosed with X-linked adrenoleukodystrophy. Gene 2012;498.131-3. 6) Lee KS, Park EK, Hyun YS, Lee HJ, Chung KW, Koo HS, et al. Cereral Adrenomyeloneuropathy with Trp77-Leu82del Mutation in ABCD1 gene. J Korean Neurol Assoc 2011;29:356-60. 7) Park SC, Kim CS, Chung KH, Cho PZ, Jang JH, Park JH, et al. Three Cases of Adrenoleukodystrophy. J Korean Assoc 1995;13:657-64. 8) Hong JM, Kim SI. Adrenoleukodystrophy Presenting as Secondary Erythrocytosis. J Korean Neurol Assoc 2006;24:282-5. 9) Donna J. Stephenson, Lena Bezman, G.V.Raymond. Acute presentation of Childhood Adrenoleukodystrophy. Neuropediatrics 2000;31:293-7. 10) Moser HW, Moser AB, Smith KD, Bergin A, Borel J, Shankroff J, et al. Adrenoleukodystrophy: phenotypic variability and implications for therapy. J Inherit Metab Dis. 1992;15(4):645. 11) Laureti S, Casucci G, Santeusanio F, Angeletti G, Aubourg P, Brunetti P. X-linked adrenoleukodystrophy is a frequent cause of idiopathic Addison's disease in young adult male patients. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:470. - 69 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp66~70, 2014-12) Martin RJ. Central pontine and extrapontine myelinolysis : the osmotic demyelination syndromes. J Neurosurg Psychiatry. 2004;75(suppl III):iii22- iii28. 13) Udani VP, Dharnidharka VR, Gajendragadkar AR, D'Souza B. Extra and central pontine myelonolysis in a child with adrenal insufficiency. Pediatr Neurol 1997;17:158-60. 14) Ibrahim Lasheen, Suhail A.R.Doi, Kamal A.S.Al- Shoumer. Glucocorticoid replacement in panhypopituitarism complicatied by myelinolysis. Med Princ Pract 2005;14:115-7. 15) X-linked Adrenoleukodystrophy Database. http:// www.x-ald.nl - 70 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):71 정년기념 특강 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 이 동 환 The Past, Present, Future of Newborn Screening in Korea Dong Hwan Lee Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea Many inborn errors of metabolism can be completely cured with early detection and early treatment. This is why neonatal screening on inborn errors of metabolism is implemented worldwide. In 1991, the Ministry of Health & Social affairs adopted a nationwide service program for neonatal screening of phenylketonuria, galactosemia, maple syrup urine disease, homocystinuria, histidinemia and congenital hypothyroidism for newborns delivered from low class pregnant women registered in health centers. Government decreased the test items from six to two, PKU and congenital hypothyroidism to increase test numbers with same budget from 1995. 78 laboratories wanted to participate for neonatal screening test in 1999. Government decided to screen six items of PKU, congenital hypothyroidism, maple syrup urine disease, homocystinuria, galactosemia and congenital adrenal hyperplasia from 2006. In 2014, thirteen laboratories are participating. Inter laboratory quality control was started 6 times a year from 1994. In case a patient with an inherited metabolic disease is diagnosed by screening of government program, special milk is provided at government s expense. According to the government project, from 1997 to 2013, 7,080,569 newborns were screened. 144 PKU, 2.451 congenital hypothyroidism were detected. So incidence of PKU is 1/49,170 and congenital hypothyroidism is 1/2,888. The cost benefit of performing screening procedures coupled with treatment has been estimated to be as high as 1.77 times in PKU, 11.11 times in congenital hypothyroidism than cost without screening. By January 2007, many European countries had expanded of their newborn screening programs by inclusion of Tandem mass spectrometry. We are trying to increase the budget to test all newborns for Tandem mass spectrometry from 2016. We are considering four to five central laboratories which cover all newborns and are equipped with tandem mass spectrometer & enzyme immunoassay for TSH, 17OHP & enzyme colorimetric assay for galactose. And I hope to expand test including Wilson disease screening test and lysosomal storage diseases. - 71 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):72 초청 특강 Discovery of Tetrahydrobiopterin-responsive Phenylalanine Hydroxylase Deficiency Kure Shigeo, M.D., Ph.D. Departments of Pediatrics, Tohoku University School of Medicine, Sendai, Japan; In 1999, we have proposed a novel disease entity of tetrahydrobiopterin (BH4)-responsive phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency, in which BH4 has therapeutic potential for PAH deficiency 1). It was surprising that the disease entity had remained unrecognized for decades. A BH4-loading test has been widely performed worldwide since 1980s. One of the difficulties was probably the small and gradual reduction of phenylalanine (Phe) level after BH4 administration: Phe level was not fully normalized by single BH4 administration. Also the majority of the patients with BH4-responsive PAH deficiency had mild elevation of Phe and, furthermore, their Phe levels were fluctuating from time to time. These conditions had probably delayed the identification of the disease entity, which turned out to be not so rare among hyperphenylalaninemic patients. After we encountered the index case, we started to collect additional patients with mild PAH and performed clinical tests. First, we designed a modified BH4 loading test with BH4 loading for four times over 52 hours. The patients on this protocol were able to maintain low Phe level for more than 24 hours. Second, we performed the BH4 loading test on two patients with identical PAH mutations. The two patients responded to BH4 similarly, suggesting that responsiveness to BH4 was mainly determined by the nature of PAH mutations. These observations prompted us to believe that BH4- responsive PAH deficiency is indeed a novel clinical entity. We considered other names such as BH4-responsive HPA or BH4-responsive PKU. The former may be, however, confused with BH4 deficiency such as PTPS deficiency, while the latter appearsinappropriate since the majority of patients with BH4-responsive PAH deficiency were not classified as classical phenylketonuria with high Phe in blood. Mutational analysis of the PAH gene is essential for the diagnosis of this disorder. Although measurement of urinary pteridines and DHPR activity can exclude the inborn errors of biopterin metabolism, there is no evidence of PAH deficiency unless we perform the enzymatic analysis of PAH in biopsied liver specimen or the mutational analysis. A number of BH4-responsive PAH mutations have been reported so far. Those mutations are not confined to a particular region of the PAH gene. The diverse spectrum of BH4-responsive PAH mutations cannot be explained by high Km value for BH4 of mutant PAH (high Km theory). Chemical chaperone effect of BH4 has been beautifully documented by experiments using in vitrotranslation system by Dr. Martinez et al. We observed that wild type PAH enzyme can respond to BH4 in vivo in mice using a [1-13 C]Phe breath test, which are in line with the previous report that hepatic BH4 concentration was lower than Km of PAH enzyme for BH4 in vivo 2). We assume - 72 -

- Kure Shigeo: Discovery of Tetrahydrobiopterin-responsive Phenylalanine Hydroxylase Deficiency - that low physiological BH4 level in liver is one of the mechanisms of BH4 responsiveness in both normal and mutant PAH. References 1) Kure S, Hou DC, Ohura T, Iwamoto H, Suzuki S, Sugiyama N, Sakamoto O, Fujii K,Matsubara Y, Narisawa K. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylasedeficiency. J Pediatr 1999;135: 375-8. 2) Kure S, Sato K, Fujii K, Aoki Y, Suzuki Y, Kato S, Matsubara Y. Wild-typephenylalanine hydroxylase activity is enhanced by tetrahydrobiopterinsupplementation in vivo: an implication for therapeutic basis oftetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Mol Genet Metab 2004;83: 150-6. - 73 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):74 초 록 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 한림대학교 의과대학 소아청소년과학교실 이 홍 진 Systematic Approach for the Diagnosis of IEM in the Neonatal Period Hong Jin Lee Department of Pediatrics, Hallym University, Chunchon, Korea Recent advances in the diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism have improved substantially the prognosis of many of these diseases, if diagnosed early enough before irreversible damage occurs. This makes it essential that the practicing pediatrician, especially neonatologists be familliar with the clinical presentations and systematic approaches of these disorders. Characteristic clinical presentations, methods of systematic approach and typing of various disorders is discussed in this review. The signs of neurological dysfunctions of many IEMs manifesting in the neonatal period is very nonspecific, such as poor feeding, poor sucking, apnea or tachypnea, vomiting, hypertonia, hypotonia, seizure, letharginess, consciousness change and coma. Many other non-metabolic severe disorders of neonatal period such as neonatal sepsis and intracerebral hemorrhage share these nonspecific symptoms. Hyperammonemia, metabolic acidosis, ketosis and hyperlatic acidemia are observed in many of these conditions but there are exceptions in which conditions all basal laboratory tests are normal, such as NKH, sulfite oxidase deficiency and peroxisomal disorders. According to the results of basal laboratory tests, IEMs in the neonatal period can be categorized in to 6 types. Grouping of IEMs into 6 types will make confirmatory tests and early emergency treatment more efficient. - 74 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):75~89 초 록 Inborn Errors of Metabolism with Seizure Disorder and Neurologic Deficits Su-Kyeong Hwang, M.D., Ph.D. Clinical Associate, Department of Pediatrics, Kyungpook National University Hospital - 75 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp75~89, 2014 - - 76 -

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- Su-Kyeong Hwang: Inborn Errors of Metabolism with Seizure Disorder and Neurologic Deficits - - 89 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):90~93 초 록 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 신 영 림 서 론 광범위한 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환은 약 40개 이상 알려져 있는데 그 중 대표적인 심장질환으로 심근병증, 심장박동장애, 전도장애, 심장판막장애, 혈관 장애와 폐동맥 고혈압 등이 있다. 심장 증상이 나타나는 시기는 질환에 따라서 다양하고 어느 시기에나 보일 수 있는데 영아나 이른 소아기 동안에 나타나기도 하며 점 차 진행되는 경우도 있다 1). Pompe 병은 주로 유아기에 증상이 보이고 반면 다른 리소좀축적질환에서의 심근 병증은 늦은 소아기 시기에 증상이 나타난다. 지방산 산 화장애는 영아기때 주로 나타나지만 미토콘드리아 질환 은 어느 연령에서나 다 증상이 보인다. 연학조사에 따르 면 심근병증을 가진 소아의 5% 이상에서 심근의 대사 장애에 의해서 생기는 것으로 알려져 있다 2). 대부분 심 근병증은 에너지를 생산하는 질환에서 주로 나타나며 여러 다른 장기들에서도 증상을 보이며 특히 근육과 간 에서도 증상이 발현될 수 있다. 그 중에서 가장 흔한 대 사성 심근병증의 원인으로는 지방산 산화와 산화적 인 산화에 관련된 질환을 들 수 있다. 그 다음으로는 글리 코겐의 대사와 관련된 질환, 예를 들어 Pompe 병 등이 중요한 원인이다. 판막의 장애와 침투성 심장근육병은 많은 리소솜 축적병에서 후기 합병증으로 일어난다. 심 장근육 기능 이상은 혈색소침착증에서 흔하게 볼 수 있 다. 저밀도 지질단백 대사의 심한 장애에서는 소아기때 관상동맥 심장 질환이나 뇌혈관 질환이 드물게 보일 수 있다. 대사성 심혈관질환의 임상 증상은 주로 침범하는 부 위에 따라 나타난다. 즉 심근병증은 활동 능력이 감소되 고 부종, 빠른 호흡이나 호흡곤란 또는 잦은 호흡기 감 염 등으로 보일 수 있다. 심장박동장애가 있으면 두근거 림과 실신 등의 증상을 보이는 경우가 많다. 일부 심실 빠른맥이나 심실세동 등은 첫 증상으로 바로 급성심장 사가 일어나기도 한다. 대사성 혈관 질환으로는 뇌졸중, 협심증을 동반한 관상동맥심장질환 또는 심근경색, 말 초 혈전색전증 또는 결정황색종 등의 증상이 나타난다. 폐동맥 고혈압에서는 활동 능력의 감소, 운동과 연관된 청색증 또는 실신 등의 주요 증상이다. 나이에 따른 발 병 시기도 진단을 위한 중요한 요소인데 생후 첫 일 년 안에 분명한 심근병증이 모이는 경우에는 특히 더 유전 대사질환의 가능성을 염두에 두어야 한다 3). 본 론 1. 지방산 산화 장애와 Carnitine 회로 지방산 산화 장애는 어떤 연령에서나 심장, 근육, 신 경 및 신장의 이상을 나타낼 수 있다. 심근병증(비대 그 리고 확장), 전도 장애, 부정맥, 저케톤저혈당 혼수, 골 격근육약와, 급성 근육염 등이 전형적인 증상이다. 때때 로 신생아 기간에 갑자기 증상이 나타나기도 하며 급사 가 일어나기도 한다. 진단은 혈장의 carnitine (total 과 free), acylated carnitine 수치, 소변 유기산의 측정 및 피부 섬유아세포의 지방산 산화의 평가로 할 수 있다. DNA 분석으로 돌연변이를 알아낼 수도 있다. 치료는 금식을 피하고 지방산을 제한하는 식이를 하는 것이다. 1) Carnitine transport defects - Systemic primary carnitine deficiency - Muscle carnitine deficiency - Carnitine palmitoyl transferase deficiency - 90 -

- 신영림: 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환 - (CPT types I&II) - Carnitine acylcarnitine translocate deficiency (CACT) - Carnitine transporter defect (CTD) 2) Fatty acid oxidation defects - Very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency (VLCHAD) - Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHAD) - Long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase deficiency (LKAD) - Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (SCHAD) - Medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) - Multiple acyl-coa dehydrogenase deficiency (MADD) - Mitochondrial trifunctional protein deficiency (TFP) 1) Pyruvate dehydrogenase deficiency (Leigh disease) 2) Complex I deficiency 3) Complex II deficiency 4) Complex III deficiency (histiocytoid cardiomyopathy) 5) Complex IV deficiency (muscle and Leigh disease forms) 6) Complex V deficiency - Cytochrome-c reductase coenzyme deficiency - Cytochrome-c oxidase deficiency - Cytochrome-c oxidase deficiency with histiocytoid cardiomyopathy 7) Kearns-Sayre syndrome (mitochondrial DNA deletions/duplications) 8) MELAS (mitochondrial transfer RNA mutation) 9) MERRF (mitochondrial transfer RNA mutation) 2. 미토콘드리아 질환 3. 아미노산과 유기산 대사 질환 약 40%의 미토콘드리아 질환의 환자들에서 심근병 증이나 심장박동장애가 나타나는데 심장 침범을 받은 환자들은 이른 시기에 증상이 나타나고 예후가 더 나빠 질 수 있다. 뇌, 눈, 근육, 간과 신장 등의 다른 기관에서 도 자주 침범하여 증상이 생긴다. 심장 증상의 약 50% 에서 심장비대형으로 나타난다. 완전 심장 차단이나 다 발 갈래 차단 같은 심장 박동의 장애는 약 15-25%에 서 보이고 급사가 일어나기도 한다. Kearns-Sayre 증 후군은 진행성 전도 장애를 보이는 질환이다. 심장 증상 으로 비대나 확장 심근병증, 심방 또는 심실 부정맥, Wolf-Parkinson-White 증후군 그리고 다른 조기흥분 증후군 등이 있다. 진행성 심장 차단은 박동조율기 삽입 이 필요할 수 있다. 그 외의 미토콘드리아 DNA 장애 질 환으로 Leigh 증후군, MERFF와 MELAS 등이 심장 증 상을 동반할 수 있다. propionic aciduria와 methylmalonic aciduria는 심 근병증을 보이는 대표적인 유기산 질환이다. 증상은 출 생 시기부터 나타날 수 있는데 확장을 동반한 심장 기능 상실, 나쁜 수축력과 심장 박동 장애 등이 보인다. 그 밖 에 β-ketothiolase 결핍, methylhydroxy-butyryl- CoA dehydrogenase 결핍과 malonic aciduria 등이 있다. 심전도에서 QT 시간(QTc)의 연장이 첫 증상 일 수 있고 정기적으로 심장초음파 검사와 BNP/NTproBNP 혈액 수치를 측정하는 것이 필요하다. 1) Propionic acidaemia (propionyl-coa carboxylase deficiency) 2) Barth syndrome (3-methylglutaconic aciduria type II) 3) Sengers syndrome - 91 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp90~93, 2014-4) Methylmalonic aciduria 5) β-ketothiolase deficiency 6) Mevalonic acidaemia 7) Tyrosinemia 8) Oxalosis 9) Alkaptonuiria (homogentisate 1,2-dehydrogenase deficiency) 10) Homocystinuria (cystathionine β synthase deficiency) 4. 리소좀 축적 질환 이 질환에서 심근은 리소좀의 축적으로 두꺼워지며 이로 인해서 단독 확장기 장애가 처음 나타날 수 있고 이후 수축기 장애로 진행될 수 있다. 심장초음파에서 완 전 동심 심실비대 소견이 보인다. 리소좀 축적 질환은 뮤코다당류증(mucopolysaccharidoses, MPS), mucolipidoses (ML), glycoproteinoses와 sphingolipidosease 등이 있다. 심장 증상은 심근육과 판막에 기질 침 착에 의해서 심장박동과 구조 이상으로 나타나게 된다. 진단은 백혈구나 섬유아세포내의 특이적인 효소 분석과 소변의 glycosaminoglycans과 oligosaccharides를 분 석 및 DNA 분석, 그리고 특이한 혈액, 골격, 골수 등의 증상을 가지고 진단할 수 있다. 이 질환은 다각적인 팀 에 의한 관리가 이루어져야 하며 심장 진찰(심전도, 심 초음파)이 필요하면 치료로 기질억제치료, 수술적 치료, 골수 이식부터 효소 보충 치료 등이 있다. 1) Disorder of glycosphingolipid, ganglioside, mucopolysaccharide, and oligosaccharide metabolism (sphingolipidoses) - Anderson-Fabry disease (α-galactosidase deficiency) - Gaucher disease (glucocerebrosidase deficiency) - Niemann-Pick disease - GM1 ganlgiosidosis (β-galactosidase deficiency) - GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs and Sandhoff disease) - Metachromatic leucodystrophy - Krabbe disease 2) Disorders of mucopolysaccharide (glycosaminoglycan) metabolism - MPS I (Hurler, Hurler-Scheie, Scheie syndromes) (iduronidase enzyme deficiency) - MPS II (Hunter syndrome) - MPS III (Sanfilippo syndrome) - MPS IV (Morquio syndrome) - MPS VI (Maroteux-Lamy syndrome) - MPS VII (Sly syndrome) 3) Disorder of glycogen metabolism - GSD II (Pompe disease, acid α-glucosidase/ acid maltase eficiency) - Danon disease (pseudo-pompe disease with normal acid maltase; LAMP2) 4) Mucolipidoses - Mucolipidosis type II (I-cell disease) - Mucolipidosis type III (pseudo-hurler polydystrophy) - Mucolipidosis type II/III 5) Disorders of glycoprotein and glycosylation metabolism - Congenital disorders of glycosylation - α-mannosidosis - Aspartylglucosaminuria - β-mannosidosis - Fucosidosis - Galatosialidosis (defective protective protein/cathepsin A giving rise to functional loss of β-galactosidase and neuraminidase) - Schindler disease - 92 -

- 신영림: 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환 - - Sialidosis (infantile sialic acid storage disease, ISSD) 5. Glycogen 축적 질환 (GSDs) Glycogen 축적 질환은 직접적으로 심장을 침범하여 좌측심실비대, 제한심근병증, 확장심근병증과 전도 장애 같은 증상을 보이는데 주로 GSD II, III, IV과 VI 형이 다. Pompe병(GSD II형)은 유아형과 성인형으로 나눌 수 있는데 유아형에서는 출생 후 6주 이후에 긴장 저하, 섭취 장애 및 짧은 PR interval, QT 연장과 좌측심실비 대 등을 동반한 심장 증상이 나타나며 이후 점차 진행된 다. 성인형은 유아형에 비해서 증상이 경하나 일부에서 전도장애 등의 심장 증상이 발현될 수 있다. 1) GSD II (Pompe disease, acid α-glucosidase/ acid maltase deficiency) 2) GSD III (Cori disease, debranching enzyme) 3) GSD IV (Anderson disease, branching enzyme) 4) GSD IX (cardiac phosphorylase kinase) 5) GSD 0 (glycogen synthase deficiency) 6) PRKAG2 deficiency 7) Danon disease (GSD Type IIb, pseudo- Pompe disease with normal acid maltase; LAMP2 gene defect) 8) Phosphorylase B kinase deficiency 6. 기타 질환 1) 콜레스테롤 생합성 질환 이 질환에서는 대개는 구조적 이상을 동반한다. Smith- Lemli-Opitz syndrome (3-β-hydroxysterol-Δ7- reductase deficiency), Mevalonate kinase deficiency, CHILD syndrome, Desmosterolosis (3-β- hydroxysterol-δ 24-reductase deficiency), X- linked dominant chondrodysplasia punctata (CDPX2), Lathosterolosis, Hydrops-ectopic calcification- moth-eaten skeletal dysplasis (HEM) 등이 있다. 2) Peroxisomal 질환 Refsum 병(phytanic acid oxidase deficiency) 3) 그 외에 Homocystinuria, Hemodiserosis, Wilson disease, Dubin-Johnson syndrome, Haemochromatosis, Menkes kinky hair syndrome 등이 있다. 결 출생 후부터 전 생애를 걸쳐서 다양한 심장 증상을 보이는 선천대사질환에 대하여 적극적으로 진단하고 치 료하면 이로 인해 생기는 중대한 예후를 호전 시킬 수 있을 것이다. 또한 유전 진단의 발전으로 조기에 확진이 용이해졌으므로 환자의 치료뿐 아니라 특히 가족에 대 한 진단도 조기에 가능하여 환자 및 가족의 삶의 질을 론 향상시키는 데 큰 도움이 될 것으로 생각된다. 참 고 문 헌 1) Wicks EC, Elliott PM. Genetics and metabolic cardiomyopathies. Herz 2012;37:598-611. 2) Cox GF. Diagnostic approaches to pediatric cardiomyopathy of metabolic genetic etiologies and their relation to therapy. Prog Pediatr Cardiol 2007;24: 15 5. 3) Kreuder J, Kahler SG. Approach to the patient with cardiovascular disease. In : Hoffmann GF et al. (ed.), Inherited metabolic diseases, a clinical approach. Springer 2010;69-88. - 93 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):94 초 록 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation Rimm Huh, Sung Yoon Cho, Dong-Kyu Jin Department of Pediatrics, Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Skeletal dysplasias are a group of disorders of bone and/or cartilage associated with generalized skeletal abnormalities. The overall incidence is estimated to be about 1 in 5000 live births 1). Currently, there are more than 400 skeletal dysplasias classified by a clinical, radiographic and molecular basis 2). The genetic pathogenesis of a majority of this group are being proven as inborn errors of metabolism due to single gene defects. Of the many skeletal dysplasias, which we plan to introduce in due order in future reviews, this overview will focus on mucopolysaccharidosis. Mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal storage disorders due to inborn errors of metabolism which show typical features of skeletal dysplasia with similarities shared between different subgroups. - 94 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):95 초 록 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 아주대학교 의과대학 의학유전학과 손 영 배 Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of rare inherited metabolic diseases caused by deficiency of lysosomal enzymes. MPSs are clinically heterogeneous and characterized by progressive deterioration in visceral, skeletal and neurological functions. The aim of this article is to review the treatment of MPSs, the unmet needs of current treatments and vision for the future including recent clinical trials. Until recently, supportive care was the only option available for the management of MPSs. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), another potentially curative treatment, is not routinely advocated in clinical practice due to its high risk profile and lack of evidence for efficacy. From the early 2000s, enzyme replacement therapy (ERT) was approved and available for the treatment of MPS I, II and VI. ERT is effective for the treatment of many somatic symptoms, particularly walking ability and respiratory function, and remains the mainstay of MPS treatment. However, no benefit was found in the neurological symptoms because the enzymes do not readily cross the blood-brain barrier (BBB). In recent years, intrathecal (IT) ERT, substrate reduction therapy (SRT) and gene therapy have been rapidly gaining greater recognition as potential therapeutic avenues. Although still under investigation, IT ERT, SRT and gene therapy are promising MPS treatments that may prevent the neurodegeneration not improved by ERT. - 95 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):96 초 록 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 울산대학교 의과대학 서울아산병원 소아청소년병원 소아청소년과 1 서울아산병원 소아청소년과 의학유전학센터 2 김자혜 1 ㆍ조자향 1 ㆍ최진호 1 ㆍ이범희 1, 2 ㆍ유한욱 1, 2 Long-term Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease Ja Hye Kim 1, Ja Hyang Cho 1, Jin-Ho Choi 1, Beom Hee Lee 1, 2, Han-Wook Yoo 1, 2 Department of Pediatrics 1, Medical Genetic Center 2, Asan Medical Center Children s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Fabry disease is an X-linked diseasecaused by deficiency of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Affected males present anhydrosis, acroparesthesia and angiokeratoma, and subsequently cardiac, cerebral and renal complications are followed. Females and atypical variants show heterogeneous clinical symptoms. In 2001, two recombinant enzymes were approved for Fabry disease: agalsidase alpha and agalsidase beta. Since the introduction of enzyme replacement therapy (ERT), the number of long-term follow-up studies has been reported. Long-term ERT showed effectiveness on renal function in patients with chronic kidney disease, decrease or stabilization of left ventricular mass, and improvement of pain and quality of life. However, there were limited effects on cerebrovascular events and their mortality. Current literatures on the clinical effect of ERT have reported limited datain adult patients who have already advanced disease. Therefore, further study for pre-symptomatic patients and atypical variants is needed to verify the impact of ERT. This review summarized recent progresses in ERT and limitations of long-term effect of ERT in patients with Fabry disease. - 96 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):97~118 초 록 Pompe Disease: Long Term Management & Unmet Needs 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 고 정 민 - 97 -

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대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):119~121 초 록 PKU (페닐케톤뇨증) 순천향대학교 소아청소년과 이 정 호 서 론 PKU (페닐케톤뇨증)은 전세계적으로 가장 잘 알려 지고 중요한 유전성 대사질환 중 하나이다. 그 이유는 유전성 대사들 중에서 상대적으로 조금 높은 발생 빈도 때문일 수도 있지만 더 큰 이유는 이 질환의 진단 및 치 료에 대한 역사적인 의미가 크기 때문일 것이다. 약 80년 전 Asbjørn Følling 박사가 발달장애가 있 으면서 소변에서 다량의 phenylpyruvic acid가 존재하 고 혈액에서도 페닐알라닌이 높은 남자 아이를 PKU 환 자로 처음 보고하였다. 이후 1951년 Bickel, Gerrard, Hickmans 세 명의 의사들이 PKU로 진단 받은 2세 아 이에게 페닐알라닌 제거 식단을 처음으로 시도하게 되 었고 이후 더 어린 신생아시기에 식사요법을 하는 것을 권유하게 된다. 1960년대 초반 Robert Guthrie 박사가 bacteria inhibition assay를 통한 DBS (Dried blood spot) 방법을 개발하여 신생아 집단 선별 검사가 가능 하게 되면서 PKU환자들의 진단에 획기적인 변화가 오 게 되는데 신생아 시기에 증상이 나타나기 전 PKU 환 자들을 발견하여 조기에 치료를 할 수 있게 된 것이다. 1968년 이후 미국을 시작으로 호주, 유럽에서 국가 주 도의 신생아 집단 선별검사가 시작되었고 1977년에는 일본에서 PKU에 대한 신생아 집단 선별검사가 시작되 었다. 국내에서도 이동환 교수님의 주도하에 1985년부 터 신생아들을 대상으로 PKU에 대한 집단 선별검사를 시행하였고 1997년부터 정부의 주도하에 무료로 PKU 에 대한 검사를 시행하고 있다. 많은 유전성 대사질환들이 신생아 시기에 진단, 치료 하지 않으면 정신 박약, 경련 등의 신경학적인 손상이 오게 된다. 이들 질환 중에서 집단 선별검사를 통하여 일찍 진단하고 이른 시기에 시작하는 식이요법을 통하 여 심각한 신경학적 손상을 막을 수 있다는 것을 보여준 첫 번째 질환으로써 PKU의 의미는 크다. 본 론 1. PKU에 대한 저페닐알라닌 식사요법은 1980년대 전에는 신생아 시기 및 소아 시기에만 시행하고 실제로 청소년이나 성인시기까지 시행하지 않는 것을 권하기도 하였다. 그러나 이후 많은 연구들에서 조기에 치료를 하 면 심각한 신경학적인 손상은 생기지 않지만 소아, 청소 년 시기에 혈중 페닐알라닌 농도가 높은 경우 IQ가 낮고 집중력 장애, 사회성 결여, 기분장애, 불안, 우울증이 많 이 생기고 정신사회적인 능력이 떨어지고 MRI 상에서 뇌의 회백질의 변화가 생긴다는 보고가 있어서 최근에 는 성인시기까지 저페닐알라닌 식사요법을 통하여서 혈 중 페닐알라닌 수치를 정상 범위로 유지하는 것을 권장 하고 있다. 2. BH4 (Tetrahydrobiopterin)는 페닐알라닌 수산 화 효소의 조효소로 작용한다. BH4는 또한 타이로신과 트리프토판 수산화 효소에도 조효소로 작용을 하기 때 문에 결손이 있을 경우 도파민과 세로토닌의 합성이 저 하되어서 아주 심각한 신경학적인 증상 및 신경전달물 질의 부족으로 인한 증상이 나타나게 된다. 1980년대 BH4 결핍 환자들에 대한 진단과 치료가 시작되면서 페 닐알라닌 수산화 효소의 문제가 있는 전형적인 PKU환 자들 중에 BH4에 반응이 있는 환자들이 있을 것이라고 생각을 하였고 1999년 Kuniaki Narisawa 등이 BH4에 반응하는 PKU를 처음으로 보고하게 되었다. 이후 BH4 loading test를 실시하여 반응이 있는지를 확인하는데 일본과 미국, 유럽에서 각기 조금씩 다른 프로토콜을 사 - 119 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp119~121, 2014 - 용하고 있다. 전체 PKU 환자들 중에서 10-40%까지도 보고가 되고 있다. 하지만 아직 BH4에 반응을 보이는 환자들의 경우 뚜렷한 유전자 표현형이 밝혀지지는 않 았고 간 기능이 신생아 시기에 완전치가 않아서 짧은 시 간 혹은 한번의 신생아 시기의 BH4 부하검사의 결과를 얼마나 신뢰할 수 있냐는 것도 반론이 있다. 또한 최근 에는 BH4 반응형 PKU가 아닌 전형적인 PKU환자들에 서도, 물론 성인에서의 연구이긴 하지만 BH4를 주어서 인지기능의 호전 및 functional MRI 상 호전이 있었다 는 몇몇 보고들이 있다. 3. 전형적인 PKU 환자들은 평생 저페닐알라닌 식사 요법을 해야 하는데 청소년시기 이후에는 여러 가지 문 제들로 인해 철저한 식사요법이 어렵게 된다. 또한 성인 시기, 특히 임산부 등의 상황에서는 더욱 어렵게 된다. 많은 저페닐알라닌 제품들이 나오고 있지만 아직까지는 그 수가 적고 성인들이 사회생활을 하면서 평생 아주 철 저한 식사요법을 하는 것이 어려운 현실이다. 식사요법 이외의 새로운 치료 방법으로 현재 임상 2상 시험을 마 친 Phenylalanine ammonia lyase (PAL)이 있다. PAL은 페닐알라닌을 free ammonia와 trans-cinnamic acid로 분해를 한다. 이때 trans-cinnamic acid는 인체 에서 안전하고 빠르게 소변으로 배출되면 PAL은 조효 소가 필요하지 않다. 개발 초기에는 경구와 피하 주사의 두 가지 시도 모두 실패하였으나 이후 algae Anabaena variabilis에서 분리해 낸 것을 이용하여 피하로 주사하 는 것이 만들어졌고 이후 임상 2상 시험까지 진행이 되 었다. 이후 현재는 좀 더 편리한 경구제제를 개발하는 노력이 진행되고 있다. 4. 유전자 치료는 1980년대 이후 꾸준히 쥐 모델에 서 시도가 되었다. Recombinant adeno-associated virus (raav) vector가 많이 사용되었으나 면역 반응 이 잘 발생되지 않았고 직접 간세포로 주입하는 방법도 부작용 및 장기적인 PAH activity의 호전을 가져오지 못하면서 치료의 발전에 정체가 왔었다. 그러나 최근 viral vector가 많이 발전하여 유전성 대사질환에 대한 유전자 치료가 좀 더 활발해 졌으며 α1-antitrypsin deficiency, Canavan disease, late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis에서는 많은 성과가 이루어 졌다. 현재 간으로 직접 투여하는 PKU에 대한 유전자 치료가 계획되어 있고 많은 연구실에서 계획되어있다. 또한 페 닐알라닌 수치가 잘 조절되지 않는 심한 PKU 환자의 경우 간이식을 통하여서 치료를 한 몇몇의 경우가 보고 되기도 하였으나 아직까지는 아주 제한적인 치료 방법 으로 생각된다. 결 PKU를 신생아 시기에 발견하고 저페닐알라닌 식사 요법을 통하여서 뇌 및 신경계의 심각한 장애가 오는 것 을 피하게 된 것은 정말 큰 성공이라고 볼 수 있다. 그럼 에도 불구하고 평생을 이러한 식사요법을 해야 하는지, 임산부의 경우 어떻게 조절을 해야 하는지, 잘 조절하는 데도 정신, 심리행동적인 문제가 발생하는지, 뇌의 변화 가 성인 및 노인이 되었을 때 있는지 등의 많은 의문점 들이 남아있다. 지난 수 십 년 간은 의사와 환자들에게 병에 대한 진단과 이해, 치료에 대하여 많은 것을 알게 해준 아주 획기적인 시기였다. BH4에 반응하는 환자들 이 있다는 것을 알게 된 것처럼 임상 의사와 환자들이 밀접하게 상호관계를 유지하면서 새로운 치료 및 관리 론 에 대한 아이디어를 생각해야 한다. 현재 개발 중 혹은 임상 시험단계에 있는 새로운 치 료들이 더욱 발전되고 환자들의 유전자 분석과 이를 통 한 개개인에 맞춤 치료가 개발되며 성인 및 노인 시기까 지 PKU 환자들의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 시대가 가까운 미래에 올 것으로 기대해 본다. 참 고 문 헌 1) I.A. Fölling, Über ausscheidung von pheynylbrenztraubensäure in den harn als stoffwechselanomalie in verbindung mit imbezillität. (Urinary excretion of phenylpyruvic acid as a metabolic anomaly related to mental retardation.), Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem 1934;227:169 76. 2) H. Bickel, J. Gerrard, E.M. Hickmans, Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria, Lancet 1953;26:812-3. 3) K.M. Camp, M.A. Lloyd-Puryear, K.L. Huntington, - 120 -

- 이정호: PKU - Nutritional treatment for inborn errors of metabolism: indications, regulations, and availability of medical foods and dietary supplements using phenylketonuria as an example, Mol. Genet. Metab 2012;107:3-9. 4) Kathyrn M.C, Melissa A.P, Phyllis B.A, Gerad T.B, Deborah A.B, Nenad Blau, Olaf A.B, et. al. Phenylketonuria scientific review conference: state of the science and future research needs. Mol. Genet. Metab 2014 Mar 6 pi: S1096-7192(14)00085-7. doi: 10. 1016/j.ymgme.2014.02.013. 5) Amaya Bélanger-Quintana, Alberto Burlina, Cary O. Harding, Ania C. Muntau. Up to date knowledge on different treatment strategies for phenylketonuria. Mol. Genet. Metab 2011;104:S19-25. 6) Júlio C.R, Francjan J.S, Manuela F.A, Elisabete Ramos, João T. G, Nuno Borges. Early dietary treated patients with phenylketonuria can achieve normal growth and body composition. 2013;110:S40-3. 7) Rianne Jahja, Stephan C.J, Leo M.J. Jaap J. M, Francjan J.S. Neurocognitive Evidence for Revision of Treatment Targets and Guidelines for Phenylketonuria. J Pediatr 2014;164:895-99. - 121 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):122 초 록 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 소아청소년과, 양산 부산대 어린이병원 김 유 미 Longterm Benefit and Unmet Needs in Enzyme Replacement Therapy of Gaucher Yoo-Mi Kim, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Pusan National University Children s Hospital, Yangsan, Korea Gaucher disease is a multisystemic disorder arising from a deficient activity of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, which leads to accumulation of glycosylceraide and other glycolipids in the regiculoendothelial system. The characteristics of Gaucher disease are anemia, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, and skeletal disease. Enzyme replacement therapy (ERT) has been proven to prevent progressive manifestations of Gaucher disease and effective in improving anemia, thrombocytopenia, bone markers and biomarkers. However, some patient needs still remain unmet because of the inaccessibility of certain sites including brain, bone and various organs. ERT could not improve the irreversible lesion such as liver fibrosis, hepatopulmonary syndrome, and necrosis or infarction of bone and other organs. Adult patients with Gaucher disease should be screened for longterm complication such as bone disease, pulmonary hypertension, gallstone, and cancer, especially in patients with splenectomy. Parkinsonism and polyneuropathy was also reported among patients with type 1 Gaucher disease, but ERT does not improve neurological function. We need to review the benefits and unmet needs of ERT in Gaucher disease. - 122 -

대한 유전성 대사질환 학회 회원 연락처 성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 강은경 동국대학교 일산병원 소아청소년과 410-773 경기 고양시 일산동구 식사동 814 강정구 순천향대학교병원 140-743 진단검사의학과 서울시 용산구 한남동 657 강지선 북구미래아동병원 500-839 광주시 북구 오치2동 752-1 강훈철 연세의대 세브란스 120-752 어린이병원 소아청소년과 서울시 서대문구 신촌동 134 강희경 서울대학교 어린이병원 110-744 소아청소년과 서울시 종로구 대학로 101 고선영 서울삼성병원 135-710 진단검사의학과 서울시 강남구 일원본동 50 고정민 서울대학교 어린이병원 110-769 소아청소년과 서울시 종로구 대학로 101 고 준 국군 대전병원 공병구 우리연합소아청소년과 780-949 경주시 용강동 1359-21 구교연 연세의대 세브란스 120-752 서울시 서대문구 신촌동 134 어린이병원 의학유전학과 연세의대 세브란스병원 의학유전학 구미림 소화 아동병원 소아청소년과 140-829 서울시 용산구 서계동 224-32 구본석 하나소아청소년과의원 449-940 용인시 구성읍 보정리 두암2동 822-12 권순학 권영세 권일선 권혜나 경북대학교병원 소아청소년과 인하대학교 부속병원 소아청소년과 아주대학교의과대학 해부학교실 보건복지부 건강증진국 가족건강과 700-721 대구광역시 중구 동덕로200 400-711 인천광역시 중구 신흥동 3가 7-206 442-721 경기도 수원시 팔달구 원천동 산5번지 110-793 서울시 종로구 율곡로 75번지 (계동140-2) 기미나 연세우리 소아청소년과의원 110-805 서울시 종로구 누하동5-2 김경례 성균관대학교 약학부 440-746 경기도 수원시 장단구 천천동 300 약학대학 임상분석실 김경모 울산의대 서울아산병원 소아청소년과 138-736 서울시 송파구 풍남동 338-1 김달현 서울여성병원 소아청소년과 402-859 인천시 남구 주안4동 1534-4 김두권 동국대학교 경주병원 소아청소년과 780-150 경상북도 경주시 석장동 1090-1 동국의대 경주병원 031-961-7183 silbear@duih.org 02-709-9350 02-790-5820 062-250-2500 applepie72@daum.net 02-2228-2056 02-393-9118 02-2072-0568 02-743-3455 kanghg@snu.ac.kr 02-3410-2684 02-3410-0022 02-2072-3570 010-9041-6945 02-743-3455 054-746-8787 bgped@hanmail.net 02-3010-6978 02-705-9006 02-703-2976 031-202-3113 bskoo@hanafos.com 053-420-5714 053-425-6683 032-890-3660 032-890-2844 031-219-5034 018-326-6174 031-219-5039 02-2023-7539 02-2023-7531 02-732-5275 031-290-7703 031-292-8800 02-3010-3380 032-230-3881 054-770-8254 054-770-8318 김두산 에덴병원 소아청소년과 500-806 광주시 북구 두암2동 822-12 062-260-3434 pedusan@hanmail.net 김문규 한동대학교 선린병원 791-704 경북 포항시 북구 대신동 054-245-5152 69-7 김문일 마이크로메스 코리아 김문희 녹십자 의료재단 진단검사의학과 135-960 서울시 강남구 포이동 164-10 녹십자 의료재단 02-578-0131(교130) 02-578-0161 019-287-2150 김병의 김병주 인제대학교 상계백병원 소아청소년과 인제대학교 해운대백병원 소아청소년과 139-707 서울시 노원구 상계7동 상계백병원 612-030 부산광역시 해안대구 좌동 1435 김보선 곰돌이 소아청소년과의원 445-360 경기도 화성시 병점동 259-15 우남프라자 303호 김부진 김부진소아청소년과의원 621-917 김해시 어방동 356-8 02-950-1071 016-589-6630 051-797-0114 031-234-0029 055-325-4369 thron-tree@hanmail.net - i -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 김서정 110-871 종로구 내수동 경희궁의아침 APT 2단지 1004호 김성미 부산성모병원 소아청소년과 603-838 부산광역시 남구 용호동 538-41 김세영 분당제생병원 소아청소년과 463-774 경기도 성남시 분당구 서현동 255-2 김수진 동국대학교병원 김수현 기초과학지원연구원 김수현 437-080 의왕시 내손동 842 삼성래미안에버하인 303-903 김숙자 김숙자 소아청소년병원 360-841 충청북도 청주시 흥덕구 운천동 965 김영래 연세두리 소아청소년과의원 463-808 경기도 성남시 분당구 구미동 24-1 분당현대벤처빌 2층 김영애 킴스연합 내과 소아청소년의원 446-904 용인시 기흥구 보라동 D4-1 제일프라자 301호 031-719-6633 011-713-5576 051-933-7984 051-933-7531 031-779-0279 031-779-0894 031-467-9142 043-216-8280/ 215-8289 031-714-5775 031-274-8331 043-215-8288 김은미 서울삼성병원 영양과 135-710 02-3410-3185 02-3410-3199 서울시 강남구 일원본동 50 김은아 연세대학교의과대학 김응석 472-735 경기도 남양주시 와부읍 도곡리 beetlbum@nownuri.net 한강우성APT 118-502 김인호 정화과학기기상사 김일수 780-753 경기도 동천동 우방APT 101-1102 김재복 435-736 경기도 군포시 궁내동 백두한양APT 982-1302 김재영 충남대학교병원 301-721 대전시 중구 문화로 33 042-280-7252 042-255-3158 소아청소년과 김재호 정화과학기기상사 김점수 641-777 055-268-7325 jeumsu@hanmail.net 창원시 상남동 토월대동APT 114-2202 김정심 삼성드림 소아청소년과의원 121-854 서울시 마포구 신수동 66-2 02-730-0098 우석빌딩3층 김제우 연세우리 소아청소년과의원 135-808 서울시 강남구 개포4동 655-4 02-3463-8875 메디시스빌딩404호 김종수 아주대학교병원 442-721 031-219-5791 031-219-5762 소아청소년과 경기도 수원시 팔달구 원천동 산5번지 김종원 성균관의대 서울삼성병원 135-710 02-3410-2705 02-3410-2719 진단검사의학과 서울시 강남구 일원본동 50 김종태 김종태 소아청소년과의원 745-883 054-555-8555 경상북도 문경시 모전동 872-7 김주완 군산우리들소아청소년과의원 573-864 063-463-1686 pedjw@mdhouse.com 군산시 나운2동 316-12 2층 김준호 키즈메디소아청소년과의원 680-812 울산시 남구 무거2동 1550-4 052-277-7797 jun71@hanmail.net 에스마켓 2층 김지영 성균관의대 서울삼성병원 135-710 02-3410-6403 02-3410-3199 영양과 서울시 강남구 일원본동 50 김지은 동국대학교병원 김진경 대구가톨릭대학교병원 소아청소년과 705-718 대구광역시 남구 대명4동 3056-6 김천수 계명대학교 동산의료원 700-712 경북 대구시 중구 동산동 194 김철규 143-190 서울시 광진구 자양동 더샾스타씨티 A-2703 김태완 406-738 인천시 연수구 송도동 송도신도시 현대아이파크 111-502 김헌상 굿모닝소아청소년과의원 130-817 서울시 동대문구 용두동 33-1 홈플러스동대문점 지하2층 053-650-4597 053-622-4240 053-250-7526 053-250-7783 032-876-5288 016-464-8453 02-957-7550 49687@hanmail.net - ii -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 김현미 울산대학교병원 682-714 052-250-7060 052-250-8071 소아청소년과 울산광역시 동구 전하동 290 김현숙 보건복지부 건강증진국 110-793 서울시 종로구 율곡로 02-2023-7530 02-2023-7531 건강정책과 75번지 (계동140-2) 김현주 희귀질환연맹 011-9124-8657 김형기 김 소아청소년과의원 412-270 경기도 고양시 덕양구 031-967-9192 화정동 2블럭 라이프 상가 205호 김형래 이화여대 의대 생화학교실 158-056 서울시 양천구 목 6동 02-650-5727 02-650-5791 이화여대 의대 생화학 교실 403호 김형수 부산의료원 소아청소년과 611-706 부산광역시 연제구 거제2동 1330 051-607-2216 051-607-2216 김효정 김흥식 김희주 남상욱 계명대학교 동산의료원 소아청소년과 700-712 대구광역시 중구 동산동 194번지 서울영재 소아청소년과의원 13-849 서울시 강남구 대치3동 987-14 한도빌딩 203호 양산부산대학교병원 소아청소년과 602-770 경남 양산시 물금읍 범어리 노혜미 서울대학교 병원 소아과 138-798 서울시 송파구 잠실 7동 우성 APT 27동 707호 류나은 미래아동병원 503-310 광주시 남구 주월동 1250-2 문여옥 문연숙 포미즈여성병원 소아청소년과 삼광의료재단 진단검사의학과 158-808 서울시 양천구 목2동 513 137-887 서울시 서초구 양재1동 9-60 삼안빌딩 053-250-7516 053-250-7783 02-566-8781 055-360-2180 055-360-2181 02-419-6195 02-760-3717 062-620-2500 mjschj@chollian.net 02-2651-7500 02-3497-5132 02-3497-5129 문전수 전남대학교 병원 소아과 광주직할시 동구 학동 8번지 062-220-6646 062-222-6103 naeun@hitel.net 문정희 아이모메디소아청소년과 730-908 054-450-2640 02-3410-0043 구미시 도량2동 228-1 4층 문진화 158-754 서울시 양천구 목5동 02-2061-7900 ipedi@hotmail.com 목동4단지APT 411-505 문철진 녹십자의료재단 특수생화학 135-960 02-578-0131 02-578-0161 서울시 강남구 포이동 164-10 문혜란 민원기 02-2224-4503 02-478-0884 서울아산병원 진단검사의학과 138-736 서울시 송파구 풍납동 388-1 박 억 계명대학교의과대학 박도심 원광대학교 병원 진단검사의학과 570-170 전라북도 익산시 신용동 344-2 박미정 상계백병원 소아청소년과 139-707 서울시 노원구 상계7동 761-1 상계백병원 소아청소년과 박상기 조선대학교 의과대학 501-717 소아청소년과 광주광역시 동구 서석동 588 박샛별 706-776 대구시 수성구 수성동4가 수성태영데시앙APT 104-2603 박선미 예쁜 소아청소년과의원 500-814 광주시 북구 두암3동 969-5 모아미래상가 104호 박성섭 서울대학교병원 110-744 서울시 종로구 연건동 28 진단검사의학과 서울대학교병원 진단검사의학과 박성식 양산부산대학교병원 626-770 소아청소년과 경남 양산시 물금읍 범어리 박순옥 한국애보트주식회사 135-735 서울시 강남구 대치동 의료영양사업부 947-3 삼탄 빌딩 6층 박순재 LG 화학 미생물학 150-721 서울시 영등포구 여의도 20 LG B/D 동관 16F 박은경 연세의대 신촌 세브란스 120-752 서울시 서대문구 신촌동 병원 영양과 134 연세의대 세브란스 병원 영양과 박재현 연세꾸러기 소아청소년과의원 406-824 인천시 연수구 462-158 신송빌딩 301호 063-850-1541 063-842-3786 02-950-1071 062-220-3043 062-227-2904 062-262-7775 02-760-3206 02-764-6542 mm824@naver.com 055-360-2180 pedstar@hanmail.net 02-3429-9371 02-567-8535 02-3773-7803 02-7773-3132 02-361-6956 032-833-7533 - iii -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 박지혜 선린병원 소아과 791-100 경상북도 포항시 북구 대신동 박진길 부산위생병원 소아청소년과 602-819 부산광역시 서구 서대신동2가 382 박해정 한양대학교 병원 소아과 133-792 서울시 성동구 행당동 17번지 배상남 613-010 부산시 수영구 남천동 48-6 21/2 배제헌 순천향대학교부천병원 영양과 420-853 경기도 부천시 원미구 중동 1174 순천향대학교부천병원 백만정 성균관대학교약학부 440-746 경기도 수원시 장단구 천천동 300 백승우 글로벌 110-350 서울시 종로구 운니동 98-78 가든타워 BD 1803호 백영종 한마음소아청소년과의원 740-978 경북 김천시 신음동 783-9 서원석 서정호 송규영 순천향대학교 부천병원 소아청소년과 부산대학교 의과대학 소아과 서울아산병원 의학과 생화학교실 420-767 경기도 부천시 원미구 중동 1174 138-736 서울시 송파구 풍납동 388-1 054-245-5000 054-245-5311 sspark@pusan.ac.kr 051-600-7714 02-2290-8380,8 296 051-625-2300 031-621-5751 031-621-5757 031-290-7743 031-292-8800 02-3673-2367 02-3673-2369 bgped@hitel.net 054-436-3175 chickenpox@hanmail.net 032-621-5404 032-621-5596 051-240-7248 051-248-6205 bminu@hanmail.net 02-224-4277 02-224-4182 송문영 송문영 소아청소년과 134-020 서울시 강동구 천호동 02-470-5575 02-470-5675 397-3 광호 BD2층 송승미 삼성드림 소아청소년과의원 132-854 서울시 도봉구 방학1동 02-954-1199 720-33 도봉월드 304호 송운흥 송재호 미르소아청소년의원 560-852 063-229-0114 전주시 완산구 효자동1가 218-6 송정한 서울대학교분당병원 463-707 031-787-7691 02-764-6542 진단검사의학과 경기 성남시 분당구 구미동 300 019-599-2805 송혜경 경북대학교 병원 소아과 700-432 053-420-5708 pddoc@pednet.co.kr 대구광역시 중구 삼택2가 50번지 신광승 신소아청소년과의원 403-023 인천시 부평구 산곡3동 032-527-5575 IJh3642@hanmail.net 2001아울렛 1층 신소영 한국애보트주식회사 식품사업부 135-735 서울시 강남구 대치동 947-3 삼탄 빌딩 6층 02-3429-9357 011-9083-6112 신영림 순천향대학교 부천병원 420-767 032-621-5407 032-621-5596 소아청소년과 경기도 부천시 원미구 중동 1174 신용회 02-576-8816 02-556-9284 010-9001-8816 신윤정 121-040 서울시 마포구 도화동 556 02-2055-1136 sks7623@hanmail.net sk허브그린 1209호 심계식 경희대학교 동서신의학병원 137-727 02-440-6131 02-440-7175 서울시 강동구 상일동 149 안경옥 501-797 광주시 서구 금호동 남양APT 101-401 안영민 을지의대 을지병원 139-711 02-970-8221 02-976-5441 소아청소년과 서울시 노원구 하계1동 280-1 안혜영 연세한가족의원 437-815 031-348-8275 의왕시 삼동 208-3 태광빌딩201호 양세원 서울대학교 어린이병원 110-744 02-2072-3631 02-743-3455 소아청소년과 서울시 종로구 대학로101 양현종 순천향대학교서울병원 140-743 02-709-9580 02-794-5471 서울시 용산구 대사관길 22 여연경 포천중문의대 분당차병원 473-070 031-780-6223 031-780-5239 esthermd@hanmail.net 소아과 경기도 성남시 분당구 야탑동 351 염도학 406-130 인천시 연수구 동춘동 923 동아금호APT 111-901 032-471-8875 - iv -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 오필수 한림의대 춘천 성심병원 200-704 033-241-7805 소아청소년과 강원도 춘천시 교동 153 용환극 134-758 서울시 강동구 성내1동 삼성APT 202-208 유경화 아주대학교병원 442-721 경기도 수원시 팔달구 원천동 산 5 031-219-5791 031-219-5762 소아청소년과 아주대학교 병원 소아특수 검사실 유기숙 이원임상검사센타 138-050 02-420-0921 02-420-1308 서울시 송파구 방이동 219-8 유재홍 조이소아청소년병원 302-859 042-485-2235 041-550-3937 대전시 서구 탄방동 672 유지숙 단국대학교병원 330-715 041-550-3938 041-550-3937 소아청소년과 충남 천안시 동남구 안서동 산16-5 유한욱 울산의대 서울아산병원 138-736 02-3010-3374 02-3010-6978 의학유전학과 서울시 송파구 풍남2동 338-1 011-738-4695 유혜영 우리청소년과의원 302-122 대전시 서구 둔산2동 1126 042-382-5252 BOMSEL@hitel.net 시온연합진료 1층 윤경식 을지의대 대전을지병원 301-726 042-259-1082 생화학교실 대전광역시 중구 목동 24-14 윤상태 LG 생명과학 110-062 서울시 종로구 신문로2가 92번지 02-3773-0667 02-3773-3132 LG 광화문빌딩 윤성욱 녹십자 의료재단 특수생화학 135-960 서울시 강남구 포이동 164-10 02-578-0131(대) 02-578-0161 02-573-7377 윤신원 국민건강보험공단 410-719 031-900-0259 031-900-0343 일산병원 경기 고양시 일산동구 백성동 1232 윤여옥 전남대학교 병원 소아과 062-220-6646 062-222-6103 ryu3708@hanmail.net 윤혜란 덕성여대 약학대학 생의학분석실 312 132-714 서울시 도봉구 삼양로 144길 33 02-901-8387 010-7170-1990 02-937-1990 은백린 고려대학교 구로병원 소아청소년과 152-703 서울시 구로구 구로동 80 은소희 고려대학교 안산병원 425-707 경기 안산시 단원구 고잔1동 516 이경옥 서울임상병리검사센터 (SCL) 140-230 서울시 용산구 동빙고동 7-14 이경원 157-200 서울시 강서구 가양동 가양APT 605-401 이동곤 조선대학교병원 이동환 이문향 이미자 순천향대학교병원 소아청소년과 삼성서울병원 소아청소년과 가족보건복지협회 경기 도지부 진단검사의학과 140-743 서울시 용산구 한남동 657 135-710 서울시 강남구 일원동 50번지 441-083 경기도 수원시 권선구 매산로3가 126-12 이백희 정진 소아청소년과의원 339-803 충남 연기군 조치원읍 원리 7-23 이범희 울산의대 서울아산병원 소아청소년과 이봉미 순천향대학교병원 영양과 이선우 강동성심병원 이선주 동국대학교 경주병원 소아청소년과 이선주 계명의대 동산의료원 소아과 138-736 서울시 송파구 풍남2동 338-1 140-743 서울시 용산구 한남동 657 02-2626-3153 02-2626-1249 031-412-4845 02-7906-180 02-7906-517 02-709-9341 010-4721-3621 02-709-9135 02-794-5471 02-3410-3522 02-3410-0043 031-256-4644 031-256-5321 041-865-7733 02-3010-6978 02-709-9794 02-709-9796 780-350 054-770-8591 054-770-8378 경상북도 경주시 석장동 1090-1 대구광역시 동산동 동산의료원 소아과 053-250-7630 053-250-7783 mirshe@hanmail.net 이성열 글로벌 110-350 서울시 종로구 운니동 98-78 가든타워 BD 1803호 이소영 순천향대학교 부천병원 420-021 정신과 경기도 부천시 원미구 중동 1174 이수영 아주대학교 의과대학 443-721 소아청소년과 경기 수원시 영통구 원천동 5 02-3673-2367 02-3673-2369 031-621-5233 031-621- 031-219-5164 031-219-5169 - v -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 이승민 이연미 서울아산병원 소아청소년과 140-744 서울시 용산구 이촌1동 코오롱APT 102-504 138-736 서울시 송파구 풍납동 338-1 02-3010-5146 017-393-3828 이영석 순천향대학교 서울병원 140-743 서울시 용산구 한남동 657 이오경 전주예수병원 소아청소년과 560-750 전라북도 전주시 완산구 중화산1동 300 063-230-8921 063-230-8115 이용화 이원배 순천향대학교 부천병원 진단검사의학과 가톨릭의대 부천성모병원 소아청소년과 420-767 경기도 부천시 원미구 정동 1174 420-717 경기도 부천시 원미구 소사동 2 032-340-7045 032-340-2673 이윤진 부산대학교병원 이은실 영남대학병원 소아청소년과 705-717 대구광역시 남구 대명동 053-620-3534 053-620-3530 317-1 영남의대병원 이은하 아주대학교병원 442-721 031-219-5791 031-219-5762 소아청소년과 경기도 수원시 팔달구 원천동 산 5 이은희 녹십자 의료재단 진단검사의학과 135-260 서울시 강남구 포이동 164-10 02-578-0131(대) 02-578-0161 02-573-7377 이인규 두정이진병원 소아청소년과 충남 아산시 서북구 두정동 633번지 041-562-2021 041-562-2036 이인자 대구효성가톨릭대학교 약대 712-702 경상북도 경산시 하양읍 054-850-3619 054-850-3602 금락리 330번지 이재상 이정호 서울순천향대학교병원 소아청소년과 140-743 서울시 용산구 한남동 657 이준화 성균관대학교 마산삼성병원 630-723 055-240-6140 055-20-5554 소아청소년과 경남 마산시 합성2동 50 이준화 630-723 경남 창원시 마산회원구 합성동 50번지 이지연 한국보건산업진흥원 품질평가센타 이지연 원주기독병원 이지은 이진성 이현승 인하의대부속병원 소아청소년과 연세의대 세브란스 어린이병원 의학유전학과 부산대학교 의과대학 소아과 400-711 인천광역시 중구 신흥동 3가 7-206 120-752 서울시 서대문구 신촌동 134 이호영 아이안 소아청소년과의원 420-863 경기도 부천시 원미구 상2동 540-1 삼성홈플러스내 2층 이홍진 한림의대 춘천성심병원 소아청소년과 200-704 강원도 춘천시 교동 153 인수미 노은예소아청소년과의원 305-330 대전시 유성구 지족동 986-2 옥타브2빌딩 208 임동진 142-772 서울시 강북구 수유2동 삼성APT 104-1502 임백근 연대원주의과대학 소아청소년과 220-701 강원도 원주시 일산동 162 임혜경 임혜경소아청소년과의원 132-814 서울시 도봉구 도봉1동 563-17 정경중 운남푸른소아청소년과의원 506-308 광주시 광산구 운남동 785-1 석경빌딩2층 정도석 아이빛소아청소년과의원 151-844 서울시 관악구 청룡동 927-1 정민경 한림병원소아청소년과 407-060 인천시 계양구 작전동 900-4 정선윤 영남대학교의과대학 정소정 건국대학교병원 소아청소년과 143-729 서울시 광진구 화양동 4-12 032-890-3617 032-890-2844 017-218-4303 02-361-5533 02-393-9118 017-323-2197 051-240-7248 051-248-6205 032-321-4215 017-274-8929 033-240-5230 019-254-5406 042-826-7576 031-593-7131 02-3010-6973 bonbon@amc.seoul.kr 033-241-7805 033-741-1282 033-732-6229 02-3492-2685 playsumi@hanmail.net 062-961-7575 implim@hanmail.net 02-872-7543 jkjjkj@unitel.co.kr 032-540-9074 doctorjds@hanmail.net 02-2030-7553 - vi -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 정소희 해맑은연합 560-814 063-237-5577 소아청소년과의원 전주시 완산구 평화동1가 708-3 2층 정윤숙 530-420 061-280-5533 목포시 옥암동 한국아델리움 105-403 정정순 대한가족보건복지협회 150-046 02-2634-7970 02-2636-4177 서울시 영등포구 당산동 121-146 정희정 국민의료보험관리공단 411-719 031-900-0260 031-900-0343 일산병원 소아청소년과 경기도 고양시 일산동구 백석동 1232 조규남 아주대학교병원 442-721 031-219-5791 031-219-5762 소아청소년과 경기도 수원시 팔달구 원천동 산 5번지 조민정 인제대학교 부산백병원 614-735 051-890-6290 부산시 부산진구 개금동 633-165 조영숙 삼광의료재단 137-130 02-3497-5100 02-3497-5149 서울시 서초구 양재동 9-60 조완 448-160 용인시 수지구 죽전동 031-633-6250 jmkped@hanmail.net 도당마을 대우푸르지오APT 602-1502 조윤수 연세의대 신촌 120-752 02-361-6943 세브란스병원 영양과 서울시 서대문구 신촌동 134 조율희 한양대학교의과대학 133-792 02-2290-8285 02-2298-4857 유전학교실 서울시 성동구 행당동 17 조창이 500-110 광주시 북구 문흥동 라인동산APT 204-1201 조혜정 튼튼소아청소년과의원 122-883 02-305-3875 서울시 은평구 신사2동 40-3 2층 진동규 성균관의대 서울삼성병원 135-710 02-3410-3525 02-3410-0043 소아청소년과 서울시 강남구 일원동 50 차규동 마미안연합 712-802 053-813-5151 소아청소년과의원 경상북도 경산시 중방동 849-1 채규영 차의과대학분당차병원 463-712 031-780-5230 031-780-5239 소아청소년과 경기도 성남시 분당구 야탑동 351 채종철 순천향대학교병원 140-743 010-4232-1073 진단검사의학과 서울시 용산구 한남동 657 천정미 관동의과대학교제일병원 100-380 02-2000-7274 02-2000-7778 소아청소년과 서울시 중구 묵정동 1-19 최규철 우리i소아청소년과의원 302-122 대전시 서구 둔산2동 1126 042-382-5252 시온연합진료1층 최명범 사랑샘 소아청소년과의원 449-935 용인시 처인구 유방동 328-2 031-338-6808 해피랜드 307호 최봉석 키큰나무 506-054 광주시 광산구 월곡동 683-5 062-954-5004 소아청소년과의원 소진빌딩 3층 최선정 아주대학교병원 영양팀 442-721 031-219-5702 031-219-5701 경기도 수원시 팔달구 원천동 산 5 011-291-5702 최유경 샘소아청소년과의원 437-813 031-416-0140 bomsel@hanmail.net 경기도 의왕시 상동 170-48 2층 최재홍 보부 양행 최지영 녹십자 경영컨설팅 최진호 울산의대 서울아산병원 소아청소년과 138-736 서울시 송파구 풍남2동 338-1 017-220-4845 02-3010-6978 최태윤 순천향대학교병원 진단검사의학과 140-743 서울시 용산구 한남동 657 02-709-9425 02-790-5820 하승희 소중한i 소아청소년과의원 641-839 부산광역시 부산진구 부암3동 051-818-7575 504 성우빌딩3층 하월규 매일유업 중앙연구소 031-660-9133 031-668-0247 한승규 미즈메디병원 소아청소년과의원 157-723 서울시 강서구 내발산1동 701-4 한승표 우리아동소아청소년과의원 502-858 광주시 서구 금호동 795-7 02-2007-1000 062-670-7000 sdjichoi1230@hanmail.net - vii -

성명 직장 주소 전화번호 Fax번호 E-mail 한시훈 Sihoun Hahn, MD, PhD Professor, Dept of Pediatrics University of Washington School of Medicine 4800 Sand Point Way, NEA6901 Seattle WA98105 206-987-7610 한영자 연대 보건대학원 02-355-8003 010-3269-1340 한형곤 410-716 경기도 고양시 일산동구 마두2동 783 강촌마을 2단지 한신APT 허 년 군산우리들 소아청소년의원 573-864 군산시 나운2동 316-12 2층 063-468-3333 gkstmdvy@pediatrics.or. kr 홍광선 건강관리협회 02-2601-6141-5 02-690-4905 kah6144@yahoo.co.kr 홍금석 대한가족복지협회대전충 남진단검사의학과 301-120 대전광역시 중구 오류동 709-9 홍성현 녹십자 의료재단 특수생화학 135-960 서울시 강남구 포이동 164-10 홍용희 성애병원 소아청소년과 150-960 서울시 영등포구 신길1동 451-5 홍인희 대구의료원 소아청소년과 703-713 대구광역시 서구 중리동 1162번지 홍자현 황민호 도담도담 소아청소년과의원 황민호 연합소아청소년과의원 302-714 대전시 서구 둔산2동 갤러리아 타임월드 별관4층 718-844 경북 칠곡군 북삼면 인평리 1088-5 대구은행 황은미 일동후디스 고객지원부 143-712 서울시 광진구 구의동 216-8 042-525-7161 042-532-1276 02-578-0131 (180) 02-840-7220 011-493-3143 053-560-7243 02-578-0161 02-573-7377 02-840-7755 042-477-9717 robohan67@chol.com 054-972-7588 02-2049-2280 016-218-5911 02-3675-6291 - viii -

논문 심사 규정 1. 원고는 학회 홈페이지 논문투고심사 시스템을 통해 온라인으로 투고한다. 2. 간행위원회는 투고된 원고의 투고 규정 준수 여부를 확인하고 규정에 맞지 않는 원고를 반송한다. 3. 간행위원회는 투고 규정을 준수한 원고의 제1저자에게 원고의 접수를 통지한다. 4. 간행위원회는 접수된 원고의 심사를 2명의 심사위원에게 위촉한다. 5. 위촉된 심사위원이 원고를 검토한 후 심사할 수 없다고 판단한 경우에는 즉시 심사 불가의 사유를 밝히고 회신해 야 한다. 6. 심사위원들은 원고를 심사한 후 1 [게재] 2 [수정 후 게재] 3 [수정 후 재심사] 4 [게재 불가] 중의 하나로 판정하고 심사결과표를 작성한다. 심사 결과를 [수정 후 게재], [수정 후 재심사], 혹은 [게재 불가]로 판정한 심사위원은 반드시 심사 의견을 함께 제시해야 한다. 7. 투고된 원고의 내용은 저자의 지적 재산으로 심사위원들과 간행위원회 내부에서만 검토되어야 하고 출판 전에 외부에 공개되어서는 안 된다. 8. 간행위원장은 심사위원들의 심사결과를 종합하여 1 [게재] 2 [수정 후 게재] 3 [수정 후 재심사]4 [게재 불가] 중의 하나로 1차 심사의 총평을 하여 저자에게 통지한다. 저자에게 심사위원의 신분은 알리지 않는다. 9. 1차 심사 결과 수정이 필요하다는 판정 ([수정 후 게재] 혹은 [수정 후 재심사])을 받은 원고의 저자는 심사 의견을 참고하여 원고를 수정, 보완한 후 원고투고심사 시스템의 [수정논문투고]를 통해 1차수정 원고와 심사답 변서를 제출한다. 저자는 심사답변서에서 심사 의견을 제시한 모든 심사위원들의 개별 심사 의견에 대해 각각 자세히 답변하여야 한다. 10. 1차 심사 결과 [수정 후 게재]로 판정 받은 원고의 1차 수정 원고와 심사답변서는 간행위원장이 검토한 뒤 1 [게재] 2 [추가 수정 후 게재] 중의 하나로 판정하고 저자에게 통지한다. 11. 1차 심사 결과 [수정 후 재심사]로 판정한 심사위원(들)은 수정 원고와 심사답변서를 다시 심사한후 1 [게재] 2 [수정 후 게재] 3 [수정 후 재심사] 4 [게재 불가] 중의 하나로 다시 판정하고 심사결과표를 작성한다. 2차 심사 결과를 [수정 후 게재], [수정 후 재심사], 혹은 [게재 불가]로 판정한 심사 위원은 반드시 2차 심사 의견을 제시하여야 한다. 12. 간행위원장은 심사 위원들의 2차 심사결과를 종합하여 1 [게재] 2 [수정 후 게재] 3 [수정 후 재심사] 4 [게재 불가] 중의 하나로 2차 심사 총평을 하고 저자에게 통지한다. 13. 2차 심사 결과 수정이 필요하다는 판정 ([수정 후 게재] 혹은 [수정 후 재심사])을 받은 원고의 저자는 2차 심사 의견을 참고하여 원고를 다시 수정, 보완한 후 학회 원고투고심사 시스템의 [수정논문투고]를 통해 2차 수정 원고와 심사답변서를 제출한다. 14. 3차 심사 이후에 계속되는 심사 절차는 2차 심사에서와 같다. 15. 심사 결과 [게재]로 판정 받은 원고의 저자는 한글 및 영문 저자명과 소속, 책임저자의 성명, 우편번호, 주소, 전화번호, 팩스번호 및 전자우편주소, 필요한 경우에는 요약 제목 (Running title)과 수혜연구비 등을 기재한 표지를 원고 앞에 삽입한 최종 원고를 작성하여 학회 원고투고심사 시스템의 [최종논문투고]를 통해 제출한다. 또 [저작권 인계동의서]를 작성하여 우편이나 팩스로 간행위원회로 보낸다. 16. 접수된 최종 원고는 출판사로 전달되어 인쇄된다. 17. 간행위원회는 심사 후 [게재]의 판정을 받은 원고의 저자가 요청하는 경우 [게재예정증명서]를 발행한다. - ix -

대한유전성대사질환학회 연구출판윤리규정 2011년 6월 21일 개정 제 1 장 총 칙 제 1 조 (목적) 본 연구출판윤리규정은 대한유전성대사질환학회에서 발간하는 학술지 대한유전성대사질환학회지 <영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases>에 연구 결과를 게재하고자 논문 등을 제출하거나, 이를 심사, 평가, 출판할 때, 연구ㆍ출판의 부정 행위를 방지하고 윤리성을 확보하는 데 필요한 연구자 및 심사자의 역할과 책임에 관한 원칙과 방향을 제시함을 목적으로 한다. 제 2 조 (적용 대상) 본 규정은 대한유전성대사질환학회지 <영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases>에 제출된 원저, 증례 보고, 기고문, 편지, 기타 관련 자료 및 제반 문건을 대상으로 한다. 제 2 장 용어 정의 제 1 조 (용어의 정의) 제 1 항. 연구 윤리(research ethics): 연구 수행에서 연구 진실성과 관련된 윤리로 포괄적으로 출판 윤리도 포함되 며, 날조 및 변조와 표절에 관한 사항, 생명 윤리와 동의서에 관한 사항, 자료의 분석과 표현에 관한 사항을 포함 제 2 항. 출판 윤리(publication ethics): 연구 결과물의 출판 진실성과 관련된 윤리로 저자됨, 이해 관계, 중복 출판, 심사와 편집 과정에서의 윤리 사항 등을 포함 제 3 항. 날조(fabrication): 존재하지 않는 기록을 의도적으로 만들어 내는 것 제 4 항. 변조(falsification): 연구를 시행하여 얻은 자료를 선택적으로 변경하거나 자료의 통계 분석에서 불확실한 것을 그릇되게 설명하는 것 제 5 항. 이중(중복)게재(duplicate or redundant or overlapping publication): 이미 출판된 논문과 상당 부분이 겹치는 내용을 다시 출판하는 경우로 자기표절, 분할출간, 덧붙이기 출간도 포함되며, 이차게재와는 다른 개념임 제 6 항. 덧붙이기출간(imalas publication): 출판된 논문에 증례 수를 늘려 같은 결론의 논문으로 출간하는 경우로 이중게재의 일종으로 간주함 제 7 항. 분할 출간(salami publication): 일련의 연구를 수행하고 최소 출판 단위로 나누어 두 편 이상으로 논문을 출간하는 경우로 이중 게재의 일종으로 간주함 제 8 항. 자기 표절(self-plagiarism): 이미 출판된 자기 논문의 내용 일부, 표, 그림 등을 출처를 밝히지 않고 사용 하는 경우로 이중 게재의 일종으로 간주함 제 9 항. 표절(plagiarism): 타인의 아이디어, 방법, 결과물, 문장 등을 적절한 인용이나 승인 없이 도용하는 행위 제10 항. 이차 게재 또는 이차 출판(secondary publication): 비슷한 연구 결과물을 서로 다른 출판물에 이중 게재 를 하는 것을 말하며, 이중 게재와 달리 생의학 학술지에 투고하는 원고의 통일 양식 에 기술된 아래의 6가지 조건을 만족하는 경우에 한함 1) 저자는 원전을 출판한 학술지 편집인과 이차출판을 하려는 학술지 편집인 양쪽의 승인을 받아야 한다. 이차출판 을 하려는 학술지 편집인은 원전의 복사물, 별쇄본 또는 원고 그 자체를 갖고 있어야 한다. - x -

2) 원전을 출판한 학술지의 선취권( 先 取 權, priority)을 존중하여야 하며, 가능한 한 일차출판과 이차출판 사이에 (양쪽 편집인이 타협하여 양해하지 않는 한) 최소 일주일 이상 간격을 두는 것이 좋다. 3) 이차출판을 하는 학술지는 원전 학술지와 다른 독자층을 대상으로 하여야 한다. 이 경우 축약판( 縮 約 版, abbreviated version)으로 충분할 수도 있다. 4) 이차출판한 논문은 원전의 자료와 해석을 성실하게 그대로 반영하여야 한다. 5) 이차출판한 논문의 표제지(title page)의 각주( 脚 註, footnote)에 이 논문 전부 혹은 일부가 이미 출판되었음을 독자, 상호심사자, 색인초록기관이 알 수 있도록 명시하고 원전을 기록하여야 한다. 각주의 예문: "이 논문은 [학술지명, 자세한 서지사항 자료]에 일차 발표된 연구에 기초하고 있다". 이차출판 승인비용은 무료이다. 이차 출판 논문 제목에 그 것이 이차출판이라는 내용이 삽입되어야한다. 6) 미국국립의학도서관은 번역본이 이차출 판이라고 인정하지 않으며 원 논문이 학술지에 출간되어 메드라인(MEDLINE)에 색인되어 있었을 때 번역본을 다시 등재하지 않는다. 제11 항. 이해관계(conflict of interest): 논문의 출판과 관련된 사람 또는 기관이 특정 논문에 재정적인 이익이 걸려 있거나 사적인 특별한 관련이 있는 경우 제12 항. 저자됨(authorship): 출판하는 논문의 연구에 실제적인 지적 공헌을 한 사람 제13 항. 논문 철회(withdrawal): 저자가 제출한 논문의 문제점을 인정하고 자진하여 취소하는 경우로 학술지에 이미 게재되어 발간된 경우에는 사용할 수 없음 제14 항. 논문 취소(retraction): 출판된 논문에서 과학적인 부정 행위나 심각한 오류가 발견되어 향후 연구 자료로 활용되지 않도록 논문을 관련 데이터에서 삭제하고 연구 업적으로 인정하지 않는 것을 말함 제 3 장 연구 윤리 제 3 조 (날조, 변조, 표절) 연구자는 자신이 대한유전성대사질환학회지 <영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases>에 제출한 연구 논문, 기고문, 편지 등의 문헌들이 날조, 변조, 표절 등과 같은 연구 윤리에 위반 사항이 없도록 하여야 한다. 제 4 조 (윤리심의위원회) 인간과 관계된 모든 연구는 연구를 시작하기 전에 독립적인 연구윤리심의위원회(IRB)에 서 연구계획서를 심의 받은 후 진행하여야 하며 이를 제출된 논문에 기술하는 것을 원칙으로 한다. 동물 실험과 관련된 모든 연구는 IRB 심사를 받았거나 동물실험에 관련된 국내, 국외의 실험 지침을 따랐는지 원고에 기술하여야 한다. 제 4 장 출판 윤리 제 5 조 (저자됨) 제 1 항. 간행위원회는 부당한 논문 저자 표시에 대한 의혹이 있거나, 부정에 관한 제보가 들어왔을 때, 나열한 저자들이 연구에서 무엇을 하였는지 요구할 수 있다. 제 2 항. 학술지 게재를 허가 한 후 저자 추가 또는 저자 삭제 를 요구하는 경우 간행위원회는 해당 저자가 논문에 서 어떤 역할을 하였는지를 밝히는 문건과 기존 저자들의 동의서를 요구할 수 있다. 제 6 조 (이해 관계) 연구자는 해당 연구에 영향을 끼친 재정적인 지원을 비롯하여 사적으로 특별한 이해 관련이 있는 경우 이를 밝혀야 한다. 제 7 조 (중복 출판과 오류) 제 1 항. 연구자는 논문을 제출할 때 이 논문이 다른 잡지에 실리지 않았고 논문이 채택된 후에도 다른 잡지에 제출하지 않을 것임을 밝혀야 한다. - xi -

제 2 항. 연구자는 이차 게재를 요구하고자 하는 경우 간행위원회에 이를 먼저 밝혀야 한다. 이차 게재 이외의 이중게 재는 허용되지 않는다. 제 3 항. 허용되지 않는 이중 게재에는 덧붙이기 출간, 자기 표절, 분할 출간 이 포함된다. 제 4 항. 연구자는 자신의 논문에서 오류를 발견하였을 경우 내용 수정을 요청하여야 하며, 심각한 오류를 발견한 경우에는 논문이 게재되기 전에 논문 철회를 하여야 한다. 제 5 장 심사자 윤리 제 8 조 (심사자 윤리) 제 1 항. 심사자는 간행위원과 전문심사자(peer reviewer)를 모두 포함한다. 제 2 항. 심사자는 전문 지식인으로서의 논문 연구자의 독립성을 인정해 주어야 한다. 제 3 항. 간행위원은 독자, 저자 또는 전문심사자에게 보내는 편지나 전자 우편을 최대한 정중하고, 간략하고, 명확하 게 써야 하며, 게재 거부를 통지할 때도 그것이 저자 개인을 평가하는 것이 아니라 해당 원고가 본학술지 게재에 적합한지 여부를 평가한 결과라는 점을 정중하게 지적하고 저자도 이를 받아들일 수 있도록 하여야 한다. 제 4 항. 심사자는 의뢰 받은 논문을 심사규정이 정한 기간 내에 성실하게 평가하고 평가결과를 위원회에 통보하여야 한다. 제 5 항. 심사자의 부정 행위가 확인되었을 때 간행위원장은 일정 기간 본 학회지 투고의 금지, 심사 및 편집에 관한 업무에서 축출 조치 등을 시행할 수 있다. 제 9 조 (이해 관계) 제 1 항. 심사자는 심사 의뢰 받은 논문을 이해관계를 떠나 공정하게 평가하여야 하며, 충분한 근거를 명시하여 평가 결과를 기술하여야 한다. 제 2 항. 심사자의 논문 심사에 영향을 주는 이해관계는 재정적인 관계, 이익 경쟁과 같은 사적인 관계, 연구 경쟁과 지적인 관심사가 있다. 이를 반드시 고지하여야 한다. 제 3 항. 간행위원이나 전문심사자 중의 누구라도 직접적인 이해관계에 연루된 논문이 있는 경우 판정에 관여하지 않아야 한다. 제 10 조 (심사 의뢰) 전문 심사자에게 원고를 의뢰할 때 전문심사자가 해당 원고 또는 저자와 이해관계가 있을 때 어떻게 처신해야 하는지 미리 알려주어야 한다. 제 11 조 (비밀 서약) 제 1 항. 심사자는 심사 대상 논문에 대해 비밀을 지켜야 한다. 논문 평가를 위해 조언을 구하는 경우가 아니라면 다른 사람에게 보여주거나 논의하지 말아야 한다. 제 2 항. 간행위원은 윤리 위반에 대한 신고자의 신분을 외부에 공개하지 말아야 한다. 제 3 항. 윤리 위반에 대한 공식적인 결정 이외에 연구자 신분과 결정 과정에 대하여 외부에 공개하지 말아야 한다. 제 6 장 윤리 위반에 대한 처리 제 12 조 (소집과 의결) 제 1 항. 연구 윤리 또는 출판 윤리 위반을 인지하거나 제보가 있을 경우 간행위원장은 간행위원회를 소집하여야 한다. 제 2 항. 간행위원회의 결정은 재적위원 1/2 이상의 참석으로 성립하며, 출석위원 과반수의 찬성으로 의결한다. - xii -

제 3 항. 윤리 위반과 이해 관계가 얽혀있는 위원이 있으면 의견을 개진할 수는 있지만 관련된 사항의 결정 과정에 참여할 수 없다. 제 13 조 (심사) 제 1 항. 연구 윤리 위반 사항이 의심되는 경우, 이에 대한 검증 책임은 해당 연구가 수행될 당시 연구자의 소속 연구기관에 있으므로 간행위원회의 결정사항으로 해당 연구기관에 직접 조사를 수행해 줄 것을 요청할 수 있다. 제 2 항. 출판 윤리가 의심스러운 경우, 관련 자료를 취합하여 윤리 위반여부를 판단하여야 하며 징계가 필요하다고 여겨지는 경우 연구자에게 소명의 기회를 주어야 한다. 제 14 조 (소명) 제 1 항. 윤리 위반사항에 대한 결정에 앞서 간행위원회는 연구자로부터 최소한 한차례 이상의 소명의 기회를 주어 야한다. 이는 비공개 참석 소명 또는 문서로 할 수 있다. 제 2 항. 비공개적 참석 소명 시 간행위원회는 해당 연구자의 신분이나 진행 상황에 대해 비밀을 유지하고 외부에 공개하지 않는다. 제 3 항. 소명의 기회를 거부하는 경우, 한차례 더 기회를 주어야 하며 이후로도 거부하는 경우 간행위원회는 위반에 대한 결정을 내릴 수 있다. 제 15 조 (결정 번복) 간행위원회는 소명 이후 위원회의 결정의 번복 여부를 결정한다. 제 16 조 (자료 보관) 간행위원회는 결정 후 이와 관련된 모든 자료와 회의록을 결정일로부터 5년간 보관하여야 한다. 제 17 조 (조치, 징계) 간행위원회는 연구자의 부정 행위의 정도에 따라 다음과 같은 다양한 수위의 결정을 내릴 수 있다. - 교육적 내용을 담은 서한 발송 - 소속 기관장이나 연구비 지원기관에 공식 서한 발송 - 대한유전성대사질환학회지 <영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases>에 중복 출판이나 부정행위에 대한 공지의 글 발표 - 대한유전성대사질환학회지 <영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases>에 부정 행위 전모에 대한 간행위원장의 글 발표 - 부정 행위 책임이 있는 개인, 단위 및 기관에 대해 일정 기간 투고 금지 - 해당 논문의 공식적 철회 혹은 취소 - 타 학술지 편집인 및 색인기관에 통보 - 다른 조사와 조치를 취할 수 있는 기관에 보고 제 18 조 (보고) 간행위원회는 결정된 의결 사항에 대하여, 모든 근거와 증거를 포함하여 이를 연구출판윤리위원회에 즉시 보고하여야 한다. 제 7 장 연구출판윤리위원회 제 18 조 (구성) 연구출판윤리위원회의 구성은 대한유전성대사질환학 회장을 위원장으로 하며, 간행이사와 간행위원 및 대한유전성대사질환학 이사 중 선임하여 5인 이상으로 구성한다. 제 19 조 (의결 사항) 제 1 항. 연구출판윤리위원회는 연구 윤리의 위반과 관련하여 신고되거나 인지한 내용에 대하여 위반 내용을 독립적 지위에서 심의하여 해당 논문 및 연구자에 대한 징계 조치를 최종 결정한다. 제 2 항. 연구출판윤리위원회의 의결 사항은 위원 과반수 이상으로 처리하되, 해당 연구자에게 위원회의 결정에 대한 최종 소명 기회 부여를 검토할 수 있다. - xiii -

제 3 항. 연구출판윤리위원회는 회의 내용을 회의록으로 작성하여 보관한다. 제 4 항. 연구출판윤리위원회의 의결 사항은 대한유전성대사질환학회에 최종 보고서로 제출하여야 하며, 보고서에 는 심의 위촉 내용, 부정 행위의 내용, 위원의 명단과 의결 절차, 결정 사항의 근거 및 관련 증거, 심의 대상연구자의 소명 및 처리 절차가 포함된다. 제 8 장 부 칙 1. 본 규정의 개정 또는 폐지는 대한유전성대사질환학회 회칙 개정 절차에 준하여 시행한다. 2. 본 규정에 명시되지 않은 사항은 간행위원회의 심의, 결정에 따른다. 3. 본 규정은 2011년 6월 21일부터 시행한다. - xiv -

투 고 규 정 2011년 6월 21일 재개정 1. 일반 지침 1) 대한유전성대사질환학회지 (영문명 Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Diseases 영문 약칭 J Korean Soc Inher Metab Dis)는 대한유전성대사질환학회의 공식 학술잡지로 연 2회(6월 30일, 12월 31일) 발간한다. 2) 원고의 종류는 유전성대사질환과 관련된 원저, 증례보고, 단신 및 학회에서 청탁한 종설 등으로 한다. 3) 원고는 한글 또는 영문으로 작성한다. 한글 원고는 한글 표기가 원칙이며 맞춤법과 띄어쓰기를 정확히 한다. 의학용어는 대한의사협회 발행 [의학용어집]에 따른다. 영문 원고나 영문 초록은 사전에 올바른 영어로 감수 받아야 한다. 4) 고유명사, 약품명, 단위, 적절한 한글 번역이 없는 의학 용어 등은 영문으로 직접 표기한다. 한글만으로 의미의 전달이 어려운 의학 용어는 처음 사용할 때 괄호 안에 원어를 표기한 후 사용한다. 영문은 지명, 인명 등 대문자 가 필요한 경우를 제외하고는 소문자를 사용한다. 5) 영문 약어는 최소화한다. 영문 약어를 처음 사용할 때에는 줄이지 않은 말을 쓰고 괄호 안에 약어를 기입한 다음부터 약어만 사용한다. 6) 숫자는 아라비아 숫자, 도량형은 미터법, 검사실 수치는 international system of unit (SI 단위)를 따르는 것을 원칙으로 한다. 7) 미생물의 종속명은 이탤릭체로 표기하며 처음 표기할 때에는 전체 이름(예: Echerichia coli)을 그 다음부터 는 속명(예: E. coli)을 쓴다. 8) 원저는 학회지 10쪽 이내를 권장하며, 증례보고는 5쪽 이내로 한다. (학회지 1쪽에는 글자만 포함할 경우 한글 약 2,000 자가 들어간다.) 9) 심사용 원고 본문에는 저자나 그 소속 기관을 추정할 수 있는 기술 (예를 들어 병원, 학교 혹은 연구소의 이름이 나 소재지)을 하지 않는다. 반드시 필요한 경우에는 병원 혹은 XX시 지역 등으로 표시하였다가 게재 승인을 얻은 후 교정에서 수정한다. 10) 모든 표와 그림(또는 사진)은 원작이어야 하며, 원작이 아닌 표나 그림(또는 사진)은 원작자의 승인을 받고 이 사실을 명기한 경우에만 허용된다. 11) 기타 사항은 연구출판윤리규정 을 따른다. 2. 원고의 구성 1) 원저 (한글) : 1 표지 2 영어 초록 및 색인 3 한글 제목과 서론 4 대상 및 방법 5 결과 6 고찰 7 감사의 글 8 한글 요약 9 참고문헌 10 표 11 그림(사진) 설명 (영문) : 1 Title page 2 Abstract and Key Word 3Title and Introduction 4 Materials and Methods 5 Results 6 Discussion 7 Acknowledgements 8 한글 요약(논문제목, 저자명, 소속기관명) 9 References 10 Tables 11 Figures Legends 2) 증례보고 (한글) :1 표지 2 영문초록 및 색인 3 한글 제목과 서론 4 증례 5 고찰 6 한글요약 7 참고문헌 8 표 9 그림 설명 (영문) : 1 Title page 2 Abstract 3 Title and Introduction 4 Case 5 Discussion 6 한글요약 7 References 8 Tables 10 Figure Legends - xv -

3) 단신 (Brief communication 혹은 Letter) :서론, 방법 등의 구분 없이 계속된 형태로 작성하며 표나 그림 은 2개 이내로 하고 참고문헌은 10개 이내로 한다. 3. 표 지 1) 표지는 첫 장에 따로 작성한다 2) 한글논문의 경우 논문제목, 저자명, 소속기관명 및 요약제목을 기재한다. 하단에 책임저자의 성명, 주소, 소속, 전화번호, FAX번호, E mail주소, 연구비수혜여부와 발표여부를 표기한다. 3) 영문 논문의 경우 Full title, Author's names, Academic degrees, and affiliations 순으로 표기하며, 표지 하단에 Name, complete address, fax number, telephone number, and e-mail address for correspondence and reprints 등을 기록한다. 4) 한글 제목이 30자가 넘거나 영어 제목이 12 단어를 넘을 때에는 간추린 제목을 첨부한다. 4. 영문 초록 1) 한글 제목과 일치하는 영문 제목을 기재한다. 처음 투고시 영문 저자명과 영문 소속 기관명은 투고 원고 본문에 기재하지 않으며, 게재 승인 후 영문 저자명과 영문 소속 기관명을 기입하여 제출한다. 2) 원저의 경우 1 Purpose, 2 Methods 3 Results 4 Conclusion의 네 문단으로 작성하며 전체 250단어 이내로 한다. 3) 종설과 증례보고의 영문초록은 서술형으로 250단어 이내로 작성한다. 4) 영문초록에는 각주나 표를 삽입하거나 참고문헌을 인용하지 않는다. 5) 색인(Key words)은 중요한 단어 3-10개를 선정하되 Index Medicus의 MeSH heading (http://www.nlm. nih.gov/mesh/mbrowser.html)에 있는 단어를 쓰는 것을 원칙으로 하며 영문 초록 하단에 첫 글자를 대문자 로 기재한다. 5. 제목, 서론, 대상 및 방법, 결과, 고찰 1) 서론 상단에 논문의 제목을 기재한다. 제목은 논문 내용을 토대로 구체적으로 기술한다. 한글제목이 20자 이상 인 경우에는 별도의 요약제목을 기재한다. 저자명과 소속기관명은 투고 원고 본문에 기재하지 않으며, 게재 승인 후 원고에 저자명과 소속기관명을 기입하여 제출한다. 2) 서론에는 논문의 목적이 분명히 기술되어야 한다. 3) 대상 및 방법은 독자가 연구를 다시 해 볼 수 있도록 상세히 기술한다. 저자나 소속 기관명을 추정할 수 있는 내용(예를 들어 연구 수행 병원, 학교 혹은 연구소의 이름이나 소재지)을 기술해서는 안되며 반드시 필요한 경우에만 병원 등으로 표시하였다가 게재 승인을 얻은 후 교정에서 수정한다. 기계, 시약 및 약품에는 제조 회사, 도시 및 국가를 괄호 안에 표시한다. 4) 결과는 명료하게 정리하고 P 값을 표시할 때 이탤릭체 대문자로 쓰며 P <0.01 또는 P =0.004 등으로 표기한다. 5) 고찰은 논문의 내용과 관계된 것만 기술한다. 6) 논문에 인용되는 참고문헌의 번호는 원고의 해당 위치에 위첨자로 표기한다. 한글 참고문헌의 한국인 저자명도 단독저자의 경우 Kim11은, 2인 공저의 경우 Park과 Lee5는, 3인 이상 공저의 경우 Choi 등 8) 의 와 같이 영문으로 기재한다. 한꺼번에 여러 개의 참고문헌을 인용하는 경우 인용번호가 연속되면...로 알려져 있다 9-12) 로, 인용번호가 떨어져 있으면...라고 주장하였다 4, 7) 또는...라고 한다 7-9, 13) 으로 기재한다. 6. 한글 요약 1) 원저의 경우 목적, 방법, 결과, 결론의 규정된 형식으로 작성하고 800자 이내여야 한다. 2) 증례보고의 경우 서술형으로 작성한다. - xvi -

3) 저자나 소속 기관명을 추정할 수 있는 내용을 기술하지 않는다. 4) 본문에 사용된 약어는 한글요약에서 그대로 사용한다. 7. 감사의 글 감사의 글을 한글 요약 다음에 넣을 수 있다. 8. 참고문헌 1) 본문에서의 인용순서대로 아라비아 숫자 번호를 부여하고 그 순서대로 나열한다. 2) KoreaMed (http://www.koreamed.org)와 KMbase (http://kmbase.medric.or.kr/)의 검색으로 관련 된 국 내 문헌을 빠짐없이 인용하되, 모든 참고문헌은 영문으로 기재한다(한국어와 일본어 문헌도 반드시 영문으로 표기한다). 3) 저자명은 성 뒤에 생략부호 없이 이름의 약자만 기재한다. 공저자는 모두 기재하나 7명 이상인 경우는 6명까지 만 기재하고 et al. 로 기재한다. 4) 첫 자, 고유명사, 약자를 제외한 참고문헌의 논문 제목은 소문자로 기재한다. 5) 학술지명은 Index Medicus에 기재된 약자를 사용한다. 6) 참고문헌의 숫자는 원저는 40개 이내, 증례 보고는 20개 이내로 한다. 7) 참고 문헌의 표기 양식은 다음과 같다. 1 정기 학술지 논문: 저자명. 제목. 잡지명 발행년도;권수(부록):면수. Rittig S, Schaumburg H, Schmidt F, Hunsballe JM, Hansen AF, Kirk J, et al. Long-term studies of water balance in patients with nocturnal enuresis. Scand J Urol Nephrol 1997;31(Suppl 183):25-9. 2 단행본: 저자명. 도서명. 판수. 도시:출판사, 발행년도:면수. Rose BD, Post TW. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York : McGraw-Hill, 2001:535-50. 3 단행본의 장(chapter) : 장 저자명. 장 제목. In : 도서 편찬인명, editors. 도서명. 판수. 도시: 출판사, 발행년 도:면수. Bergstein JM. Structure and function of the kidney. In : Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. 15th ed. Philadephia : W.B. Saunders Co, 1996:1480-3. 4 기타 참고문헌: 소아과 투고 규정이나 Vancouber 형식 (BMJ 1991;302:338-41)에 따른다. 9. 표 1) 표는 본문 중간에 삽입하지 않고 원고의 마지막 부분 (그림 설명의 앞)에 한 페이지에 한 개씩 영문으로 작성한 다. 2) 모든 표는 본문의 해당 부분에서 반드시 한 번 이상 인용하여야 하며 인용된 순서대로 번호를 부여하고 Table 1과 같이 부여한다. 3) 표의 제목은 표의 상단에 절과 구의 형태로 기술하며 명사와 형용사는 첫 자를 대문자로 하고 약어는 사용하지 않는다. 4) 표 내에는 수직선을 사용하지 않는다. 5) 표에 약어를 사용할 때에는 표 하단에 각주로 표시한다. 각주의 표시는 *,,,,,, ** 등으로 표시한다. 10. 그림(사진 포함) 1) 그림(사진)은 원고 문서 파일과 별도의 MS Power point 파일로 작성한다. 2) 모든 그림은 본문의 해당 부분에서 반드시 한 번 이상 인용하여야 하며 인용된 순서대로 번호를 부여하고 그림의 좌하단에 Fig. 1으로 표기한다. - xvii -

3) 같은 번호에 2개 이상의 그림이 있는 경우 Fig. 4A, Fig. 4B와 같이 표기한다. 4) 한 원고의 모든 그림을 하나의 MS Power point 파일에 그림 번호의 순서대로 저장한다. 5) 그림(사진) 파일은 충분히 선명한 화질로 저장된 것이어야 하며 사진의 경우 화소 수 1280 960 pixel 이상을 권장한다. 간행위원회는 심사에 부적당한 그림이나 사진 파일이 첨부된 원고를 반송할 수 있다. 11. 그림(사진 포함) 설명(Figure Legends) 1) 그림(사진 포함) 설명은 본문 중간에 삽입하지 않고 원고의 가장 마지막에 영문으로 작성한다. 2) 그림 설명은 완전한 영문 문장으로 화살표 등을 사용하여 자세히 설명한다. 조직 현미경 사진의 경우 염색법과 배율을 표시한다. 3) 그림에서 사용된 모든 약자는 해당 번호의 그림 설명 하단에서 설명한다 12. 원고의 제출 1) 원고를 제출하기 전에 [저자점검표]를 이용하여 원고가 투고 규정에 적합한지를 반드시 확인한다. 2) 원고는 학회 홈페이지 (http://www.ksimd.org)의 [온라인 논문 투고/심사]-[신규논문투고]를 통해 온라인으 로 제출한다. 3) 원고의 투고 후의 심사 절차는 원고 심사규정에 따른다. 13. 논문게재료 및 별책 1) 원저 또는 증례보고는 소정의 게재료를 받는다. 2) 특수 인쇄를 필요로 할 때에는 그 비용을 저자가 부담한다. 3) 별책은 1차 교정 시에 필요한 부수를 청구하며 제작 비용은 저자가 부담한다. 14. 저작권 1) 본 학회지에 투고되는 모든 원고는 국내외의 저작권법에 저촉되지 않아야 한다. 2) 본 학회지에 게재된 논문의 저작권은 대한유전성대사질환학회가 소유한다. 15. 연구출판윤리 원칙 및 규정 1) 연구출판윤리 원칙 (1) 연구 대상 사람과 동물의 보호(Protection of human and animal rights), IRB 승인 사람을 대상으로 연구한 경우 1964년에 만들어지고 2004년에 개정된 헬싱키선언문이나 의사협회' 의사윤리 지침'에 따라 윤리적 기준에 부합했는지 밝혀야 하며, 연구윤리위원회(IRB) 승인서를 받아 그 내용을 원고에 기술한다. 동물실험인 경우 연구자는 실험과정이 IRB 승인을 받았거나 연구실에서의 동물실험에 관련된 국내, 국외의 실험지침을 따랐는지 원고에 기술하여야 한다. 윤리적으로 진행되었는지 의구심이 제기된다면 연구자는 그들 의 연구방법에 대해서 설명해야 하며, IRB 심사위원들이 연구 내용 속에 의심되는 부분을 공개적으로 인정함을 보여주어야 한다. (2) 저자(Author), 저자됨(Authorship) '저자'란 출판하는 논문의 연구에 실제적인 지적 공헌(substantive intellectual contributions)을 한 사람을 칭한다. 즉 중요한 학문적, 사회적, 재정적 연관성을 가지며 연구에 충분한 참여를 하고 내용의 일정 부분에 대해 서 공적신뢰성을 가지는 자이다. 저자와 다른 공헌자와는 차별화가 되어야 한다. '저자됨'은 1) 학술적 개념과 계획 혹은,자료의 수집이나 분석 혹은 해석을 하는 데 있어서 상당한 공헌을 하고, 2) 논문을 작성하거나 중요한 내용을 수정하며, 3) 출간될 원고를 최종적으로 승인하는, 이 세 가지의 조건을 모두 만족시켜야한다(ICMJE) - xviii -

(3) 저작권 보호, 이중(중복)게재 방지, 저작권 인계동의서 다른 학술지에 이미 게재된 논문은 본 잡지에 게재하지 않으며, 또한 본 잡지에 게재된 논문은 임의로 다른 학술지에 게재할 수 없다. 즉, 본 잡지는 이중게재를 허락하지 않는다. 이중 게재를 발견한 경우 본 학회 간행위 원회가 정하는 조치를 취할 수 있다. 소정의 절차를 득한 이차게재는 허락할 수 있다. 저자들은 논문 투고시 별지의 소정 양식인 저작권 인계 동의서 를 저자 전부의 서명으로 제출하여야 한다. 저작권(판권)관련 사용 은 이 저작권 인계 동의서 의 내용에 준한다. (4) 환자의 인권과 사생활 보호(Protection of privacy and confidentiality), 피험자 동의서(Informed consent) 환자는' 피험자 동의서' 없이 사생활을 침해받지 않을 권리가 있다. 환자 신원을 알 수 있게 하는 개인 정보는 논문의서술 부분, 사진, 가계 등 어떤 형태로도 출판할 수 없다. 단 환자 개인 정보가 과학적 정보로서 필수 불가결한 경우에는 출판하기 전에 환자, 부모 또는 보호자에게 설명하고 서면으로 '피험자 동의서'를 받아야 한다. 환자의 세부적인신상에 관한 사항은 꼭 필요한 경우가 아니라면 생략함이 옳으며 환자의 익명성을 확보 하기 위하여 환자 자료를 변조하거나 위조해서는 안된다. 익명성을 완전히 확보하기란 어려운 일이며, 조금이 라도 신원이 노출될 가능성이 있는 경우에는 반드시 동의서를 받아야 한다. 예를 들면 환자 사진에서 눈을 가리는 것은 신원 보호 조치로는 불충분하다. 동의서를 받은 경우에는 그 사실을 출판하는 논문에 명시하여야 한다. (5) 이해관계(Conflict of interest) 명시 이해관계란 논문의 출판과 관련된 사람(저자, 편집인, 전문가심사자, 출판인 등) 또는 기관이 특정 논문에 재정 적인이익이 걸려 있거나 사적인 특별한 관련이 있는 경우를 말한다. 즉 사람이나 기관의 재정적인 관계, 사적인 관계(겸직, 학문적인 경쟁, 지적소유권 경쟁 등), 연구의 경쟁, 지적인 관심사 등이다. 논문을 제출하는 저자는 시론,종설 제출자를 포함하여 해당 연구에 영향을 끼칠 수 있는 1)재정적인 관계(재정 지원 사항,연구비 수혜여 부, 자문 비용 및 주식취득 등, 2) 사적인 관계(겸직, 이익 경쟁, 지적재산권 경쟁), 3)연구 경쟁, 4) 지적인 관심사과 같은 이해관계를 논문표지 하단이나 감사의 글 등에 밝혀야 하며, 이를 모두 명시했음을 원고의 저자 전원의 서명이 있어야 한다. (6) 대한의학학술지편집인협의회의 <의학논문 출판윤리 가이드라인>, 영국출판윤리위원회의<Guidelines on Good Publication Practice>, 국제의학학술지 편집인협의회의 <생의학학술지 투고 원고의 통일양식:생의학 논문 원고의 쓰기와 편집>상기 기술과 함께 기타 윤리유정 및 표절/중복게재/연구부정행위 등 모든 연구출판 윤리와 연계되는 사항에 대한 심사 및 처리 절차는 대한의학학술지편집인협의회에서 제정한 <의학논문 출판 윤리 가이드라인, 2008년 1월 발행,http://kamje.or.kr/publishing_ethics.html>, 영국출판윤리위원회의 <Guidelines on Good Publication Practice, http://www.publicationethics.org.uk/guidelines>, 국제의학 학술지 편집인협의회의<생의학학술지 투고 원고의 통일양식:생의학 논문원고의 쓰기와 편집, 2007년 10월 판, http://www.icmje.org>을 따른다. 2) 연구출판 윤리 규정 - 별도 작성 - xix -

저작권 인계 동의서 및 저자 점검표 대한 유전성 대사질환 학회 귀중 == 저작권 인계 동의서 == (잡지명 : 대한 유전성 대사질환 학회지) 아래 논문의 저작권 중 일부를 본 잡지 <대한 유전성 대사질환 학회지>의 발행인인 대한 유전성 대사질환 학회(회장)로 인계합니다. 1. 저자(들)는 본 논문의 판권을 가지며 논문의 내용에 책임을 집니다. 2. 저자(들)는 본 논문의 내용을 저자(들)의 다른 논문, 교과서, 강의록 등의 출판에 이용할 수 있습니다. 3. 본 잡지의 발행인은 저자(들)의 허락을 받아 인쇄하며, 이에 대하여서는 저자(들)로서 이의를 제기할 수 없습니다. 4. 본 잡지의 발행인은 저자(들)나 본 잡지 발행인의 허락 없이 타인에 의해 이루어지는 저작권 침해에 대하여 이의를 제기할 권리가 있습니다. 위와 같이 동의합니다. 20 년 월 일 한글제목 영문제목 저자 성 명 서 명 저자 성 명 서 명 책임저자 제5저자 제1저자 제6저자 제2저자 제7저자 제3저자 제8저자 제4저자 제9저자 == 저자 점검표 == 다음은 귀하가 본 학회에 투고하는 논문이 투고규정에 맞도록 각 항목별로 충실히 작성되어 있는지 점검하는 저자 점검표입니다. 논문 투고시 해당칸에 표시하여 논문과 함께 반드시 제출하십시요. * 아래 원:은 원저, 증:은 증례에 해당되는 것으로 귀하가 제출하는 논문의 종류에 따라 해당 원저나 증례가 표시된 항목에 각각 (v) 표시하기 바랍니다 - xx -

ㆍ전체 원,증 ( ) 본 논문의 내용은 다른 학회지에 게재되지 않았고, 게재 예정도 없음 원,증 ( ) 원고작성: A4용지에 double space로 작성 원,증 ( ) 표지를 1페이지로 해서 각 페이지 하단에 일렬 페이지를 기입 원 ( ) 원저는 표지, 영문초록, 서론, 대상 및 방법, 결과, 고찰, 요약, 참고문헌, 표, 그림의 순서이며, 각각 새로운 페이지에서 시작 증 ( ) 증례는 표지, 영문초록, 서론, 증례, 고찰, 참고문헌, 표, 그림의 순서이며, 각각 새로운 페이지에서 시작 원,증 ( ) 원본 1부, 복사본 2부 등 합계 3부 작성 원,증 ( ) 영문으로 작성된 논문은 별도 영문 검토 인정서 1부 작성 및 첨부 원,증 ( ) 저작권 인계 동의서 및 저자 점검표 작성 및 첨부 원,증 ( ) 소정의 논문 심사료 송금 ㆍ표지 원,증 ( 원,증 ( ) 한글제목이 20자 이상(영문논문인 경우 영문제목이 30단어 이상)인 경우, 별도의 요약 제목 기재 ) 책임저자의 우편번호, 주소, 전화번호, 팩스번호, e-mail 주소 기재 ㆍ영문초록 원,증 ( ) 영문은 영문법에 맞도록 작성 원,증 ( ) 영문제목이 한글제목과 일치하도록 작성, 영문성명, 영문소속의 올바른 기재 원 ( ) Purpose, Methods, Results, Conclusion으로 분리 기재하며, 250단어 이내로 기재 증 ( ) 영문초록의 내용을 한 파라그라프로 줄을 바꾸지 않고 작성 원,증 ( ) Key words 작성 (Index medicus 권장 단어로 사용, 단어의 첫 글자는 대문자) ㆍ원저: 서론, 대상 및 방법, 결과, 고찰 / 증례: 서론, 증례, 고찰 원,증 ( ) 한글로 사용 가능한 용어는 한글로 기재 원,증 ( ) 영문 사용시, 지명, 인명, 고유명사 등을 제외하고는 소문자로 기재 원,증 ( ) 참고문헌은 인용 순서대로 일렬번호로 기재 원,증 ( ) 참고문헌의 어깨번호 기재에서 투고규정 준수 원,증 ( ) 영어단어 약자 사용시, 처음에는 원어(약자)를 사용하고, 다음부터는 약자 사용 원,증 ( ) 사람 이름 인용시: 1인, 2인, 3인 이상에서 각각 투고규정에 맞도록 기재 원,증 ( ) 세균명, 라틴어, P 값 등은 이탤릭체로 기술 원 ( ) 대상 및 방법과 결과는 소제목으로 구분하여 기술 원 ( ) 결론이 필요한 경우에 고찰 말미에 결론 내용을 기술(단, 요약 중에는 결론 부분이 존재함) 원,증 ( ) 단위 등은 소정 투고규정에 맞도록 기재 (%, C를 제외하고는 한 칸씩 띈다) 원,증 ( ) 숫자 표시할 때 천단위 간격으로, 표시 기재(예: 123,456,800) 원,증 ( ) 환자의 동의 사항이 필요한 경우에 동의사항을 기재 원,증 ( ) 사용된 통계방법의 정확한 기술 ㆍ요약 원 ( ) 대상, 방법, 결과, 결론의 구분 기술 증 ( ) 대상, 방법, 결과, 결론의 구분과 같은 일정한 규격 없이 증례에 대한 요약으로 기술 원,증 ( ) 앞에 사용된 약자는 그대로 사용 - xxi -

ㆍ참고문헌 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( ) 논문에서 인용한 부분과 참고문헌 번호의 일치 ) 저자 성명의 기입 방법에서 투고규정 준수 ) 저자가 6명 이상인 경우, 6명만 기입하고 나머지는 et al. (영문), 등 (한글)으로 기재 ) 인용학술지의 공인 약자 확인 ) 참고문헌의 연도;권:시작면-끝면의 표시 정확성 여부 ) 면의 표시에서 끝면의 숫자가 시작면과 같은 숫자인 경우 끝면에서 공통되는 숫자는 생략 ) 인용 논문의 제목에서 시작만 대문자이고 나머지는 소문자로 기재 ) 단행본의 기재 방법 준수 ) 단행본 중에서 chapter별 저자가 다른 경우의 기재 방법 준수 ) 학술대회 초록집, 별책(supplement), 전자출판 인용에서 각각의 참고문헌 기재 방법 준수 ㆍTable 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( ) 제목에 약자 사용 금지 ) 표 속에 사용된 약자는 표 하단에 설명 기재 ) 내용은 빈도 순으로 작성 ) 표 및 그림 속에서 어깨부호 작성시 투고규정에 맞는 어깨부호로 기재 ㆍFigure 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( 원,증 ( ) Figure의 제목은 따로 legend로 작성 ) 제목은 그림 내용을 상세히 설명하는 완전한 영문 문장으로 작성 ) 그림은 선명한 것으로 하고, 그림의 순서 번호와 상하좌우 표시를 뒷면에 기재 ) 조직소견인 경우, 염색법과 현미경 배율 표시 ) 통계 표시가 필요한 경우 그림 속에 통계 표시 - xxii -

임 원 명 단 명예회장 이동환 순천향대학교 서울순천향병원 소아청소년과 유한욱 울산대학교 서울아산병원 소아청소년과 이진성 연세대학교 신촌세브란스병원 의학유전학과 회장 이홍진 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 부회장 진동규 성균관대학교 삼성서울병원 소아청소년과 총무 양송현 녹십자의료재단 대사의학연구소 감사 이진성 연세대학교 신촌세브란스병원 의학유전학과 최태욱 순천향대학교 서울순천향병원 진단검사의학과 학술위원장 김숙자 한국의학유전학연구소 간행위원장 이영목 연세대학교 강남세브란스병원 소아청소년과 홍보위원장 박성섭 서울대학교병원 진단검사의학과 운 영 위 원 김종원 성균관대학교 삼성서울병원 진단검사의학과 송정한 서울대학교 분당서울대학교 병원 진단검사의학과 윤혜란 덕성여자대학교 약학대학 고정민 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 구교연 연세대학교 세브란스병원 임상유전과 손영배 아주대학교병원 의학유전학과 신영림 순천향대학교 부천병원 소아청소년과 이범희 울산대학교 서울아산병원 소아청소년과 전종근 부산대학교 양산병원 소아청소년과 간행위원회 위원장 이영목 연세대학교 강남세브란스병원 소아청소년과 심사위원 이동환 순천향대학교 서울순천향병원 소아청소년과 유한욱 울산대학교 서울아산병원 소아청소년과 이진성 연세대학교 신촌세브란스병원 의학유전학과 이홍진 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 진동규 성균관대학교 삼성서울병원 소아청소년과 정성철 이화여자대학교 의과대학 생화학교실

대한 유전성 대사 질환 제 14권 제 1 호 2014년 인 쇄 : 2014년 6월 20일 발 행 : 2014년 6월 25일 발행인 : 이홍진 편집인 : 고정민 발행소 : 대한 유전성 대사 질환 학회 - 강원도 춘천시 교동 153 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 전화 : 033)240-5230 팩스 : 033)241-8061 E-mail : hongjlee@hallym.ac.kr 인쇄소 : 피엔메드(PNMED) 전화 : 02)2285-0895~6, 팩스 : 02)712-4144 E-mail : yjc001@chol.com