Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume 22ㆍNumber 1ㆍApril 2015 REVIEW ARTICLE 포도당-6-인산탈수소효소 결핍증 이재민 영남대학교 의과대학 소아과학교실 Glucose-6-phosphate Dehydrogenase Deficiency Jae Min Lee, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency is the most common enzyme disorder. There are more than 400 million people worldwide with G6PD deficiency, and its distribution is similar to that of malaria. G6PD deficiency is an X-linked recessive disorder. Most patients with G6PD deficiency may be asymptomatic throughout their lives. They may present as neonatal jaundice, or acute and chronic hemolysis. The most important point in the management of G6PD deficiency is to avoid oxidative stress. The prevalence of G6PD deficiency in Korea is about 0.9%. However, a nationwide survey has revealed that the number of patients with enzymopathy is increasing. Immigration of different ethnicities into Korea, and the rise of interracial marriages will likely lead to an increase in the number of patients with G6PD deficiency. Key Words: Congenital nonspherocytic hemolytic anemia, Favism, G6PD deficiencies, Splenectomy, Neonatal jaundice, Congenital hemolytic anemia pissn 2233-5250 / eissn 2233-4580 http://dx.doi.org/10.15264/cpho.2015.22.1.1 Clin Pediatr Hematol Oncol 2015;22:1 7 Received on October 10, 2014 Revised on November 21, 2014 Accepted on December 30, 2014 Corresponding Author: Jae Min Lee Department of Pediatrics, Yeungnam University Hospital, 170, Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu 705-802, Korea Tel: +82-53-620-3530 Fax: +82-53-629-2252 E-mail: mopic@hanmail.net 서 론 Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) 결핍증은 전세계적으로 4.9%의 유병률을 가지고 있는 질환이고, 약 400 만명 이상의 환자가 있으며, 효소결핍증 중에 가장 흔하다[1]. G6PD 결핍증은 X염색체유전을 하는 유전질환이며, G6PD 유 전자의 변이로 인해 생긴 유전적 결함으로 인하여 다양한 생 화학적 효소이상 및 임상적 증상이 나타난다. 가장 흔한 증상 은 신생아 황달과 급성 용혈 빈혈이며, 대부분의 급성 용혈 빈혈은 외부적인 요인에 의해 유발된다[2]. G6PD 결핍증은 과 거에는 favism 이라고 불렸다. Favism은 잠두콩( 蠶 豆, 잠두, Fava beans, Vicia faba)을 먹었을 때 생기는 병이었고, 고대 그리스 철학자인 피타고라스는 제자들에게 잠두콩을 금지시 켰다고 알려져 있다[3]. 하지만 잠두콩을 먹었을 때 반응이 일 정하지 않았기 때문에 당시에는 독성반응이나 알레르기에 의 한 것으로 여겨졌다. 1956년 Alving 등이 말라리아약인 primaquine을 복용한 후 발생한 용혈이 발생한 환자에서 G6PD 활성도가 감소되어있다 는 것을 처음 보고하였다[4]. 이후 G6PD 결핍증 환자의 대부분이 무증상이며, 신생아용혈을 일으키거나 혹은 특정 약물 복용이 나 일부 감염에 이환 되었을 때, 특히 잠두콩 섭취 후에 심한 용혈빈혈을 일으킬 가능성이 매우 높다는 것이 알려졌다[5]. 역 학 G6PD 결핍증은 아프리카, 동남아시아, 중동지역과 지중해연 안 및 남태평양의 섬들에 유병률이 높고 최근 인구의 이동으 1
Jae Min Lee 로 인해 북미와 남미, 그리고 북유럽에도 환자가 늘어나고 있 다. G6PD 결핍증의 분포지역은 Plasmodium falciparum 말라 리아 풍토병 지역과 거의 일치하며, 이런 사실을 근거로 1949 년 Haldane은 말라리아로부터 저항력을 가진 사람이 자연선 택에 의해서 생존한 것이라고 가정하였고, 1960년 Allison은 G6PD 결핍이 말라리아 유병률이 높은 지역에서 선택이익, 즉 G6PD 활성도가 정상인 사람에 비하여 생존에 유리한 상태를 가져왔다고 주장했다[6]. 이는 이후 아프리카에서 시행된 대규모 연구에서 G6PD 결 핍이 있는 소아에서 말라리아감염이 덜 심하게 생기며, 따라 서 말라리아로 사망할 위험도가 낮다는 결과가 보고되면서 입 증되었다. 이는 G6PD 결핍이 치명적인 말라리아 감염으로부 터 저항력을 가지며, G6PD 결핍과 관련된 변이가 자연적으로 생존하였다고 볼 수 있다[7]. 감비아와 케냐에서는 남성과 여 성 모두에게, 말리에서는 남성에게만 저항력이 있는 것으로 각각 보고되었는데 이는 지역에 따른 유전적 변이의 차이로 인한 것으로 여겨진다[8,9]. G6PD 결핍증환자가 말라리아에 저항력을 가지는 기전은 1G6PD 결핍된 적혈구에서 말라리아의 증식이 느리고[10], 2말라리아에 감염된 G6PD 결핍된 적혈구가 정상 적혈구에 비하여 대식세포에 의해 초기에 포식되기 때문이라고 알려져 있다[11]. G6PD의 구조와 기능 1 단위체의 G6PD는 515개의 아미노산으로 구성되어 있으 며, 무게는 59kDa 이다. G6PD의 3차원 구조는 1996년에 밝 Fig. 1. NADPH is produced by action of G6PD and 6PGD. It serves as a proton donor for regeneration of reduced glutathione. HK, hexokinase; G6PD, glucose-6 phosphate-dehydrogenase; 6PGL, 6-phosphogluconolactonase; 6PGD, 6-phosphogluconate dehydrogenase; Ru5PI, ribulose-5-phosphate isomerase. 혀졌다[12]. 오탄당인산 경로(pentose phosphate pathway, PPP)는 육 탄당인 포도당(glucose)이 해당작용(glycolysis) 와 다양한 생 합성반응을 위해 필요한 오탄당(pentose sugar, 五 炭 糖 )을 만 드는 과정이다. G6PD는 이 PPP의 첫 번째 반응을 매개한다. 또한, PPP는 G6PD와 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD)의 작용에 의하여 NADPH의 형태로 환원력을 제공한 다(Fig. 1)[2]. NADPH는 생합성경로에 필수적인 많은 효소작 용에서 조효소의 역할을 한다. NADPH은 glutathione을 환원 시키고 환원된 glutathione (reduced glutathione, GSH)은 과 산화수소와 산소 라디칼을 환원시키는데 필수적인 역할을 하 며, 이를 통해 헤모글로빈과 적혈구단백질을 환원 상태로 유 지시킨다. 적혈구는 미토콘드리아가 없기 때문에 PPP가 유일 한 NADPH의 공급원이며, NADPH는 산화스트레스로부터 세 포를 보호하는데 결정적인 역할을 한다. 적혈구의 수명에 따라 G6PD 활성도는 차이가 있으며, 망 상적혈구의 G6PD 활성도는 나이든 적혈구의 5배 정도이다 [13]. G6PD의 분자유전학적 특성 G6PD 유전자는 Gd 로 표기하며, X 염색체의 장완(Xq28) 에 위치한다. X 염색체에 위치하고 있기 때문에 남성은 정상 인 반접합체(Gd + )나 G6PD 결핍된 반접합체(Gd )로, 여성은 정상 동형접합체(Gd + /Gd + ), 결핍된 동형접합체(Gd /Gd ), 이형접합체(Gd + /Gd )를 가지게 된다. 전형적인 X 염색체 유 전방식을 따르며, 심한 G6PD 결핍증은 여자보다는 남자에서 빈도가 높다. X 염색체의 비활성화의 결과로 이형접합체를 가 진 여성은 체세포 모자이크현상(mosaicism)을 나타낸다. Gd 유전자는 13개의 엑손으로 구성되며, 유전자의 길이는 약 18.5 kb 이다. 186개의 G6PD 변이가 보고되었고 단일 뉴 클레오티드(nucleotide)치환이 159개(85.4%) 이고, 두 개 이 상의 치환이 있는 다중변이가 15 (8.0%)이고, 10개(5.3%)가 결손, 2개(1%)가 인트론에 영향을 주는 변이였다. 이중 엑손 10번에 위치한 단일 뉴클레오티드 치환이 가장 많았다[14]. 국 내에서는 분자유전학적으로 변이가 확인된 G6PD 결핍증 환자 는 G6PD Guadalajar 2건과 Riley 1건이 보고된 바 있다 [15-17]. 1968년 Blackwell 등의 연구에 따르면 한국의 G6PD 결핍증의 유병률은 0.9% 미만으로 낮은 것으로 알려져 있다 [18]. 2 Vol. 22, No. 1, April 2015
Glucose-6-phosphate Dehydrogenase Deficiency Table 1. WHO classification of Glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency variant Class Enzyme activity Variant I II III IV V G6PD 결핍증의 진단 G6PD 결핍증의 확진은 NADP로부터 NADPH로의 생성율 을 정량적인 분광광도법(spectrophotometry)으로 측정한 효 소활성도의 측정으로 한다[19]. 빠른 스크리닝 검사를 위하여 몇가지 반정량적인 방법들이 고안되어 있으나 비정상적인 검 사결과의 확진을 위해서는 여전히 분광광도법을 이용한 효소 활성도검사가 필요하다[20-22]. 최근에는 UPLC-MS/MS (Ultraperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry) 방법이 다양한 효소 검사에 이용되고 있는데, 이를 이용하여 적혈구효소이상에 대한 검사를 동시에 측정하는 방 법이 국내에서 연구되고 있다[23-25]. 진단에 있어서 주의를 요하는 점이 몇 가지 있다. 어린 적 혈구에서 성숙한 세포보다 효소활성도가 증가되어있기 때문 에, 급성용혈이 발생하여 망상적혈구가 증가되어 있는 시기에 G6PD 효소활성도가 일시적으로 증가되어 위음성(실제로는 G6PD가 부족하지만 검사결과는 정상)인 결과를 보일 수도 있 다는 문제점이 있다[26]. 신생아시기에도 어린 적혈구의 수가 많기 때문에 같은 점을 주의해야 한다[2]. 이형접합체(heterozygote)인 여성의 경우 X 염색체의 모자 이크현상 때문에 효소활성도의 부분적인 감소를 보일 수도 있 으며, 이 경우 확진을 위해서는 분자유전학적인 검사방법이 필요하다. 1966에 소개된 분류에 따르면 G6PD의 변이는 임상증상과 효소의 활성도에 따라 5개의 그룹으로 나뉜다(Table 1)[27]. Class I은 G6PD 효소가 심하게 결핍되어있으며 만성 비구상 적혈구성 용혈빈혈을 일으키고, class II는 효소활성도가 10% 미만이지만 만성 비구상적혈구성 용혈빈혈은 일으키지 않는 Severe deficiency; associated with chronic nonspherocytic hemolytic anemia Severely deficient 1-10% residual enzyme activity Moderate deficient 10-60% residual enzyme activity Normal activity 60-150% enzyme activity Increased activity >150% enzyme activity Sunderland, Nara, Guadalajara Mediterranean, oriental variant African variant A, B Hektoen 것이 특징이며, 대부분의 지중해와 동양에서 발견되는 변이에 해당한다. Class III는 효소활성도가 중등도 (10-60%) 로 감소 되어 있으며, 대부분의 아프리카에서 발견되는 변이가 이에 해당한다. Class IV는 효소활성도가 정상이며, class V에서는 효소활성도가 증가되어 있다[28]. 최근에는 Class II와 III의 구별이 불분명하며 유용하지 않 다고 보고 이에 속하는 환자들은 평상시에 증상이 없어 경증 으로 분류하며, class I에 해당되는 환자들은 드물고 산발적이 고 만성적인 용혈을 보이며 중증으로 분류한다[29]. Class V는 활성도가 증가되어 있는 변이(G6PD Hektoen) 이지만, [30] 초기 보고 이후 더 이상 보고된 증례가 없다. 임상 증상 1) 급성 용혈 빈혈 대부분의 G6PD 결핍증 환자들은 일생 동안 무증상인 경우 가 많으며, 본인이 환자인지 알지 못하고 지내는 경우가 많다. 급성용혈은 특정한 약물이나, 감염 또는 잠두콩을 섭취했을 때 적혈구에 산화스트레스가 가해지면서 발생한다. 산화스트레스는 적혈구내에서 glutathione을 산화시키는데 (reduced glutathione, GSH oxidative glutathione, GSSG), G6PD가 부족한 적혈구는 glutathione을 다시 환원시키는데 한계가 있기 때문에 남아있는 GSH가 빠르게 고갈된다. GSH 가 없으면 혈색소와 단백질들이 산화되면서 적혈구막에 비가 역적인 손상을 주게 되어 적혈구가 파괴된다. 피로, 요통, 빈혈과 황달증상이 생기고 고빌리루빈혈증, lactate dehydrogenase (LDH), 망상적혈구가 증가한다. 약물에 의한 급성 용혈 빈혈의 경우 원인되는 약물의 복용 후 24-72시간이내에 현저한 용혈과 황달증상이 발생하며, 혈 색소뇨(hemoglobinuria)가 특징적이다. 빈혈은 약 1주일 정 도 지속이 되며, 원인 약물의 복용을 중단하면 8-10일 후부터 혈색소가 서서히 증가하기 시작한다. 메틸렌 블루 염색으로 하인즈 소체(Heinz body)를 관찰할 수 있다. A형과 B형 바이러스 간염, 거대세포바이러스, 폐렴, 장티푸 스 등의 감염도 급성 용혈 빈혈을 초래할 수 있으며, 용혈의 정도는 감염의 원인과 환자의 나이, 간기능, 치료로 사용된 약제의 종류에 따라 다르게 나타난다[31-33]. 2) 신생아 황달 생리적 황달과 유사하게 생후 1-4일째 현저하게 황달이 발 생하며, 혈액형 관련 동종면역(ABO 또는 Rh)에 의한 황달보 다는 늦게 발현된다. 비록 드물지만 신경학적인 장애를 남기 Clin Pediatr Hematol Oncol 3
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Glucose-6-phosphate Dehydrogenase Deficiency 는 핵황달이 발생한 사례들이 외국에서 보고되고 있어 적절한 조치가 중요하다[34,35]. 국내에서 신생아 황달로 발현된 G6PD 결핍증은 1례가 보고되었으며, 광선치료만으로 호전되 었고, 핵황달로 진행하지 않았다[16]. G6PD 결핍이 있는 모든 신생아에서 신생아 황달이 발생하 지는 않는 것으로 보고되고 있다. 신생아 황달과 G6PD 효소 활성화 정도와의 연관성은 아직 논란의 여지가 있다[36]. 신생 아의 적혈구에서 높은 아스코르빈산의 농도, 낮은 glutathione reductase 활성도 및 vitamin E 농도 등이 황달에 영향을 줄 수 있을 것으로 여겨진다. G6PD 결핍증 신생아에서 신생아 황달을 유발시키는 것은 재태연령, 감염, 약제, 산모에게 사용 된 약제나 산모의 식이 등 다양한 환경적인 원인이 관여하는 것으로 알려져 있다[2,37]. 3) 유전비구형적혈구성용혈빈혈(congenital non-spherocytic hemolytic anemia, CNSHA) 대부분의 G6PD 결핍증 환자들은 외부인자들에 의해 유발 되는 급성용혈빈혈의 증상을 일으키지만, 소수의 환자들은 만 성적인 용혈 빈혈을 보이며 이를 유전비구형적혈구성용혈빈 혈(congenital non-spherocytic hemolytic anemia, CNSHA) 라고 한다. CNSHA를 일으키는 G6PD 변이는 현재까지 61종 류가 보고되고 있다[38]. 주요 G6PD 변이는 Table 2에 요약하 였다. CNSHA 환자들은 경증에서 중증의 만성 용혈을 나타내 고, 산화 스트레스에 의해 급격히 악화되는 증상을 경험하기도 한다. 이들은 WHO 분류에서 1형으로 분류된다[27]. CNSHA 환자들은 대부분 남자에서 발병하며 고빌리루빈혈증, haptoglobin의 감소, LDH의 증가, 혈색소뇨는 드물게 나타낸다. CNSHA 환자들에서 가장 흔하게 발견되는 변이는 G6PD Guadalajara 1159C T, G6PD Beverly Hills 1160G A, G6PD Nashville 1178G A 이다. Guadalajara와 Beverly Hills는 미주, 유럽, 아시아에서 발견되고 반복적인 수혈을 필 요로 하며, 황달과 고빌리루빈혈증, 망상적혈구증, 비장비대 를 보이는 심한 임상양상을 보이며, 담석이 자주 생긴다. 이베리아 반도에서 발견되는 G6PD Tomah 1153T C, 미 주와 유럽에서 발견되는 G6PD Iowa 1156A G, 일본과 포르 투갈에서 발견되는 G6PD Nara 953-976 del도 역시 임상증상 이 심하게 나타난다. 또한, 경한 증상을 나타내는 변이는 유럽 에서 발견되는 G6PD Clinic 1215G A, 유럽과 미주에서 발 견되는 G6PD Nashville 1178G A가 있다. 치 G6PD 결핍증 환자의 가장 효과적인 치료는 예방이다. 적 혈구의 산화스트레스를 유발하는 약물이나 환경적인 원인으 로부터 회피하는 것이 가장 좋은 방법이다(Table 3). 따라서 G6PD 결핍증으로 진단된 환자들에게는 적절한 교육이 필수 적이다. 급성 용혈 빈혈이 발생한 경우 대부분은 특별한 치료가 필 요 없으나, 적혈구 수혈을 필요로 하는 심한 빈혈이 발생하는 경우도 드물지만 발생한다. 수혈에 대한 결정은 G6PD 결핍증 환자의 수혈에 관한 가이드라인을 참고로 한다[29,39]. 1. Hb가 7 g/dl 이하인 경우, 즉시 수혈한다. 2. Hb가 9 g/dl 이하인 경우, 혈색소뇨가 지속되고 용혈이 지속적으로 일어나고 있는 경우, 수혈의 적응증이 된다. 3. Hb가 9 g/dl 이상이면서 혈색소뇨가 지속적이거나, Hb 가 7-9 g/dl 이면서 혈색소뇨가 없는 경우 적어도 48시 간동안 주의깊게 관찰하면서 1 또는 2의 상황이 발생하 면 수혈하도록 한다. G6PD 결핍환자의 신생아 황달의 치료는 다른 신생아 황달 의 치료와 다르지 않다. 따라서 경한 경우는 치료가 필요하지 않으며, 중등도인 경우 광선치료가 필요하며, 심한 경우는 교 환수혈이 필요하기도 하다. 심한 신생아황달이 빈혈과 저산소 증 또는 감염과 동반되어있을 때 핵황달의 위험이 높아진다. G6PD 결핍증의 가족력이 있거나 광선치료에 반응이 좋지 않 Table 3. Materials associated with substantial hemolysis in patients with G6PD deficiency Category Definite association Possible association Antimalarials Primaquine Pamaquine Chloroquine Quinine Antibiotics Sulfamethoxazole/ cotrimoxazole Dapsone Sulfasalazine Sulfadiazine Chloramphenicol Ciprofloxacin Norfloxacin Moxifloxacin Ofloxacin Nalidixic acid Nitrofurantoin Antipyretics Acetanilide Aspirin Other Methylene blue Niridazole Rasburicase Ascorbic acid Glibenclamide Mesalazine Vitamin K analogue 료 Clin Pediatr Hematol Oncol 5
Jae Min Lee 은 경우 G6PD 효소활성도를 측정해볼 것을 권장하고 있다 [40]. 또한 G6PD 결핍증이 있는 신생아는 고위험군으로 분류 하고, 만삭아인 경우 생후 2일 이내인 경우 혈장 빌리루빈이 15 mg/dl 이상이거나 생후 1주일 이내에 혈장 빌리루빈이 19 mg/dl 이상인 경우 교환수혈을 하도록 권고하고 있다 [41]. G6PD결핍으로 인한 CNSHA 환자들의 치료는 다른 용혈빈 혈의 치료와 크게 다르지 않다. 빈혈이 심하지 않으면 엽산을 복용하면서 정기적인 혈액검사를 받는 것만으로 충분하다. 적 혈구의 산화스트레스를 증가시키는 요인에 노출되는 것을 예 방하며, 급성 용혈 빈혈이 발생했을 때 적혈구 수혈해주는 것 이 필요하다. 일부의 환자들에서 수혈을 정기적으로 받아야 할 정도로 빈혈이 심한 경우가 있으나 탈라세미아의 환자에서 권장되는 hypertransfusion은 필요 없고, 혈색소 8-10 g/dl 을 유지시키면서 대체로 2개월 정도의 간격으로 수혈한다. 지속적인 수혈을 받는 환자들은 이차 철과잉이 발생하기 때문에 혈중 페리틴 농도를 감시하면서 적절한 시기에 철킬레 이트화치료를 시작해야 한다. CNSHA 환자들은 사춘기를 지 나면서 적혈구의 생산이 늘어나게 되어 임상증상의 호전을 보 이는 경우가 있다. CNSHA 환자들은 만성적인 용혈이 있으며, 약 1/3에서 비 장비대가 동반되지만 비장이 적혈구 파괴의 주된 장소가 아니 기 때문에 비장절제술에 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있 다[42]. 하지만 다음의 세가지 경우 비장절제술을 고려할 수 있는데, 1 비장비대가 임상적으로 문제가 되고, 2 비장기능 항진증이 있으며, 3 심한 빈혈이 있는 경우이다. 심한 임상증 상을 보이는 엑손 10번의 변이가 있는 환자가 주로 비장절제 술의 대상이 된다[43]. 비장절제술은 환자들에게 수혈의 빈도 를 줄여주며, 철킬레이트화치료를 필요로 하는 이차철과잉을 예방할 수 있다. 비장절제술 전에 필요한 예방접종과 술 후 예방적 항생제복용이 권장된다. CNSHA 환자들은 또한 만성 용혈로 인한 색소 담석이 생길 수 있으며, 담석으로 인한 증상이 발생하면 예방적인 담석절 제술을 고려해야 한다. 결 론 G6PD 결핍증은 전세계적으로 약 400만명정도의 환자가 있 다고 알려져 있다. G6PD 결핍증 환자의 치료에 있어 가장 중요한 것은 위험인자에 노출되지 않도록 교육하고 예방하는 것이다. 다행히 한국은 G6PD 결핍증의 유병률이 높은 지역은 아니지만, 최근 G6PD의 유병율이 높은 지역으로부터의 인구 유입이 늘고, 다문화가정이 늘어남에 따라 국내의 유병율이 증가할 것으로 예상된다. 지리적, 인종적인 가족력을 살펴서 유전용혈빈혈 환자를 진단할 때 G6PD 결핍증을 감별진단으 로 고려해야 한다. 또한 심한 교환수혈을 하거나 광선치료에 잘 반응하지 않는 신생아 황달의 경우, 특히 부모가 외국인인 경우 G6PD 결핍증을 감별진단으로 고려한다면 진단율을 높 일 수 있을 것이다. References 1. Nkhoma ET, Poole C, Vannappagari V, Hall SA, Beutler E. The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis 2009;42:267-78. 2. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet 2008;371:64-74. 3. Simoons FJ. Plants of Life, plants of death. Madison: The University of Wisconsin Press, 1998. 4. Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956;124: 484-5. 5. Mehta A, Mason PJ, Vulliamy TJ. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13:21-38. 6. Allison AC. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in red blood cells of East Africans. Nature 1960;186:531-2. 7. Bienzle U, Ayeni O, Lucas AO, Luzzatto L. Glucose-6-phosphate dehydrogenase and malaria. Greater resistance of females heterozygous for enzyme deficiency and of males with non-deficient variant. Lancet 1972;1:107-10. 8. Guindo A, Fairhurst RM, Doumbo OK, Wellems TE, Diallo DA. X-linked G6PD deficiency protects hemizygous males but not heterozygous females against severe malaria. PLoS Med 2007;4:e66. 9. Ruwende C, Khoo SC, Snow RW, et al. Natural selection of hemi- and heterozygotes for G6PD deficiency in Africa by resistance to severe malaria. Nature 1995;376:246-9. 10. Roth EF Jr, Raventos-Suarez C, Rinaldi A, Nagel RL. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency inhibits in vitro growth of Plasmodium falciparum. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80:298-9. 11. Luzzatto L, Usanga FA, Reddy S. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient red cells: resistance to infection by malarial parasites. Science 1969;164:839-42. 12. Naylor CE, Rowland P, Basak AK, et al. Glucose 6-phosphate dehydrogenase mutations causing enzyme deficiency in a model of the tertiary structure of the human enzyme. Blood 1996;87:2974-82. 13. Marks PA, Johnson AB. Relationship between the age of human erythrocytes and their osmotic resistance: a basis for separating young and old erythrocytes. J Clin Invest 1958;37: 6 Vol. 22, No. 1, April 2015
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