목 차 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 1 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 10 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 허 림 19 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을

제 14회 대한유전성대사질환학회 정기학술대회 장소: 서울아산병원 아산생명과학연구원 지하1층 대강당 일시: 2014년 6월 27일 09:00-17:00 09:00~09:10 개회인사 이동환 교수님 정년기념 특강 좌장: 이홍진 09:10~09:40 신생아대사이상검사의 과거, 현재 그리고 미래 순천향의대 이동환 초청특강 좌장: 순천향의대 이동환 09:40~10:10 Discovery of BH4-responsive Phenylalanine 10:10~10:30 Coffee Break Hydroxylase Deficiency prof. S Kure, Tohoku U, Japan Symposium I: IEM the Clinical Field 좌장: 유한욱 10:30~11:00 IEM of Neonatal Period 한림의대 이홍진 11:00~11:30 IEM with Seizure Disorder and Neurological Deficits 경북의대 황수경 11:30~12:00 IEM with Cardiac Involvement 순천향의대 신영림 12:00~13:30 Lunch Symposium II: Longterm Management of IEM; Benefits and Unmet Needs 좌장: 진동규 13:30~14:00 IEM with Bony Involvement 성균관의대 진동규 14:00~14:30 MPS 아주의대 손영배 14:30~15:00 Fabry Disease 울산의대 김자혜 15:00~15:20 Coffee Break Symposium III: Longterm Management of IEM; Benefits and Unmet Needs 좌장: 이진성 15:20~15:50 Pompe Disease 서울의대 고정민 15:50~16:20 PKU 순천향의대 이정호 16:20~16:50 Gaucher Disease 부산의대 김유미 16:50~17:00 총회

목 차 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 1 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 10 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 허 림 19 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 손영배 29 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 김자혜 37 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 김유미 42 한국인 스미스-렘리-오피츠 증후군 환자의 임상 양상 및 유전자형: 새로운 증례 보고 및 문헌 고찰 고정민 48 ABCD1 유전자 c.1252c>t의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례 김유선 54 DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례 정유주 60 저나트륨혈증성 탈수증으로 진단된 소아 부신백질이영양증 1례 이상헌 66 <발표연제 초록> 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 이동환 71 Discovery of Tetrahydrobiopterin-responsive Phenylalanine Hydroxylase Deficiency Kure Shigeo 72 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 이홍진 74 Inborn Errors of Metabolism with Seizure Disorder and Neurologic Deficits 황수경 75 심혈관계 질환과 관련된 선천대사질환 신영림 90 Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation 진동규 94 뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 손영배 95 파브리병에서 효소대치요법의 장기적 효과 김자혜 96 Pompe Disease: Long Term Management & Unmet Needs 고정민 97 PKU 이정호 119 고셔병 환자에서 효소대체치료의 장기적 효과와 한계 김유미 122

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):1~9 종 설 1) 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 이 동 환 The Past, Present, Future of Newborn Screening in Korea Dong Hwan Lee Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea Many inborn errors of metabolism can be completely cured with early detection and early treatment. This is why neonatal screening on inborn errors of metabolism is implemented worldwide. In 1991, the Ministry of Health & Social affairs adopted a nationwide service program for neonatal screening of phenylketonuria, galactosemia, maple syrup urine disease, homocystinuria, histidinemia and congenital hypothyroidism for newborns delivered from low class pregnant women registered in health centers. Government decreased the test items from six to two, PKU and congenital hypothyroidism to increase test numbers with same budget from 1995. 78 laboratories wanted to participate for neonatal screening test in 1999. Government decided to screen six items of PKU, congenital hypothyroidism, maple syrup urine disease, homocystinuria, galactosemia and congenital adrenal hyperplasia from 2006. In 2014, thirteen laboratories are participating. Inter laboratory quality control was started 6 times a year from 1994. In case a patient with an inherited metabolic disease is diagnosed by screening of government program, special milk is provided at government s expense. According to the government project, from 1997 to 2013, 7,080,569 newborns were screened. 144 PKU, 2.451 congenital hypothyroidism were detected. So incidence of PKU is 1/49,170 and congenital hypothyroidism is 1/2,888. The cost benefit of performing screening procedures coupled with treatment has been estimated to be as high as 1.77 times in PKU, 11.11 times in congenital hypothyroidism than cost without screening. By January 2007, many European countries had expanded of their newborn screening programs by inclusion of Tandem mass spectrometry. We are trying to increase the budget to test all newborns for Tandem mass spectrometry from 2016. We are considering four to five central laboratories which cover all newborns and are equipped with tandem mass spectrometer & enzyme immunoassay for TSH, 17OHP & enzyme colorimetric assay for galactose. And I hope to expand test including Wilson disease screening test and lysosomal storage diseases. Kew words: Newborn screening, Tandem mass spectrometry, Quality control 신생아 집단검사의 역사 책임저자: 이동환, 서울특별시 용산구 한남동 대사관길 22 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 Tel: 02)709-9341, Fax: 02)794-5471 E-mail: ldh@schmc.ac.kr 미국 California에서 최초로 시작된 소변을 이용한 PKU 집단검사는 오진이 많았기 때문에 집단검사법으 로는 적당치 못하다고 판단하고 있을 즈음인 1961년에 - 1 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - R. Guthrie에 의하여 혈액을 이용한 집단검사법이 등 장하게 되었다. 이 방법은 혈액을 특수한 여과지에 묻 혀서 그 여과지를 검사실에 보내 Bacterial inhibition assay (BIA법)에 의하여 혈중의 페닐알라닌을 측정하 여 PKU를 조기에 발견하는 방법이다. 이렇게 시작된 PKU 집단검사용의 여과지를 이용하여 갈락토스혈증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증등의 유전성대사질환에 대 한 집단검사가 가능하게 됨으로써 다항목 (multiple) 집단검사가 시작되었다. 1973년 Canada에서 이 여과지혈액이 갑상샘기능저 하증과 미국의 Song Ya Pang (한국인)에 의해 선천성 부신 과형성증의 집단검사에도 사용될 수 있다는 것이 증명되었다. 유전성 대사질환과 발생장애에 의한 내분 비 이상 양자를 모두 검사할 수 있게 되었기 때문에 이 검사방법을 신생아집단검사라고 부르는 경우가 많다. 이 신생아집단검사의 이용상태에 관하여 살펴보면 Guthrie (BIA)법이 발견된 이후 1962~1963년 사이 에 미국에서 대규모의 검사가 실시되어 유효성이 증명 되었다. 1963~1965년 전반에 미국 각주에서 PKU 집 단검사의 실시를 위한 법제화가 이루어졌으며 이와 같 은 시기에 Canada, 동서 유럽의 선진국에도 보급되었 다. 1975년대에 들어와서 갑상선기능저하증이 PKU 등 보다 많은 환자가 있다는 것을 알게 됨에 따라서 집단검사의 필요성과 유용성이 인정되게 되었다. 이로 인하여 점차로 PKU와 선천성 갑상샘기능저하증을 포 함한 몇몇의 질환을 대상으로 한 다항목 집단 검사방법 으로 발전되어가고 있다. 1992년부터 Mass Spectrometer가 두 개가 붙어있는 Tandem Mass Spectrometry라는 고도의 첨단 분석기를 이용하여 혈액 한 방 울로 40여종 이상의 유전성대사질환을 진단하게 되었 다. 1996년부터 페닐케톤뇨증, 단풍당뇨증, 갈락토스 혈증의 신생아 집단검사에 효소비색법이 발견되어 최근 에는 Guthrie법은 거의 사용하지 않게 되었다. 2001년 한시훈 교수에 의해 윌슨병의 집단검사법이 개발되었 고, 최근에는 여러 나라에서 5가지 이상의 리소좀 축적 질환들을 신생아 집단 검사하는 방법이 개발되었다. 2020년에는 신생아기와 15개월 경의 혈액과 소변검 사로 아마 100여 가지의 질환을 조기 진단하여 조기에 치료가 가능해질 것으로 예측된다. 이들 신생아 집단검사의 대상이 되는 질환은 방치하 면 정신지체와 심신장애가 되거나 조기에 사망하지만 조기에 발견하여 치료를 빨리 시작하면 치료가 가능한 질환이다. 결국 신생아집단검사는 심신장애의 발생 예 방을 위한 중요한 수단이며 실제로 많은 소아가 신생아 집단검사를 받아서 심신장애의 고통을 면하고 있다. 한국에서의 신생아 집단검사의 현황 1. 정부의 모자보건 사업 1985년 순천향대학교병원 소아과에서 처음으로 신 생아집단검사를 실시하였고 1990년 경기도에서 시범 사업을 실시한 후 1991년에 정부의 모자보건사업으로 전국의 보건소와 모자보건센터에서 등록관리중인 임산 부 중 저소득층 신생아와 구청장, 보건소장이 무료검사 가 필요하다고 인정된 신생아 29,325명을 순천향대학 교병원에서 검사하였다. 검사종목은 페닐케톤뇨증, 호 모시스틴뇨증, 단풍당뇨증, 히스티딘혈증, 갈락토스혈 증, 갑상샘기능저하증 등의 6개 질환으로 하였다. 1명 의 페닐케톤뇨증 환자와 7명의 갑상샘기능저하증 환자 를 조기에 발견하였다. 1992년부터 매년 검사 인원수 를 조금씩 증가시키다가 1995년부터는 보다 많은 신생 아에서 검사를 하기 위하여 6개 질환에서 페닐케톤뇨 증과 선천성 갑상샘기능저하증 2항목으로 축소되었다. 1997년 전국의 모든 신생아에게 국비 50%, 지방비 50 %로 무료로 검사를 해 주도록 확대되었다. 그러나 1998년에는 573,000명의 신생아를 검사할 계획이었 는데 IMF 경제위기로 인하여 397,000명으로 감소되 었다. 이 후에도 계속 397,000명으로 감소되어 검사를 실시했으나 다행이 2004년부터 전국의 모든 신생아로 다시 확대 실시하게 되었다. 2006년부터 갈락토스혈 증, 선천성 부신과형성증, 단풍당뇨증과 호모시스틴뇨 증 4종목이 추가되었다. 보건복지부에서는 사후관리 치료사업으로 1991년 부터 페닐케톤뇨증으로 진단된 16명에게 대한가족보건 복지협회를 통하여 제일약품에서 수입한 미국 Mead - 2 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - Johnson사의 Pheyl Free 특수분유를 매달 무료로 지 급해 주었다. 1992년부터는 새로 발견된 PKU환아에 서 생활이 곤란한 환아에게 지원을 해주고 있으며, 1999 년부터는 한국의 매일유업에서도 특수분유를 제조하여 부모가 원하는 경우 매일유업의 특수분유도 공급하다가 2002년부터는 매일유업의 특수분유(PKU-1,2), 영국 의 SHS사의 PK AID-4 (14세 이상용)를 공급하고 있다. 2. 신생아집단검사 시설의 증가 1990년, 1991년에는 순천향대학교병원 한국모자보 건센터에서 모두 검사를 시행하였고 정부사업으로 인해 신생아집단검사에 대한 홍보가 확대되어 1992년에는 순천향대학교병원, 대한가족계획협회 6개 지역검사소, 건강관리협회 대구지부에서 정부사업을 실시하다가 매 년 증가되어 61개 검사소에서 검사를 시행하다가 2006 년에는 많이 줄어서 17개 검사소에서 시행하였다. 2014 년에는 조금 더 줄어서 13개 검사소에서 시행하고 있 다. 3. 정도관리위원회 1994년 9월부터 인구보건복지협회에 신생아대사이 상검사 정도관리위원회가 설립되어 매년 3회씩 정기적 인 회의를 하며 전국의 검사실에 매년 4회씩 정도 관리 를 실시하고 있다. 4. 홍보용 비디오 제작 보건복지부 관리하에 인구보건복지협회에서 신생아 대사이상검사 홍보용 비디오를 제작하여 330개 기관에 배포하였다. 서울 장애인 종합복지관에서는 기형아, 정 박아예방을 위한 홍보용 비디오를 제작하여 보급하고 있다. 5. 자조모임 결성 유전성대사질환아들은 일상생활에서 관리가 지속되 어야 하기 때문에 부모의 역할이 무엇보다 중요하다. 환아 부모들은 다른 부모들로부터 환아 관리와 관련된 정보와 다른 가족의 경험을 공유하기를 절실히 원하고 있다. 그들은 질병 치료뿐만 아니라 자녀의 학교생활 적응문제, 친구관계 등에 관한 의견을 교환할 수 있기 를 원한다. 특히 사춘기 자녀의 문제점, 대응방안 등 경 험자의 사례가 처음 질환을 발견한 부모들에게 큰 도움 이 될 수 있으므로 부모 모임의 활성화 방안이 모색되 어야 한다. 그들은 부모교육 프로그램을 정부차원에서 개발해 주기를 원하고 있다. 그동안 유전성대사질환아 부모 모임이 결성되어 치 료 문제 뿐만 아니라 치료식품 구입, 환아들의 학교 및 사회 적응문제, 경제적인 문제, 정부의 의료정책 등 여 러 가지 문제에 서로 의견을 교환하고 자신의 경험을 새로운 가족에게 나누어 주며 큰 역할을 해 오고 있다. 부모모임은 자신의 자녀뿐만 아니라 같은 질환을 가진 가족들의 길안내와 든든한 버팀목이 되어주고 있다. PKU 부모회는 1985년부터 3개월에 한번씩 순천향대 학교병원에서 모임을 갖고 있다. 회원수는 150명이며 이 모임에서는 환자들의 치료를 담당하는 의료진과 영 양팀이 환아들을 위한 치료와 영양상담, 식사지도를 하 고 있으며, 이 모임은 환아 가족들간 새로운 소식 전달, 서로의 경험 공유, 정보 교환의 장이 되고 있으며 이런 모임을 통해 정서적인 유대감을 갖고 있다. 매 모임 때 마다 식사요법에 대한 강의와 페닐케톤뇨증 환아를 위 한 음식 만드는 방법 등의 설명에 이어 환아들은 그들 을 위해 만든 음식을 시식하고 있다. 1997년에는 여름 방학에 환아들을 위한 1박 2일의 PKU 캠프를 실시하 였다. 2001년부터는 경기도 용인 한터 캠프에서 2004 년부터는 도고 파라다이스 호텔에서 2012년부터는 리 솜 스파캐슬에서 인구보건복지협회 주최로 PKU 가족 캠프를 실시하고 있다. 서울 아산병원에는 프로피오닌산혈증, 메틸말로닌 산혈증, 요소회로대사질환 환아 부모모임이 있다. - 3 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014-6. 페닐케톤뇨증과 선천성 갑상샘기능저하증의 빈도 1991년부터 정부 모자보건정책의 일환으로 시작된 신생아집단검사를 통해서 선천성갑상샘기능저 하증(1/ 4,753)과 페닐케톤뇨증(1/43,965)의 발생빈도에 관 한 연구가 가능해졌다(Table 1). 저하증을 합치면 4.38배 효율적이다. 우리나라의 경우 진단이 늦어져 정신지체아가 된 후 특수시설에 수용되 는 비용이 1년에 301억 원인데 비해 신생아집단검사 비와 조기 발견된 환자의 치료비는 매년 68억 원에 불 과해 신생아 집단검사를 실시하여 매년 233억 원이 절약되는 것으로 나타났다(Table 2, 3). 선천성대사이상 검사사업의 개선방안 7. 신생아집단검사의 수지 1. 검사기관수 축소 1년간 신생아 출생수가 55만 명인 우리나라에서는 150명 정도의 유전성대사질환아가 매년 출생한다. 따 라서 75명을 수용할 수 있는 특수시설 2개를 매년 설 립하여 운영해야 한다. 그렇지 않으면 10년이면 1,500 명에 달하기 때문에 그대로 방관해서는 안될 문제이다. 집단검사로 조기치료가 시행된 경우와 검사를 시행하 기 않아서 정신지체아가 생기는 경우를 비교하면 집단 검사를 시행하는 것이 시행하지 않는 것보다 페닐케톤 뇨증에서는 1.42배, 선천성갑상샘기능저하증에서는 7.43배 효율적이며 페닐케톤뇨증과 선천성갑상샘기능 1) 검사기관수 과다 및 지역화 미비 신생아집단검사는 외국의 경우 정부 주도로 몇 개의 기관에서 시작한 반면, 우리 나라에서는 민간주도로 시 작되었으며 시작 초기 검사율을 높이기 위해 검사를 희 망하는 기관을 모두 검사기관으로 지정해 주었다. 우리 나라에서는 PKU와 갑상샘기능저하증 검사를 위한 1차 검사기관은 전국에 4~6개 정도가 적당하다. 그럼에도 불구하고 현재 1차 검사기관이 17개소로 확대되어 있 다. 검사기관이 많아서 발생하는 문제로는 검사의 정도 Table 1. 연도별 선천성대사이상검사 실적 및 환아 발생 현황 연도 검사 받은 신생아 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘저하증 합계 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 합계 빈도 345,013 416,115 398,444 407,981 382,338 346,176 339,945 386,889 412,653 433,331 472,055 454,614 439,387 467,957 465,175 482,737 429,759 7,080,569 6 7 9 9 9 8 14 9 10 7 4 4 7 6 11 14 10 144 1/49,170 62 132 88 89 70 49 36 71 73 144 149 96 153 163 378 381 317 2,451 1/2,888 68 139 97 98 79 57 50 80 83 151 153 100 160 169 389 395 327 2,595 1/2,728-4 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - Table 2. 비용분석 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘 기능저하증 합계 선별검사 시행시 선별검사 미시행시 집단검사비 진단 및 치료비 합계 노동력 상실 총액 양육비 합계 2,647 841 3,488 2,663 2,296 4,959 2,647 742 3,389 13,524 11,657 25,181 5,294 1,583 6,877 16,187 13,953 30,140 단위: 백만원 Table 3. 경제성 비교 집단검사 시행 시 비용 A 집단검사 미시행 시 비용 B B-A A/B 페닐케톤뇨증 선천성갑상샘 기능저하증 합계 3,488 3,389 6,877 4,959 25,181 30,140 1,470 21,792 23,263 1/1.42 1/7.43 1/4.38 단위: 백만원 관리, 검사의 표준화, 검사누락방지, 환자 추구관리상의 어려움 등이 있다. 검사의 정도관리가 안되거나, 검사 시기를 잘못 선택하여 검사를 했음에도 불구하고 환자 조기발견에 실패하는 사례가 발생하고 있다. 신생아 집 단검사는 출생 후 48시간 이후와 7일 이내 기간 중에 실시해야만 한다. 최근 신생아 집단검사에서 환아를 진 단하지 못하여 정신지체아가 된 다음 병원을 방문한 사 례가 페닐케톤뇨증 5명, 갑상선기능저하증 2명이 있었 으며, 이런 환자 중 일부는 소송을 하고 있다. 우리 나라는 검사기관의 수가 많을 뿐만 아니라, 검 사기관이 지역 내 검사를 전담하지 않고 전국을 대상으 로 검사를 실시하고 있다. 이렇게 검사체계의 지역화가 이루어지지 않은 점이 환아관리를 더욱 어렵게 하는 요 인이 되고 있다. 2) 검사기관 수 축소방안 대부분의 선진국처럼 신생아집단검사사업은 정부의 조정 및 통제가 불가피한 사업이라고 본다. 모든 전문 가와 사업 관계자들이 현재의 난립된 검사기관수를 줄 여야 한다는 정책 방향에 대해서는 의견을 같이 하고 있으나 줄이는 방법이 문제로 남아있다. 관련 전문가들의 의견은 검사 건수, 검사방법, 검사 항목 및 외부 정도관리 결과를 고려하고 검사비용을 공 개입찰을 하는 방안 등을 제시 하고 있다. 또한 검사로 인한 수익이 많이 발생할 경우 갈등의 소지가 있으므로 적절한 검사비 책정이 필요하다는 의견도 제시되었다. 검사시약 1 키트(kit) 당 검사건수 및 유효 사용기간을 감안한다면 검사기관의 시약구입 및 장비유지 등의 투 자비용은 검사기관 당 연간 최소한 5,000건의 검사실 적이 유지되어야 손익분기점이 되는 것으로 판단되고 있다. 이상적으로는 매일 500명씩 200일간 검사한다 면 연간 10만 건의 검사가 실시되어야 한다. 우리나라 는 연간 50만명의 신생아가 태어나므로 5개의 기관이 적정하다. 다음 보건복지부의 사업지침에 제시되어 있는 1차 검사기관 지정 취소 기준이 기관 축소시에 참고가 될 수 있을 것이다. -인구보건복지협회 선천성대사이상 검사 정도관리 위원회에서 실시하는 정도 관리에 미 참가한 기관 으로 계속해서 연간 2회 이상 받지 않은 경우 -정도관리 결과 연간 2회 이상 오답한 경우(정도 관리 미참가시 오답 처리) -지정요건에 해당하는 인력결원 및 시설장비의 결 함으로 3개월 이상 정상적인 검사를 하지 아니할 - 5 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - 경우 -기타 검사기관으로서 적당하지 않다고 인정될 경우 3) Tandem Mass Screening 방법 도입 한편, 최근 검사기술과 장비의 발달로 검사기관수 축소방안에 새로운 가능성이 제시되고 있는데, 그것은 Tandem Mass Screening 방법을 이용하는 것이다. Tandem 질량분석기 1대가 연간 10만명을 검사할 수 있으므로 연간 출생아가 50만명일 경우 수요는 5대이 지만 여유분을 감안하여 전국에 10대 정도가 필요하다 고 본다. 한 검사기관이 고장이 날 것을 대비하여 2대 의 기기를 보유하는 것이 좋으므로, 전국의 검사기관수 는 5개소 정도가 적당한 것으로 생각된다. 검사장비의 과도 중복투자를 막기 위해서 정부는 검사기관을 지정 하여야 할 것이다. 검사기관을 지정하기 위해서는 분명하고 합리적인 기준을 마련하고 검사기관 지정을 희망하는 모든 기관 이 참여할 수 있도록 관련분야의 전문가들로 구성된 선 정위원회에서 공개 경쟁을 통해 선정하여야 할 것이다. Tandem 질량분석기를 사용할 수 있는 인력은 우리 나 라 전체에 불과 몇 명이 안되며, 전문인력 양성에 시간 이 소요되므로 선정 기준에서 동 기기를 사용한 경험이 있는 인력의 확보 여부, 2차 정밀검사가 가능한 기기의 사용 경험이 있는 인력 확보, 검사장비 확보, 경쟁력 있 는 가격 등이 선정기준이 되어야 할 것이다. 검사기관 으로는 3차 진료기관이 환자발견과 치료 및 연구라는 측면에서 연계성이 있는 사업이 가능하다는 장점이 있 는 반면, 전문 검사기관은 검체 수집 및 관리가 용이하 다는 장점이 있다. Tandem Mass Screening을 80% 신생아에서 검사하고 있으므로 이 방법을 정부사업으 로 확대하기는 어렵지 않을 것으로 생각된다. 검사기관 수는 1차 검사기관 수가 전국에 5개가 적 당하더라도 기존 검사기관을 일시에 감소시킬 것인지 점차로 축소할 것인지에 대한 협의가 있어야 할 것이 며, 기관 수 축소에 따른 절차상 혼란이 없도록 세심한 준비가 필요하다고 본다. 수도권 등 일부 지역에서 시 범 사업을 시작으로 실시할 경우, 일시 전환으로 인한 혼란과 부담이 감소될 수 있을 것으로 본다. 이 기기로는 대량 자동검사가 가능하기 때문에 검사 기관 수 축소와 검사항목 확대를 동시에 달성할 수 있 는 장점이 있다. 그러나 단점으로는 기기가 매우 고가 이며 유지 운영에 이 분야에 충분한 경험을 가진 전문 인력이 필요하다는 점이다. 그리고 검사 기기가 오염에 민감하여 철저한 관리가 요청되며 고장시 수리를 외국 전문가게 의뢰해야 한다는 점 등이다. 2. 신생아 집단검사 항목 및 사후지원 확대 확대해야 할 검사종목은 우리 나라의 질병 발생률이 높고 조기발견으로 치료가 가능한 질환에 우선 순위를 두어야 할 것이며 탄뎀 매스 검사를 실시해야 할 것이 다. 현재 정부에서는 저소득 유전성 대사질환 환아에게 특수분유를 무료로 지급해 주고 있으며 갑상샘기능저 하증 환아에게 치료비 일부를 지원하고 있다. 신생아집 단검사를 통해 환아를 조기에 발견하여도 제대로 관리 를 하지 못해 장애로 진행이 된다면 환아 조기 발견의 의의가 없게 된다. 유전성대사질환아들은 평생 관리를 하여야 하기 때문에 중산층조차도 자비로 환아를 관리 하기는 어려운 실정이다. 유전성대사질환 환아들의 특 수 식품은 치료의 의미를 갖고 있으므로 특수식품에 대 한 건강보험 급여 또는 세제 혜택 등 방안이 강구되어 야 한다. 3. 보건소의 역할 정립 정부는 전체 출생아를 대상으로 사업을 계획하고 있 으나 대상자에게 체계적으로 접근하지 못하여 정기 검 사 누락자가 발생할 가능성이 있으며, 검사 후 이상이 발견되어도 대상자에게 연락이 되지 않는 경우도 발생 하고 있다. 일선 병,의원에서는 신생아집단검사에 대한 표준화된 지침이 없고, 검사를 실시하였음에도 불구하 고 환아 발견에 실패하는 경우가 발생하고 있다. 유전성대사질환아를 관리하도록 되어 있는 보건소는 현재 검사비와 사후관리비 지원 이외에 환아관리를 위 해 하는 역할이 별로 없는 실정이다. 검사기관과 치료 - 6 -

- 이동환: 한국 신생아 집단검사의 과거, 현재, 미래 - 기관이 검사결과 양성자와 치료환아에 대한 정보를 보 건소에 제공하지 않고 있으며, 환아 가족은 보건소에 발병 사실을 알리는 것을 꺼려하고 있다. 유전성대사 질환 환아가 있다는 것을 알리고 싶어하지 않고 실제로 별로 도움을 받고 있지 않다고 생각하기 때문이다. 보건소 모자보건사업에서 유전성대사질환아 관리사 업이 주요 업무임에도 불구하고 병,의원이나 환아 가족 으로부터 소외되어 있는 현재의 문제를 해결하기 위해 서는 보건소가 사업의 핵심 연결고리가 되도록 해야 하 며 병,의원이나 환자가족에게 실질적인 도움이 될 수 있도록 역할을 정립할 필요가 있다. 유천성대사질환은 평생 관리하며 살아가야 하는 질환이므로 환아 부모에 대한 지속적인 교육 상담이 필요하다고 본다. 보건소 담당자들은 환자와 가족에게 도움이 될 수 있는 홍보ㆍ 교육자료를 중앙에서 개발하여 제공해 줄 것과 유전성 대사질환아 관리를 위한 사업 담당자 교육을 원하고 있 다. 보건소 담당자들이 환자 관리에 대한 지식을 갖추 고 가족에 대한 교육상담을 할 수 있게 되면 보건소의 역할이 활성화 될 것으로 생각된다. 그리고 임산부 산 전관리에 신생아집단검사에 대한 교육을 반드시 포함 시키도록 해야 할 것이다. 환아 부모들에게는 질병에 대한 관리뿐만 아니라 자녀들이 장애를 가진 채 사회 적응을 해야 하므로 이 문제에 대한 대처방안을 제시 해 줄 필요가 있다. 보건소 담당자는 중앙의 가칭 유전성대사질환 관리 위원회 와 지방의 유전성대사질환 지역관리위원회 와 긴밀한 관계를 유지하며 환아 가족에게 도움을 주고 필 요에 따라서는 적절한 기관 또는 전문가와 연결을 해 주고 필요한 정보를 제공해야 할 것이다. 보건소는 회 원가족 지원 네트워크 구축에 참여하고 유전질환 전문 인터넷 사이트를 활용하고 환아 가족에게 안내하는 역 할을 해야 할 것이다. 현재 일부 병원에서는 회원 지원 팀을 가동하고 있으며 뉴스레터 등을 발간하고 있다. 현재 대부분의 보건소에서 산전관리의 일환으로 임 산부에게 유전성대사질환에 대한 교육을 실시하고 있 다고 응답하고 있으나 이들이 활용할 수 있는 관리지침 이 없으며 검사기관과 의료기관에서도 환자발견과 관 리를 위한 표준화된 지침서가 없는 실정이다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 한국보건사회연구원 에서는 유전성 대사질환 환아 가족회가 선정해준 환아 들이 선호하는 음식의 성분분석과 일본의 식품아미노산 조성표에 기초하여 관련 전문가와 공동으로 선천성대 사이상질환 식이지침서 를 개발하였다. 이 지침서에는 식사요법의 필요성과 환아들의 발육단계별 식이, 환아 의 식사 계획을 세우기 위한 식품교환표가 제시되었으 며 식단 사례를 제시하였다. 이 지침서가 환아 가족과 보건소 병,의원 등 관련기관에서 유용하게 활용하고 있다. 신생아 집단검사의 향후 대책 발생된 장애인에 대한 재활보다 장애예방이 중요하 다는 인식하에 1991년 정부사업으로 신생아집단검사 가 실시된 결과 2006년 이후부터는 정부지원 6종의 질 환에 대해서는 대부분 출생 후 7일 이내에 스크리닝 검 사를 통해 질병이 발견되고 있다. 과거 대부분 장애가 나타난 후 유전성대사질환아를 발견하는 것에 반해 최 근 조기 발견 및 치료와 관리가 가능하게 되어 환아들 은 비교적 건강하게 성장하고 있다. 그러나 사업의 효 과와 효율 그리고 형평성의 차원에서 보았을 때 개선 되어야 할 문제점이 발견되었다. 신생아 집단검사의 체계적인 관리를 위해서는 보건 복지부 산하에 가칭 신생아집단검사 관리위원회 가 설 치되어 검사기관의 정도관리, 검사기관 인증, 검사기 관 기술지원 연구 등을 수행해야 할 것이다. 신생아 집단검사 시스템과 관리 모델이 필요하다. 신생아집단검사사업의 문제점은 검사기관수의 과다 및 지역화 마비, 검사항목의 확대 및 사후 지원 문제, 전 신생아에 대한 검사비 확보 및 보건소의 역할 정립 등이다. 검사기관수는 현재의 13개소에서 5개 정도로 축소되어야 할 것이며 축소방안은 검사의 정확도가 높 고 저렴한 비용으로 단 시간내 검사를 할 수 있는 Tandem Mass Screening 방법을 체택하는 것이 향후 방 향이라고 생각된다. 이 방법을 사용할 경우 약간의 예 산 증가로 Tandem Mass 검사의 정부사업이 가능할 것이다. - 7 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp1~9, 2014 - 적지 않은 비용을 들여 유전성대사질환아를 조기진 단하고도 제대로 치료와 관리를 하지 못한다면 조기발 견의 의미가 없을 것이다. 따라서 환아에 대한 효율적 인 사후지원 방안을 모색해야 할 것이다. 현재 문제가 되고 있는 검사비 환불 체계의 간소화 방안으로는 쿠 폰을 지급하는 방법, 검사비 청구 및 지급을 건강보험 기관에 위탁하는 방법을 생각해 볼 수 있다. 보건소가 환아관리 중심 역할을 할 수 있기 위해서는 보건소 담 당자들을 위한 교육과 환아관리를 위한 지침서와 교육 자료를 중앙에서 개발하여 제공하여야 할 것이다. 선천성 갑상선기능저하증과 유전성대사질환 환아들 에게 부분적인 보조보다는 일본처럼 입원과 외래에서 의 모든 검사비와 의료비를 국가에서 부담해 주어야 할 것이다. 신생아 집단검사를 홍보하기 위해서는 보건복지부 이름으로 홍보용 포스터를 예쁘게 제작하여 신생아 집 단검사 홍보용 CD와 홍보용 포스터를 전국의 모자보건 센터, 보건소뿐만 아니라 학교, 종합병원, 산부인과병원 에 많이 배부하여 홍보하여야 하며 TV드라마나 뉴스, 공익광고협의회의 홍보, 신문 등의 메스컴과 반상회보 나 각 구나 군의 신문 등을 통하여도 적극적으로 홍보 하여야 할 것이다. 방송작가, PD 모임이나 여자의사회, 구의사회, 산부인과, 주산기, 소아과학회의 모임에서 신 생아 집단검사의 중요성에 관한 특강이나 홍보책자를 통하여 전문인의 홍보에도 노력을 기울여야 할 것이다. 미국에서는 50년 전부터 거의 모든 주에서 신생아집 단검사를 의무적으로 실시하도록 법규로 정하여져 있 기 때문에 의사가 검사를 하지 않아서 정신지체아가 된 경우는 법적으로 책임을 지게 되어 있다. 최근 한 부부 가 갖는 자녀수가 감소하면서 80% 부모들이 정부 지 원 6종목 이외의 검사 항목에 대해 자비로 검사를 하고 있다. 한국에서는 탄댐매스검사를 정부보조금을 확대시 켜 2016년부터는 집단검사 대상질환에 추가시켜야 하 며 차차 리소좀 축적질환, 윌슨병 등을 추가시켜야 한 다. 미국처럼 신생아 집단검사를 의무적으로 실시하도 록 법으로 입법화하여야만 이 사업은 성공할 수 있을 것이다. 참 고 문 헌 1) Bickel H, Guthrie R, Hammersen G. Neonatal screening for inborn error of metabolism. Springer- Verlag. 1980;1-79. 2) Lee DH. Neonatal screening in Korea, In: New trends in neonatal screening. Hokkaido Univ. Press. 1994;3-5. 3) Hahn SH, Lee DH: Pilot study of mass screening for Wilson's disease in Korea. Mole Gene Mol Genet Metab. 2002; 76: 133-6. 4) 이동환. 한국 정신박약아에서 유전성 대사질환과 갑상 선 기능 저하증의 빈도. 순천향대학교 논문집. 1984; 7:333-41. 5) 이동환. 선천성 대사이상 screening 검사. 소아과 1987; 30:9-16. 6) 이동환, 장귀애, 이상주, 유훈. 한국신생아에서의 선 천성 대사이상 및 갑상선 기능 저하증의 빈도. 순천 향대학 논문집 1988;11:201-9. 7) 이동환. 선천성 대사이상증의 새로운 치료법. 대한의 학협회지 1988;31:1267-73. 8) 이동환. 신생아 대사이상검사. 대한의학협회지 1994; 37: 1464-80. 9) 한영자, 이동환, 김을숙. 선천성 대사이상 검사 개선방 안. 한국보건사회연구원 용역보고서(2000-41) 2000; 1-124. 10) 이동환. 페닐케톤뇨증 환아에서 매일 PKU-1, PKU-2 Formula를 이용한 저페닐알라닌 식이요법의 임상적 효과. 대한 유전성 대사질환 학회지 2002;2:89-94. 11) 최태윤, 김종원, 민원기, 송운홍, 윤혜란, 이 근, 이동 환, 이홍균, 조용균. 선천성 대사이상 검사 채혈지 및 외부정도관리 분석. 한국모자보건학회지 2003;7:7-17. 12) 이정명, 최태윤, 이동화, 이동환. 선천성 갑상선기능저 하증에 대한 신생아 선별검사의 재검율 소환율 및 참 고치 설정. J. Clin Pathol & Quality Control 2001; 23:215-20. 13) 박일성, 조혜정, 이동환, 송정환. 신생아 선별검사에 의해 발견된 갈락토스혈증에 대한 고찰. 소아과 2003; 46:440-6. 14) Yoon HR, Lee KR, Lee DH. Current Screening Status for Inherited Metabolic Disease by Tandem Mass Scectrometry in South Korea. 일본선천대사이 상학회잡지 2004;20(1):55-8. 15) 이동환. 한국에서의 페닐케톤뇨증과 선천성갑상샘저하 증에 대한 신생아 집단 선별검사의 경제성 분석. 소아 과 2005;48(4):369-75. 16) Yoon HR, Lee KR, Kang SW, Lee DH, Yoo HW, Min WK, et al. Sreening of newborns and highrisk group of children for inborn metabolic dis- - 8 -

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대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):10~18 종 설 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 한림대학교 의과대학 소아청소년과학교실 이 홍 진 Systematic Approach for the Diagnosis of IEM in the Neonatal Period Hong Jin Lee Department of Pediatrics, Hallym University, Chunchon, Korea Recent advances in the diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism have improved substantially the prognosis of many of these diseases, if diagnosed early enough before irreversible damage occurs. This makes it essential that the practicing pediatrician, especially neonatologists be familliar with the clinical presentations and systematic approaches of these disorders. Characteristic clinical presentations, methods of systematic approach and typing of various disorders is discussed in this review. The signs of neurological dysfunctions of many IEMs manifesting in the neonatal period is very nonspecific, such as poor feeding, poor sucking, apnea or tachypnea, vomiting, hypertonia, hypotonia, seizure, letharginess, consciousness change and coma. Many other non-metabolic severe disorders of neonatal period such as neonatal sepsis and intracerebral hemorrhage share these nonspecific symptoms. Hyperammonemia, metabolic acidosis, ketosis and hyperlatic acidemia are observed in many of these conditions but there are exceptions in which conditions all basal laboratory tests are normal, such as NKH, sulfite oxidase deficiency and peroxisomal disorders. According to the results of basal laboratory tests, IEMs in the neonatal period can be categorized in to 6 types. Grouping of IEMs into 6 types will make confirmatory tests and early emergency treatment more efficient. Kew words: IEM, Neonate, Nonspecific, Systematic approach, Hyperammonemia, Metabolic acidosis, Hyperlactic acidemia 2) 서 신생아기의 심한 질환들의 공통적인 특징은 그 증상 이 비특이적이라는 점이며, 이는 신경계의 발달이 덜 되어 있기 때문이다. 이시기에 보일 수 있는 증상들로 는 잘 빨지 않음, 자발적인 움직임이 떨어짐, 근육의 톤 이 떨어지거나 올라감, 경련발작, 늘어지거나 의식의 론 책임저자: 이홍진, 강원도 춘천시 삭주로 77 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 Tel: 033)240-5230, Fax: 033)241-8061 E-mail: hjlee@hallym.or.kr 혼탁 또는 혼수상태 등이다. 이러한 증상들을 보이는 경우 신생아패혈증, 두개강내출혈, 유전성대사장애질환 군 등의 상태를 의심해보아야 된다. 이러한 증상을 보 이는 환자들에 대한 진단적인 접근을 할 때 빠지기 쉬 운 중요한 함정이 확률에 의한 접근이다. 확률적으로 흔한 질환을 배제한 후에 희귀한 질환의 가능성을 확 인해야 한 다는 것은 대부분의 임상상황에서 맞는 접 근방법이지만 요소회로의 이상, 유기산혈증 및 지방산 산화이상의 경우에는 그렇지 않을 수 있다는 것을 꼭 기억하고 있어야 된다. 위의 질환들을 앓고 있는 경우 면역력이 저하되어 이차적인 감염이 동반될 수 있으 - 10 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 며, 역으로 감염이 있는 경우 이화작용이 증가되어 위 의 질환들을 악화시킬 수 있으므로 신생아패혈증과 위 의 질환들의 가능성은 동시에 점검하는 것이 옳은 접근 방법이라고 할 수 있다. 산전관리 및 산후관리의 개선 으로 감염 등에 의한 고전적인 질병들의 빈도가 현저하 게 감소하고 있는 요즈음에는 유전성대사장애질환들의 상대적인 중요성은 점 점 더 높아진다고 볼 수 있으며, 이 질환들의 각각의 빈도는 낮으나 질환군의 빈도는 상 대적으로 높으므로 신생아환자들을 보시는 의사들의 주 의와 관심이 필요하다. 그러나 아직까지도 많은 소아과 의사들이 유전성대사장애질환의 진단을 어려워하고 꺼 려하는 경향이 있다. 그 이유 또는 기전은 몇 가지를 들 수 있다. 첫째는 위에서 지적한 확률의 문제이다. 흔한 질병을 배제한 후에 희귀한 질병을 진단해야 한다는 것 인데 앞서 말씀드린 것처럼 같이 나타날 수 있다는 것 을 잊으면 안된다. 둘째는 질병의 바탕이 되는 생화학 적이거나 분자생물학적인 기전을 알아야 진단할 수 있 다고 생각하고 본과1학년 때 시달렸던 악몽을 먼저 떠 올리며, 접근 자체를 꺼려한다. 그러나 접근방법을 알 면 생화학적이거나 분자생물학적인 기전을 모르더라도 얼마든지 진단하고 치료할 수 있다. 이 논문에서 강조 하고자 하는 것이 이점이다. 셋째는 우리나라는 600여 년 이전의 조선시대 초기부터 동성동본금혼의 규정을 잘 준수해 왔기 때문에 열성질환의 빈도가 낮다는 점이 다. 이는 부분적으로 맞는 말이지만 이법이 부계만을 제한 한 것이고, 모계 쪽은 조절이 불가능하였으며, 우 성유전이나 미토콘드리아질환에 대해서는 도움이 되 지 않으며, 열성질환의 경우에도 빈도는 조금 줄어드나 없지는 않다는 한계가 있다. 넷째는 신생아기에 말썽을 부리는 심각한 질환들인 유기산혈증과 요소회로의 이 상 및 비케톤성고글리신혈증 등으로 사망한 경우에는 부검에서도 특별한 소견이 발견되지 않으므로 원인미 상 또는 패혈증으로 간주되어 버리는 경향이 있다. 신생아기에 유전성대사장애질환을 암시하는 소견들 로는 신체검진에서 간비종대, 소변이나 몸에서 나는 비 정상적인 체취, 얼굴모양의 기형 등을 들 수 있고, 검사 소견들로는 백혈구감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 또는 이들이 동시에 나타나는 범혈구감소증을 우선 들 수 있 으며, GOT/GPT의 상승이나 황달 등의 간기능의 이상, 고암모니아혈증, 대사성산혈증, 젖산혈증, 케톤산혈증, 저혈당 등이 있다. 최근 들어 의학 특히 유전대사분야의 발전은 눈부신 바 있어 그동안 진단이 불가능하였던 대부분의 유전 대 사질환들의 생화학적인 배경 및 분자생물학적인 배경이 밝혀졌고 진단이 가능하여 졌으며, 국내의 발전 또한 눈부신 바 있어 대부분의 질환들의 진단이 가능하여 졌 으므로 올바른 접근방법을 알고 있다면 그 길은 의외로 짧다고 할 수 있다. 대부분의 유전성대사장애질환들은 조기진단이 매우 중요하다. 진단이 늦어지고, 치료가 늦어지면 생명을 잃을 가능성이 크며, 생명을 건진다고 하여도 그 후유 증이 심각하여 평생을 장애와 함께 할 수 있으므로 올 바른 접근방법의 중요성은 아무리 강조하여도 부족하 지 않다 1). 본 론 1. 신생아기 유전성대사장애질환의 증상 과 증후 1) 증상이 없는 시기 유전성대사장애질환은 크게 중독성대사장애질환과 에너지결핍성대사장애질환으로 나눌 수 있다 2). 중독성대사장애질환은 독성전구물질의 축적으로 증 상이 나타나며, 태내에 있을 때는 태반을 통하여 제거 되던 독성물질이 태어난 후 스스로 제거하지 못하게 되 면 서서히 상승되고, 임계농도에 도달하면 증상이 나타 난다. 이 증상이 없는 시기는 독성물질의 분자량과 밀 접한 관계가 있다. 분자량이 적은 물질일수록 짧고, 분 자량이 클수록 길어져 요소회로의 이상, 유기산혈증(메 칠말론산혈증, 프로피온산혈증 등) 및 아미노산대사이 상(타이로산혈증 등)의 경우는 대부분 3일 내지 4일정 도이며 3), 리소솜축적질환의 경우에는 수개월이상 긴 경 우가 많다. 극단적으로 짧을 수 있는 질환으로는 비케 톤성고글리신혈증(nonketotic hyperglycinemia, NKH)의 경우에는 출생 수 시간이내에 증상이 나타날 수 있다. 신생아기에 증상이 나타나는 중독성대사장애 - 11 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 질환들의 공통적인 특징은 증상이 없는 기간이 있다는 점, 중독에 의한 증상들(구토, 기면, 혼수, 간기능의 악 화)이 있다는 점, 대부분 대사성산혈증, 케톤혈증 및 고 암모니아혈증이 있다는 점이다. 그러나 주의가 필요한 예외적인 경우로는 비케톤성고글리신혈증으로 이경우 에는 대사성산혈증, 케톤혈증, 고암모니아혈증 및 범혈 구감소증 등의 소견이 없이 빠른 속도로 악화되는 경 과를 보인다 4). 에너지결핍성대사장애질환은 중독성과는 다르게 태 내에 있을 때부터 손상이 가능하며, 따라서 선천성기형, 특히 뇌량무형성(corpus callosum agenesis) 등의 중 추신경계의 기형이 있을 수 있고, 출생 직후부터 증상 이 나타날 수 있으며, 중독성의 증상이 동반될 수도 있 다. 포도당생합성과정의 이상 질환군, 선천성젖산혈증 (피루브산탈수소효소결핍증 등), 지방산산화이상, 미토 콘드리아호흡연쇄효소의 이상 6) 및 퍼옥시좀대사이상 7) 등이 여기에 속한다. 공통적으로 나타나는 증상들로는 젖산혈증, 근육톤의 감소, 심근의 이상, 심부전, 쇽, 성 장지연 등이다 2). 2) 비정상적인 체취 휘발성물질이 축적되면 특별한 냄새가 날 수 있으며, 이러한 비정상적인 체취는 몇 가지 유전성대사장애질 환의 중요한 소견이다. 비정상적인 체취는 심한 경우에 는 그대로 맡을 수도 있으나 기저귀를 말린 다음에 맡 으면 좀 더 잘 맡을 수 있고, 소변을 병에 담은 다음 뚜 껑을 막은 상태에서 상온에 두었다가 뚜껑을 열면서 맡 으면 잘 맡을 수 있다. 페닐케톤뇨증의 곰팡내 또는 쥐 오줌냄새, 제1형 티 로신혈증의 생선냄새, 이소발레르산혈증과 제1형 글루 타르산혈증의 발고린내 또는 치즈냄새 8), 단풍당뇨증의 달콤한 설탕 타는 듯한 냄새 등이 대표적인 비정상적인 체취들 이라고 할 수 있다. 3) 간비종대 많은 질환들이 간비종대를 동반한다. 고셔병 또는 니 만픽병 등의 리소솜축적질환의 경우에는 간비종대가 있 으나 신생아기에 증상이 잘 나타나지 않는다. 신생아기 에 간비종대가 있으면서 간기능의 이상이 있는 경우에 는 요소회로의 이상이나 유기산혈증을 먼저 생각해 보 아야 되며, 갈락토스혈증이나 제1형 타이로신혈증 및 α-antitrypsin 결핍증도 감별진단에 넣어야 되며, 간기 능의 이상이 현저하지 않은 경우에는 리소솜축적질환 군의 가능성을 생각해 보아야 된다. 4) 뇌기능의 이상 신생아기에 뇌손상을 일으켜 뇌기능의 이상을 초래 할 수 있는 질환들은 매우 다양하나 임상적으로 나타나 는 증상들은 앞서 언급하였듯이 비특이적으로, 잘 빨지 않음, 자발적인 움직임이 떨어짐, 근육의 톤이 떨어지 거나 올라감, 경련발작, 늘어지거나 의식의 혼탁 또는 혼수상태 등 거의 비슷한 양상을 보이며, 정상적인 반 사동작들이 소실된다. 이러한 소견을 보일 수 있는 경 우로는 신생아패혈증, 두개강내출혈 등과 유전성대사장 애질환 등이 있으며, 유전성대사장애질환으로는 유기산 혈증들, 요소회로의 이상들 및 아미노산대사이상중에서 단풍당뇨증과 비케톤성고글리신혈증 등이 있다. 이 질 환들은 독성물질의 축적에 의하여 증상이 나타나며, 이 들은 대부분 태반을 통하여 제거가 가능하므로 출생 후 임계농도에 도달할 때까지의 증상이 없는 시기가 있는 것이 특징적으로 출생 직후 일정기간 정상적인 생활을 하던 신생아에서 갑자기 증상이 나타난다. 증상이 없는 기간은 3일 내지 4일 정도가 보통이나 비케톤성고글리 신혈증의 경우에는 수시간정도로 짧을 수 있다. 맨 처 음 나타나는 증상은 대부분 잘 먹지 않는다는 것으로 빨려고 하지 않는다. 대증적인 치료를 함에도 불구하고 진행되어 호흡장애, 무호흡, 딸국질, 서맥, 저체온 등이 나타나며, 혼수상태에 빠진다. 이때 통상적인 신경학적 인 검사는 대부분 정상 소견을 보인다. 혼수상태에서는 근육의 톤과 불수의운동이 특징적이다. 다른 원인에 의 한 혼수상태의 경우에는 대부분 근육의 톤이 감소되나 (hypotonia) 대사장애질환에 의한 경우에는 증가되는 (hypertonia)가 많다. 자연적으로 또는 자극을 받을 때 후궁반장(opisthotonus)을 보이거나 상지의 복싱을 하 는 듯한 동작, 하지의 자전거페달을 밟는 듯한 동작을 보인다 5). 혼수상태에서 정상 톤을 보인다는 것은 상대 - 12 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 적으로 hypertonia가 있다는 것을 암시한다고 보아야 된다. 또 몸통은 hypotonia를 보이나 사지에서 hypertonia를 보이는 경우도 있으므로 주의가 필요하다. 경 련발작은 좀 드문 소견으로 잘 보이지 않으며, 앞서 보 이는 불수의 운동을 경련발작으로 오인하는 경우가 많 다. 경련발작이 있는 경우에는 다른 원인에 의한 것일 가능성을 생각해 보아야 된다. EEG 소견은 intense activity와 거의 flat한 부분이 교차되는 반복성 양상을 보일 수 있다. 에너지결핍성대사장애질환들의 증상은 증상이 없는 기간이 없고, 좀 더 서서히 진행되며 임상발현도 덜 확 실하고, 중증도도 다양하다는 점이 중독성과의 중요한 차이점이다. 가장 흔한 증상은 심한 전신성의 hypotonia라는 것이 역시 차이점이고, 그 외에 비후성심근 염(hypertrophic cardiomyopathy)과 선천성 기형이 동반되어 나타날 수 있다. 초기증상이 갑작스런 기면 상태나 혼수 상태일 수도 있다. 경우에 따라서는 에너 지결핍성대사장애질환들의 경우에도 중독에 의한 증 상이 동반되어 나타날 수도 있다. 5) 심종대 또는 심부전 신생아기에 심장이 커져있거나 심부전의 증상을 보 이는 경우 우선 생각해 보아야 될 질환군은 에너지결핍 성대사장애질환군으로 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상 질환군, 지방산산화이상질환군 및 제II형 글리코겐축적 질환(Pompe 병) 등이다. 좀 늦게 영아기 이후에 심장 이 커져있는 경우에는 뮤코다당증도 감별진단에 포함 시켜야 한다. 6) 대사성산혈증 대사성산혈증을 보이는 대표적인 질환군이 유기산혈 증이다. Anion gap의 증가가 있고, 케톤산혈증이 동반 되는 경우가 많으며, 젖산혈증의 동반이 있는 경우가 많다. 에너지결핍성대사장애질환들의 경우에도 대부분 의 경우 젖산혈증이 있으며, AG의 증가가 있다. 7) 호흡성알카리혈증 암모니아가 호흡성알카리혈증을 유발시키므로 호흡 성알카리혈증을 보일 때 우선생각할 질환군은 요소회 로의 이상이나 대사성산혈증을 보이는 경우도 많다. 8) 케톤산혈증 정상인의 경우 저혈당이 있는 경우에는 케톤의 증가 가 있는 것이 정상적인 반응이며, 만약 저혈당이 현저 한데 케톤의 증가가 없다면 지방산산화이상이나 제2형 글루타르산혈증 등을 생각해 보아야 된다. 정상인의 경 우에는 케톤산혈증이 있어도 고암모니아혈증은 보이지 않으며, 만약 케톤산혈증과 함께 고암모니아혈증이 나 타난다면 요소회로의 이상, 유기산혈증 및 단풍당뇨증 등을 의심해보아야 된다. 9) 젖산혈증 젖산혈증이 있는 경우 우선 생각해 보아야 될 질환 은 미토콘드리아호흡연쇄효소의 이상, 피루브산탈수소 효소복합체결핍증(pyruvate dehydrogenase complex, PDHC 결핍증) 9) 및 피루브산산화효소결핍증(pyruvate carboxylase, PC 결핍증)이다. 이 경우에는 젖산/피루 브산 비가 증가되는 경우가 많다. 그러나 유기산혈증이 나 요소회로의 이상의 경우에도 젖산의 증가가 있을 수 있으며, 심한 감염으로 혈액순환에 문제가 있거나 저산 소증이 있는 경우에도 젖산혈증이 올 수 있으므로 주의 가 필요하다. 혈중 젖산의 농도가 5 mmol/l가 될 때까 지는 ph는 정상으로 유지되므로 주의가 필요하다. 젖 산과 피루브산의 비 및 케톤체인 3-hydroxybutyric acid와 acetoacetic acid의 비는 세포질과 미토콘드리 아의 산화환원상태를 분석하는데 필요하므로 같이 측 정하여야 한다. 10) 범혈구감소증 유기산혈증에서는 범혈구감소증 또는 빈혈, 백혈구 감소증 및 혈소판감소증이 각각 나타나는 경우가 많으 며, 이러한 소견들로 인하여 패혈증으로 오진되는 경우 가 많다. 반면에 이러한 변화가 나타나지 않는 질환이 비케톤성고글리신혈증이다. 이 질환에서는 간기능의 이 상, 대사성산혈증, 고암모니아혈증 및 범혈구감소증 등 의 소견이 모두 정상인 것이 특징으로 뇌기능의 손상의 - 13 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 증상과 증후가 있으면서 이러한 검사소견들이 정상일 때 반드시 생각해 보아야 될 질환이다. 신생아패혈증의 증상과 검사소견은 유기산혈증과 같 은 중독성대사장애질환과 비슷하여 구별하기 어려운 경 우가 많다. 또 중독성대사장애질환의 경우 면역기능이 떨어져서 감염이 동반될 수 있고, 역으로 신생아패혈증 의 경우 이화작용의 증가로 말미암아 잔류효소농도가 어느정도 남아있는 가벼운 형의 대사장애질환의 증상 을 급격하게 악화시킬 수 있으므로 감염이 있다는 사실 자체가 대사장애질환의 가능성을 완전히 배제하였다는 증거가 되지 못한다. 따라서 두 가지의 가능성은 항상 동시에 같이 점검하는 자세가 중요하다고 할 수 있고, 이러한 가능성을 점검하는 기준으로 고암모니아혈증, 대사성산혈증, 케톤혈증 및 젖산혈증 등의 유무는 중요 한 지표가 된다. 11) 저혈당 저혈당이 올 수 있는 질환들은 매우 다양하며, 미토 콘드리아호흡연쇄효소의 이상, 유기산혈증, 요소회로의 이상, 지방산산화이상 및 글리코겐축적질환군 등을 들 수 있다. 젖산혈증, 젖산/피루브산 비, 3-hydroxybutyric acid/acetoacetic acid 비, 케톤산혈증의 동반여 부, 고암모니아혈증의 동반 여부 등이 감별진단에 중요 하다. 12) 간기능의 이상 고암모니아혈증을 일으키는 요소회로의 이상과 유기 산혈증들은 거의 대부분 간기능의 이상이 동반된다. 그 러나 제1형티로신혈증, 갈락토스혈증 등에서도 현저한 간기능의 이상이 있으며, 지방산산화이상이나 미토콘드 리아호흡연쇄효소의 이상의 경우에도 간기능의 이상이 동반될 수 있다. 13) 고암모니아혈증 신생아기에 고암모니아혈증이 올 수 있는 경우로는 우선 요소회로의 이상을 들 수 있으며, 이 경우에는 1,000 μmol/l이상의 매우 현저한 상승을 보인다. 그러 나 유기산혈증 및 단풍당뇨증 등도 고암모니아혈증이 있으며, 이때는 그 상승이 수백정도의 중등도의 상승 을 보이는 것이 차이점이라고 할 수 있다. 2. 신생아기 유전성대사장애질환의 진단적 접근 방법 1) 기본적인 검사 앞에 말씀드린 소견들을 보이므로 이러한 소견들의 존재여부를 확인하는 것이 신생아기의 유전성대사장애 질환의 진단의 출발점이 된다. 이러한 검사들은 매우 통상적이고 기본적인 검사들로 CBC, urinalysis, LFT, ABGA (VBGA도 가능), ammonia, Lactate, Pyruvate 등으로 거의 모든 병원에서 가능한 검사들이다. 이러한 검사들의 결과를 잘 분석하면 가능성이 높은 질환군을 결정할 수 있고, 확진을 위하여 어떠한 검사를 시행해 야 할지 결정할 수 있다. 한 가지 주의할 점은 정맥내로 포도당이 투여된 후 에는 검사소견이 변화할 수 있고, 특히 확진을 위한 검 사들이 영향을 받을 수 있으므로 치료시작 전에 검체를 채취하고, 확진을 위한 검체도 미리 채취하여 냉장 또 는 냉동보관을 시켜놓는 지혜가 필요하다. 확진을 위하 여 보관해 놓아야 될 검체로는 유기산분석을 위한 소변 (일회성 100 cc정도면 충분), 아미노산분석을 위한 혈 장, 뇌척수액 및 유전자분석을 위한 EDTA를 넣은 혈 액 등이다. Tourniquette을 오랫동안 감아놓은 상태에 서 정맥혈을 채취하면 젖산이 이차적으로 상승되어 진 단에 혼선을 초래할 수 있으므로 젖산의 상승 여부를 알기 위한 검체를 채취할 때는 tourniquette을 푼 상 태에서 채혈하는 것이 필요하다. 2) 질환군의 분류 중독성신경학적인 이상, 에너제결핍성 신경학적이상 및 간종대 등의 임상적인 소견과 위의 검사결과들을 종합하여 판단하면 몇 가지 질환군의 Type으로의 분 류가 가능하다 1). Type I케톤혈증이 주로 보이는 군으 로 단풍당뇨증이 대표적인 질환이며, 확진은 소변의 유 기산분석과 혈장의 아미노산분석으로 한다. Type II는 대사성산혈증, 케톤산혈증, 중등도의 고암모니아혈증, - 14 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 범혈구감소증, 간기능의 이상 등을 보이는 군으로 유기 산혈증이 이군에 속한다. 대표적인 질환으로는 메칠말 론산혈증, 프로피온산혈증 등이며, 다른 대부분의 유기 산혈증들도 중등도의 차이는 있으나 비슷한 소견을 보 인다. 확진은 소변의 유기산분석을 하면 된다. Type III는 젖산혈증을 동반한 에너지결핍성대사장애질환군 으로 pyruvate carboxylase 결핍증, pyruvate dehydrogenase 결핍증, 미토콘드리아 호흡연쇄효소의 이상 등이 주된 질환군이다. 이러한 질환들에 의한 젖 산혈증의 경우에는 케톤혈증이 동반되는데 없는 경우 에는 저산소증에 의한 이차성일 수 있으므로 확인이 필 요하다. 확진을 위한 검사들은 효소분석과 유전자분석 들이며, 어려우나 유기산분석에서 그 가능성을 알아볼 수 있다. Type IVa는 매우 현저한 고암모니아혈증을 보이는 군으로 신생아기의 대사장애 질환 중에서 중요 한 질환군으로 요소회로의 이상질환군이 여기에 속한 다. 대사성산혈증보다는 호흡성알카리혈증이 많고, 간 기능의 이상, 저혈당, 뇌압의 증가 등이 동반된다. OTC 결핍증와 CPS 결핍증 등이 많다. 소변의 유기산분석과 혈장의 아미노산분석으로 확진이 가능하다. Type IVb 는 케톤산혈증이나 고암모니아혈증이 없는 에너지결핍 성대사장애 질환군으로 비케톤성고글리신혈증, sulfite oxidase 결핍증, peroxisome 대사장애 등이 여기에 속한다. Type V는 간종대가 있는 질환군으로 간기능 악화를 동반한 저혈당이 있는 질환군이 Type Va이며, 여기에는 제1형과 제3형의 글리코겐축적질환군, fructose-1,6-diphosphatase 결핍증 등으로 저혈당성경 련발작으로 나타나며, 포도당을 투여하면 극적인 호전 을 보인다. 그 외 제1형티로신혈증, 갈락토스혈증, 프룩 토스혈증, α-antitrypsin 결핍증 등도 간종대와 간기능 의 이상이 있다. Type Vb는 간종대는 현저하나 간기 능의 이상은 잘 보이지 않는 질환군으로 스핑고리피드 축적질환군과 뮤코다당증 들이 여기에 속한다(Table 1). Saudubray에 의하면 type I, type II, type IVa 및 NKH가 신생아대사장애의 65% 이상을 차지한다고 보 Table 1. Type of Diseases According to Basal Study Type Laboratory Findings Diseases Further Study I II Ketosis Acidosis, Ketosis, Moderate hyperammonemia MSUD Organic aciduria, FAOD Aminoacid Organic acid Organic acid Acyl carnitine profile III IVA IVB V VI Acidosis, Ketosis, Hyperlactic acidemia Severe Hyperammonemia All normal Hepatomegaly, Acidosis, Hyperlactic acidemia, Ketosis, Abnormal LFT Hepatomegaly, Splenomegaly Lab normal Mitochondrial disorders (Respiratory chain dis, PDHCdef. PCdef.) UCD, FAOD NKH, Sulfite oxidase def Peroxisomal disorders, Respiratory chain dis. GSD I, galactosemia, Tyrosinemia I, Respiratory chain dis. Lysosomal storage dis. (SL, MPS, GSD II) Organic acid Enzyme assay Molecular study Aminoacid, Organic acid Aminoacid, VLCFA Enzyme, Molecular, Organic acid Enzyme assay, Molecular study Abbreviations: MSUD, Maple syrup urine disease; FAOD, Fatty acid oxidation disorders; PDHC, Pyruvate dehydrogenase complex; PC, Pyruvate carboxylase; UCD, Urea cycle disorders; NKH, Nonketotic hyperglycinemia; GSD, Glycogen storage disese; SL, sphingolipidosis; MPS, Mucopolysaccharidosis; VLCFA, Very long chain fatty acid - 15 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - 고한 바 있고 1), 구체적으로 조사해 본 바는 아직 없으 나 우리의 경우도 비슷할 것으로 판단된다. (1) Type I: 케톤혈증을 동반한 중독성 신경학적 이상 단풍당뇨증(maple syrup urine disease)가 대표적 인 질환으로 케톤혈증이 현저하나 ph 7.30 이하의 강 산성은 거의 보이지 않고, 암모니아는 상승될 수 있으 나 그 상승의 정도는 가벼워 있더라도 100-200 μmol/ L 정도이다. 4-5일의 증상 없는 기간이 지난 후에 잘 먹지 않고 서서히 혼수상태에 빠지는데 opisthotonus 를 동반한 전신의 hypertonia, 상지의 boxing movement, 하지의 pedalling movement 등은 거의 항상 보 이는 소견이다. 진단은 아미노산분석에서 leucine, valine, 및 isoleucine 등의 측쇄아미노산의 증가가 있고, alloisoleucine이 증가된 것을 찾으면 되는데 유기산분 석에서는 2-hydroxyisovaleric acid, 2-hydroxyisocaproic acid 및 2-hydroxy-3-methylvaleric acid 와 그들의 keto산의 증가를 확인하므로서 가능하다 10). (2) Type II: 케톤산혈증을 동반한 중독성신경학적 이상 메칠말론산혈증 11), 프로피온산혈증 12), 이소발레르산 혈증 13) 등이 대표적인 질환으로 임상적으로 나타나는 양상은 거의 비슷하다. 증상이 없는 기간은 1일 내지 4 일로 좀 짧으며, anion gap이 증가된 대사성산혈증을 보이고 수백 μmol/l정도의 중등도의 고암모니아혈증 을 보이며 전해질검사에서는 칼륨은 증가되고 나트륨 은 감소되며, 칼슘도 감소된 경우가 많다. 백혈구감소 증 또는 혈소판감소증이 흔하다. MSUD와 달리 몸통의 hypotonia와 사지의 hypertonia가 나타나며, 이소발레 르산혈증에서는 발고린내 또는 치즈냄새가 몸에서 날 수 있다. 진단은 유기산분석에서 특징적인 유기산들을 찾음으로서 가능하다. 다른 다양한 유기산혈증들도 거 의 비슷한 임상양상을 보인다. 반면에 증상도 비슷하고, 대사성산혈증, 고암모니아혈증 등은 위의 질환들과 비 슷하나 케톤혈증이 없는 질환들이 있으며, 제2형글루타 르산혈증 14), multiple acyl-coa dehydrogenase 결 핍증 15) 및 HMG-CoA lyase 결핍증 16) 들이며, 이 경 우에는 저혈당이 흔하게 동반된다. (3) Type III: 젖산혈증을 동반한 에너지결핍성대 사장애질환군 젖산혈증이 있을 때에는 치료가 가능한 저산소증여 부를 확인하는 것이 중요하다. 일차성 젖산혈증에서는 케톤혈증이 동반되는 경우가 많으나 저산소증에서는 케 톤혈증이 없는 것이 차이점이다. 급성으로 악화되어 혼 수상태를 보여 시행한 검사에서 산혈증이 발견되는 type II와는 달리 이군의 환자들은 산혈증 자체가 중요한 소 견으로 임상적인 발현은 다양하다. 이 군을 형성하는 질환들은 pyruvate carboxylase 결핍증 17), pyruvate dehydrogenase 결핍증 17), 호흡연쇄효소의 이상, multiple carboxylase 결핍증 18) 등이며, 최종진단은 어려 우며, 효소분석이 필요하다. Pyruvate carboxylase 결 핍증에서는 lactate/pyruvate 비는 30 이상으로 증가 되어 있으며, 3-hydroxybutyrate/acetoacetate의 비 는 감소되어 있으며, citrulline과 암모니아의 증가가 있다. Pyruvate dehydrogeanse 결핍증에서는 lactate/ pyruvate 비가 감소되고, 케톤혈증은 없으며, 미토콘드 리아 호흡연쇄효소의 이상에서는 lactate/pyruvate 비 와 3-hydroxybutyrate/acetoacetate의 비가 모두 증 가되어 있다. 신생아기에 전신적인 hypotonia, hypertrophic cardiomyopathy, 급격한 신경학적인 이상, 호 흡장애 등의 임상 소견을 보이며, 젖산혈증은 매우 심 할 수 있다. (4) Type IVa: 케톤혈증이 없는 매우 심한 고암모 니아혈증을 일으키는 중독성신경학적이상: 요 소회로의 이상 이군의 증상이 없는 기간은 보통 1-3일 정도이나 경우에 따라서는 수시간 정도로 짧을 수도 있다. 짧은 기간의 hypertonia와 딸꾹질이 있고 난 후 혼수상태로 빠지는데 이때는 hypotonia를 보이는 경우가 많고 심 폐기능도 악화된다. 간종대가 있으며, 간기능이 악화되 고, coagulation factor가 소실되며, 암모니아는 1000 μmol/l 또는 그 이상으로 현저한 증가를 보인다. 호흡 성알카리혈증과 중등도의 젖산혈증이 흔히 발견된다. 암모니아의 상승이 좀 더 현저하고, 케톤혈증이 없는 점이 유기산혈증들과의 차이점이다. 진단은 혈장의 아 미노산분석과 소변의 유기산분석에서 orotic acid의 상 - 16 -

- 이홍진: 신생아기의 유전성대사이상질환의 체계적 접근방법 - 승 여부를 확인하므로서 가능하다. Ornithine transcarbamylase 결핍증에서는 orotic acid의 상승이 현저 하나 citrulline은 낮으며, carbamylphosphate 결핍증 에서는 orotic acid의 상승이 없고, 아미노산도 특이소 견이 없는 점이 특징으로 효소분석으로 진단된다. 나머 지 질환들은 아미노산분석에서 특징적인 소견을 보이 므로 진단이 가능하다 19). 조산으로 태어난 경우 신생아기에 일과성의 고암모 니아혈증이 있을 수 있는데 이때는 대부분 가벼운 respiratory distress를 보이고, 혼수상태까지 올 수도 있으나 초기치료를 잘하면 깨끗하게 나을 수 있다 20). (5) Type IVb: 통상적인 검사소견이 정상인 에너 지결핍성대사장애질환 이 질환군의 대표적인 질환들로는 비케톤성고글리신 혈증(NKH) 4), sulfite oxidase 결핍증 21), 퍼옥시좀내 대사장애 7) 등이며, 호흡연쇄효소의 이상에서도 신생아 기에 젖산혈증이 나타나지 않을 수 있다. 앞으로 더 많 은 질환들이 발견될 수 있다. 비케톤성고글리신혈증(NKH)는 비록 진단적이지는 못하나 특징적인 임상소견을 보이는데 수시간정도로 매 우 짧은 증상이 없는 기간을 지난 후 혼수상태, hypotonia, myoclonic jerk를 보인다. 뇌파검사에서는 burst suppression을 보이며, 케톤혈증이 없고, CBC, 간기 능, 암모니아 등 검사들이 모두 정상인 것이 특징적이 다. 진단은 혈청내의 글리신이 증가되어 있고, 특히 뇌 척수액/혈청 글리신의 비가 증가되어 있는 것을 증명하 면 진단이 되므로 같이 아미노산분석을 하여야 된다 4). Sulphite oxidase 결핍증에서는 소변의 sulphite가 증가되는데 sulfitest로 진단이 가능하다. Molybdenum 은 sulphite oxidase와 xanthine oxidase의 조효소로 만약 molybdenum의 결핍이 있는 경우에는 uric acid 가 낮아짐으로 의심해 볼 수 있다. 신생아기에 발현되는 퍼옥시좀대사이상들의 공통적 인 증상은 증상이 없는 기간이 없고, 전신적인 심한 hypotonia가 있으며, 두경부의 기형이 있다는 점이다. 진단은 소변 또는 혈청의 very long chain fatty acid (VLCFA), phytanic acid, pipecolic acid, plasmalogen 등의 분석으로 가능하다. Zellweger 증후군과 neonatal adrenoleukodystrophy가 가장 흔한 것으로 보고되고 있으나 우리나라에는 매우 드물다. (6) Type Va: 간종대와 간기능이상을 동반한 저 혈당이 있는 군 이군의 증상은 저혈당성 경련발작이 초기 증상으로 간종대, 젖산혈증, 케톤혈증 등이 나타날 수 있다. 포도 당을 투여하면 극적으로 좋아진다. 대표적인 질환으로 는 제I형과 III형 당원병, fructose-1.6-diphosphatase 결핍증 22) 등이다. 현저한 간기능의 악화는 흔하지 않으 나 있을 수 있으며, 특히 fructose-1.6-diphosphatase 결핍증이 그러하다. 반면에 제1형 타이로신혈증 23), 갈 락토오스혈증 24), 과당혈증 22) 등은 현저한 간기능의 이 상이 주된 소견으로 저혈당은 일시적인 이차적인 변화 이다. 지방산산화이상은 금식상태에서만 증상이 나타나 며, 적절한 영양공급이 이뤄진다면 증상의 발현은 없으 므로 신생아기에는 증상이 잘 나타나지 않다가 수개월 후 식사간격이 멀어질 때 증상이 나타날 수 있다. (7) Type Vb: 간기능의 이상이 없는 간종대 고셔병 등의 스핑고리피드증, 헌터병 등의 뮤코다당 증 등의 리소솜축적질환군은 간종대는 일찍 나타날 수 있으나 신경학적인 증상은 수개월이 지나서 나타나는 경우가 많으므로 신생아기의 임상적인 중요성은 크지 않으나 심한 경우에는 hydrops fetalis로 나타날 수도 있다. 결 신생아기에 발현되는 유전성대사장애질환들의 증상 들은 대부분 매우 비특이적이어서 진단에 혼선을 일으 킬 수 있으나 동반되는 증상들을 잘 살펴보고, 기본적 인 검사소견들을 잘 분석하여 보면 질환군의 분류가 가 능하고, 효과적인 진단방법을 선택할 수 있으며, 효과 적인 치료를 가능하게 한다. 론 참 고 문 헌 1) Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C: A clinical approach to inherited metabolic dis- - 17 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp10~18, 2014 - orders. In Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter J, eds. Inborn metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 4th edn. Berlin: Springer- Verlag, 2006. 2) Burton BK. Nadler HL. Clinical diagnosis of inborn errors of metabolism in the neonatal period. Pediatrics 1978;61:398-405. 3) Goodman SI. Inherited metabolic disease in the newborn: approach to diagnosis and treatment. Enzyme 1987;38:76-9. 4) Tada K, Kure S. Non-ketotic hyperglycinaemia: molecular lesion, diagnosis and pathophysiology. J Inherit Metab Dis 1993;16(4):691-703. 5) Chalmers PT, Lawson AH. Organic acids in man, Chapman and hall, 1982, Vol I. 6) Di mauro S, Bonilla E, Zeviani M, Servidei S, De Vivo DC, Schon EA. Mitochondrial myopathies. J Inherit Metab Dis 1987;10(suppl 1):113-28. 7) Braverman NE1, D'Agostino MD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev 2013;17(3):187-96. 8) Renaud DL. Leukoencephalopathies associated with macrocephaly. Semin Neurol 2012;32(1):34-41. 9) Oliveira AR, Valente R, Ramos J, Ventura L. Persistent hyperlactacidaemia: about a clinical case. BMJ Case Rep 2013;22:2013. 10) Knerr I, Weinhold N, Vockley J, Gibson KM. Advances and challenges in the treatment of branchedchain amino/keto acid metabolic defects. J Inherit Metab Dis 2012;35(1):29-40. 11) Mahoney MJ. Organic acidemias. Clin Perinatol 1976;3:61-78. 12) Pena L, Franks J, Chapman KA, Gropman A, Ah Mew N, Chakrapani A, et al. Natural history of propionic acidemia. Mol Genet Metab 2012;105: 5-9. 13) Hoffmann GF, Kölker S. Defects in amino acid catabolism and the urea cycle. Handb Clin Neurol 2013;113:1755-73. 14) Gordon N. Glutaric aciduria types I and II. Brain Dev 2006;28:136-40. 15) Lund AM, Skovby F, Vestergaard H, Christensen M, Christensen E. Clinical and biochemical monitoring of patients with fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis 2010;33(5):495-500. 16) Fukao T, Mitchell G, Sass JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y. Ketone body metabolism and its defects. J Inherit Metab Dis. 2014 Apr 8. [Epub ahead of print] 17) De Meirleir L. Disorders of pyruvate metabolism. Handb Clin Neurol. 2013;113:1667-73. 18) Nyhan WL. Multiple carboxylase deficiency. Int J Biochem 1988;20(4):363-70. 19) Hoffmann GF, Kölker S. Defects in amino acid catabolism and the urea cycle. Handb Clin Neurol 2013;113:1755-73. 20) Rothberg AD, Thomson PD, Andronikou S, Cohen DF. Transient neonatal hyperammonaemia. A case report. S Afr Med J 1982 Jul 31;62(6):175-6. 21) Tan WH, Eichler FS, Hoda S, Lee MS, Baris H, Hanley CA, et al.. Isolated sulfite oxidase deficiency: a case report with a novel mutation and review of the literature. Pediatrics 2005;116(3):757-66. 22) Hommes FA. Inborn errors of fructose metabolism. Am J Clin Nutr. 1993;58(5 Suppl):788S-95S. 23) Kitagawa T. Hepatorenal tyrosinemia. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2012;88(5):192-200. 24) Devictor D, Tissieres P, Afanetti M, Debray D. Acute liver failure in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35(6-7):430-7. - 18 -

대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(1):19~28 종 설 3) Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation Rimm Huh, Sung Yoon Cho, Dong-Kyu Jin Department of Pediatrics, Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Introduction Skeletal dysplasias are a group of disorders of bone and/or cartilage associated with generalized skeletal abnormalities. The overall incidence is estimated to be about 1 in 5000 live births 1). Currently, there are more than 400 skeletal dysplasias classified by a clinical, radiographic and molecular basis 2). The genetic pathogenesis of a majority of this group are being proven as inborn errors of metabolism due to single gene defects. Of the many skeletal dysplasias, which we plan to introduce in due order in future reviews, this overview will focus on mucopolysaccharidosis. Mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal storage disorders due to inborn errors of metabolism which show typical features of skeletal dysplasia with similarities shared between different subgroups. Mucopolysaccharidosis storage diseases (LSDs) 3). This disease is one of the many skeletal dysplasias. MPSs are characterized by deficiency of lysosomal enzymes responsible for the normal degradation of glycosaminoglycans (GAGs) or mucopolysaccharides 4). This enzyme deficiency leads to progressive lysosomal accumulation of GAGs and their excretion in the urine, followed by the development of various somatic and neurologic symptoms 3, 5) (Table 1). MPSs are categorized into seven types (I, II, III, IV, VI, VII and IX) based on the affected enzyme 3, 6) (Table 2). Extensive somatic involvement affecting the heart, lungs, bones, joints and gastrointestinal system is seen in most types of MPS, accompanied with central nervous system (CNS) dysfunction in MPS I, II, III and VII 3, 5). The participation of a multidisciplinary team of specialized professionals is recommended for the diagnosis, treatment, and monitoring of patients with MPS, because these diseases are rare and exhibit multisystemic involvement. Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of rare genetic disorders, classified as lysosomal Correspondence to: Dong Kyu Jin, M.D. Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea, 81, Irwon-Ro, Gangnam-Gu, Seoul, Korea, 135-710 Tel: +82-2-3410-3225, Fax: +82-2-3410-0043 E-mail: jindk@skku.edu Dysostosis multiplex Dysostosis multiplex is the term used to describe the constellation of radiographic changes characteristically seen in MPS 7). These skeletal abnormalities include flattened vertebral bodies (platyspondyly) with anterior beaking, odontoid - 19 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - Table 1. Signs and Symptoms Suggestive of MPS Common bone and joint features Early joint involvement without classic inflammatory features or erosive bone lesions Claw hand Spinal deformity (subtle or overt gibbus, scoliosis, kyphosis, lordosis) Radiological evidence of dysostosis multiplex this supplement) Other common clinical signs Coarsening of facial features over time Corneal clouding (can be mild or severe) Short, stiff neck Frequent respiratory infections, chronic nasal congestion, noisy breathing/snoring Heart murmur History of hernia repair surgery (inguinal and/or umbilical) Short stature Abnormal gait (especially toe walking) Abdominal protuberance due to liver and spleen enlargement Table 2. Classification of MPS Type of MPS Storaged GAG Deficient enzyme Gene Genetic locus Inheritance MPS I MPS II MPS IIIA MPS IIIB MPS IIIC MPS IIID MPS IVA MPS IVB MPS VI MPS VII DS, HS DS, HS HS HS HS HS KS, CS KS DS, CS DS, HS, CS a-l-iduronidase Iduronate-2-sulphatase heparan N-sulphatase a-n-acetylglucosaminidase acetyl-coa: a-glucosaminideacetyltransferase N-acetylglucosamine 6-sulphatase galactose 6-sulphatase b-galactosidase Arylsulphatase B b-glucuronidase IDUA IDS SGSH NAGLU HGSNAT GNS GALNS GLB1 ARSB GUSB 4p16.3 Xq28 17q25.3 17q21 8p11.1 12q14 16q24.3 3p21.33 5q11-q13 7q21.11 AR XR AR AR AR AR AR AR AR AR Abbreviations: MPS I, Hurler, Hurler_Scheie, Scheie syndromes; MPS II, Hunter syndrome; MPS III A-D, Sanfilippo syndrome; MPS IV A, B, Morquio syndrome; MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome; MPS VII, Sly syndrome hypoplasia, thoracolumbar kyphosis, oar-shaped ribs, short thickened clavicles, bullet-shaped phalanges (short and thick with proximal widening), a large skull with a thickened calvarium and J- shaped sellaturcica. Changes in the lower extremities include dysplastic femoral heads, flattened acetabula, hypoplasia of the inferior portions of the iliac bones with flared iliac wings, coxavalga and genu valgum deformities (Table 3). MPS type I MPS I is caused by a lack of a-l-iduronidase (IDUA) required for the breakdown of GAGs, mainly heparansulphate and dermatansulphate. MPS I, like the majority of lysosomal diseases, is inherited in an autosomal recessive manner and has an incidence of approximately 1 in 100,000 live births for the Hurler phenotype and up to 1 in 800,000-20 -

- Rimm Huh, et al.: Inborn Errors of Metabolism with Bony Manifestation - Table 3. Major Musculoskeletal Manifestations of MPSs Disorder MPS I (Hurler) MPS I (H-S, Schiei) MPS II/Hunter MPS III MPS IV MPS VI MPS VII Musculoskeletal manifestations Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits Milder manifestations of Hurler syndrome Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits Mild somatic manifestations only, mild short stature and contractures in a small proportion (mainly elbow joint) Severe skeletal dysplasia, dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint hypermobility, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, hip dislocations, coxavalga, genu valgum, pesplanus, pectuscarinatum Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, CTS, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, coxavalga, genu valgum, trigger digits, pectuscarinatum Dysostosis multiplex, disproportionate short stature, joint contractures, odontoid hypoplasia, atlanto-axial instability, acetabular dysplasia, pectuscarinatum live births for the Scheie phenotype. The most common manifestations of MPS I include characteristicfacies, corneal clouding, macroglossia, hearing loss, hydrocephaly, cardiopathy, respiratory problems, hepatosplenomegaly, inguinal and umbilical hernia, dysostosismultiplex, limited joint mobility, and cognitive impairment 8). In addition, the accumulation of GAGs in rigid structures and paraspinal ligaments increases the potential for morbidity, resulting in major risks to the cervical column. Due to the involvement of various organs and tissues, patients with MPS I frequently require surgical interventions with a high rate of complications 9). MPS I is further divided into three clinical subtypes: Hurler syndrome (MPS IH, severe), Hurler- Scheie syndrome (MPS IH/S, intermediate) and Scheie syndrome (MPS IS, attenuated; formerly known as MPS V). In each phenotype, considerable heterogeneity and overlap can be found with espect to the symptoms and their severity. Severe form (Hurler syndrome): This is the most severe MPS I phenotype, characterized by impaired cognitive development, progressive coarsening of facial features, hepatosplenomegaly, respiratory failure, cardiac valvulopathy, recurrent otitis media, corneal clouding, musculoskeletal manifestations such as joint stiffness and contractures, and dysostosis multiplex. The symptoms arise after birth and progress rapidly. Most of the patients with the severe phenotype which are not submitted to a specific treatment progress to death, on average, before the age of 10 years, due to complications related to brain damage or cardiorespiratory problems. Attenuated form (Hurler-Scheie syndrome): This phenotype manifests in infancy, however with intermediate severity when compared with the Hurler phenotype. The somatic symptoms reduce life expectancy to the second or third decade of life. Generally, there is no cognitive impairment, but some patients may exhibit mild learning difficulties. Scheie syndrome: This is the most attenuated - 21 -

- 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 1호, pp19~28, 2014 - form of MPS I, in which the symptoms occur later and progress slowly. Patients exhibit normal intelligence and survive until adulthood. MPS type II Unlike all the other MPSs that show autosomal recessive inheritance, MPS II (Hunter syndrome) is an X-linked condition. Therefore, it affects males almost exclusively, although a few female cases have been reported. MPS II is caused by a lack of iduronate-2-sulphatase (I2S), leading to the accumulation of heparansulphate and dermatansulphate within the lysosome 10). Hunter syndrome is the most common subtype in Asia, including Korea. MPS II is a chronic, progressive disease with a clinical picture similar in certain aspects to that of MPS I: there is great variability in the clinical manifestations, including central nervous system involvement, and can therefore be classified into a severe or neuropathic form and an attenuated or non-neuropathic form. In its most severe form somatic involvement becomes evident in the first years of life. At birth the affected boys appear normal although they tend to be heavy and to have an increased head circumference 9). Further symptoms in early childhood include inguinal and umbilical hernia, hepatosplenomegaly and coarse facial features. A gibbus may be seen even before the second year of life. Later on, mobility becomes more restricted due to joint contractures that are caused by both metaphyseal deformities and thickened joint capsules. Recurrent upper and lower respiratory infections are a very common symptom. A skin abnormality, namely pebbly, ivory-coloured lesions over the back, upper arms and lateral aspects of the thigh are unique to Hunter syndrome. Their presence, however, does not correlate with the clinical severity. The skeletal disorder, generally known as dysostosis multiplex, results in disproportionate dwarfism characterized by short trunk and chest deformities. As an initial sign of cerebral involvement a delay in developmental milestones such as the ability to walk or to speak is observed. Mental impairment is progressive, leading to rapid deterioration of social and adaptive skills 10). Patients lose contact with the environment as a result of progressive dementia. Common causes of death that usually occur within the second decade of life are obstructive airway disease, cardiac failure, choking and infections. In patients with the attenuated (so-called adult) form, major clinical manifestations are joint contractures, obstructive and restrictive airway disease, cardiac disease and skeletal deformities. These patients have a normal intelligence, but often have many complaints such as progressive loss of vision due to retinal dysfunction, spastic paresis due to myeloid compression at the cranio-cervical region, severe hip disease and cardiac complications. Less well known complications include the gastrointestinal complications in Hunter patients, which present as short periods of watery diarrhea that may occur without obvious cause and which are difficult to manage 10). MPS type III MPS III, or Sanfilippo Syndrome, is an autosomal recessive disorder characterized by the absence of 1 of 4 enzymes essential in the metabolism of heparan sulfate: heparan N-sulfatase, a-n-acetylglucosaminidase, acetyl-coenzyme A a-glucosaminide-n-acetyltransferase, and N- acetylglucosamine-6-sulfatase 6). 2 The lack of each of these enzymes creates 4 subcategories - 22 -