병원약사회지 (2010), 제 27 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, o. 1, 56 ~ 63 (2010) 회원학술보고 항응고약물상담환자를대상으로한 Warfarin의약물상호작용사례분석 대구파티마병원약제부 A Case Analysis of Drug Interactions of Warfarin for Anticoagulant Service(ACS) Patients Ji Yoon Cho, Chae Ryang Cho, Kang Joo Lee, Yeon Jeong Yoo, You Eun Eom, Hyeong Yeol Lee Devision of pharmaceutical Service, Daegu Fatima Hospital, 576-31 Shinam-dong, Dong-ku, Daegu 701-600, Korea Abstract : Warfarin, one of the typical drugs causing drug interactions, could give rise to a fluctuation in its anti-coagulating effect. The aim of this study is to suggest the means of increasing the application effect and decreasing the fluctuation in its anti-coagulating effect of warfarin by analyzing the cases of drug interactions of warfarin applied to ACS patients. The samples are cases of ACS patients in Fatima Hospital from March 2001 when ACS was first introduced to September 2009 collected through ACS consultation records and OCS program. Over the period, the number of ACS patients in Fatima Hospital were 219 in total. Among them, 32 persons have experienced drug interactions and the total cases used for final analysis were 38. Results of the analysis revealed that drug interactions occurred mainly in the age group of over 50, more than 70% of total drug interactions occurred in the group of patients with less than 3 years of application period. And the processes of taking drugs that induced drug interactions were diverse, 17 cases(44.7%) were attributable to the prescriptions of other departments within Fatima Hospital, 16 cases(42.1%) were from the other hospitals and 5 cases(13.2%) were due to patient's direct purchase from drug stores. Investigating the time of detection, 34 cases(89.5%) were detected at the first ACS after taking the inducing drugs and 4 cases(10.5%) were observed after the first ACS which implies that detailed monitoring on drug application is necessary. Total number of drugs causing drug interactions amounts 31 kinds. Of them, cimetidine, aceclofenac, celecoxib, chondroitin and glucosamine drugs for stomach, pain, and arthritis revealed high frequency. In addition, allopurinol, doxifluridine, fluconazole, isoniazid and levothyroxine drugs - 56 -

조지윤 : 항응고약물상담환자를대상으로한 Warfarin 의약물상호작용사례분석 prerequisite for the treatment of diseases also turned out engaged in inducing drug interactions albeit low in frequency. So cautious international normalized ratio(ir) monitoring seems inevitable for the adjustment of proper doses of warfarin. Increase and decrease of IR caused by drug interactions turned out 35 and 3 cases, respectively. And 9 cases of adverse effects such as broad ranges of bruise, red spot, swelling, gingival bleeding, bloody stool were observed. From the above mentioned, it seems desirable to furnish informations on drugs that can cause fluctuation in anti-coagulating effect to both internal and as well as external medical teams. At the same time, cautious monitoring and education regarding the drugs prescribed for the ACS patients seems necessary. Furthermore, when patients are required to take specified drug, careful attention has to be taken to maintain proper IR by adjusting warfarin dose. [Key words] Warfarin, ACS, Drug interaction, IR, Monitoring, Dose adjustment 투고일자 2010. 1. 18; 심사완료일자 2010. 2. 25; 게재확정일자 2010. 3. 2 연구배경및목적 Warfarin은약물상호작용을가지는대표적인약물로, 약물상호작용의결과로항응고효과의변화가유발될수있다. Warfarin과상호작용이있는약물을처방받은환자의경우 target IR을유지했던기간이감소되었고 1) 수백종의약물들이 warfarin 과병용시에출혈의위험을증가시킬수있다고보고되어있다. 2) 본연구에서는 ACS를시행했던환자를대상으로 warfarin과타약물의병용으로인해 IR 변화가있었던사례들을수집, 분석함으로써 warfarin의약물상호작용사례의전반적인경향을살펴보고, warfarin의복약효과를높이고약물상호작용으로인한항응고효과의변화를줄이는데참고로삼고자하였다. 연구방법 1. 분석대상및기간대구파티마병원에서 ACS를시작한 2001년 3월부터 2009년 9월까지의기간동안외래약국에서지속적으로 ACS를받은환자를대상으로타약물과 warfarin의병용으로인하여 IR의변화가있었던사례를조사하였다. IR에영향을주는것으로알려진약물과 warfarin을병용하여 IR에변화가있었던경우라도병용약물이외에 IR에영향을주는인자 ( 식이등 ) 가공존했던경우는분석대상에서제외하였다. 해당기간동안본원외래약국에서 ACS를받은총환자수는 219명이었으며현재까지 ACS를받고있는환자는 103명, ACS가종료된환자는 116명이었다. 선정기준에부합하는사례는총 32명의환자에서 38건이조사되었다. 2. 분석방법및통계처리대상환자들의 ACS 상담기록지를통해환자의 warfarin 적응증, 적응증에따른 target IR, 상호작용발생시나이, 총 warfarin 복용일수, 상호작용약물을복용하기전 target IR을유지했는지의여부, 상호작용약물을복용하게된경로, ACS 시상호작용을발견한시점, 상호작용에관여한약물의성분, 상호작용으로인한 IR의변화양상, 상호작용이후의경과를후향적으로분석하였다. 본연구의모든자료는백분율 (%) 로표시하였다. - 57 -

JKSHP, VOL.27, O.1 (2010) 결과각항목의분석결과는그래프및표로나타내었다. 1. Warfarin 적응증분석대상 32명의 warfarin 복용의주적응증은 atrial fibrillation(46.9%), pulmonary embolism(31.3%), valve replacement(15.6%), cerebral infarction (3.1%), pulmonary heart disease(3.1%) 순이었다.(Fig. 1) 3. 나이총 38건의사례에서약물상호작용발생시환자의나이는 40~50세 1건 (2.6%), 50~60세 8건 (21.1%), 60~70세 16건 (42.1%), 70~80세 11건 (28.9%), 80~90세 2건 (5.3%) 으로조사되었다.(Fig. 3) Fig. 3 약물상호작용발생시대상환자의연령분포 Fig. 1 Warfarin 적응증에따른대상환자분포 2. Target IR 분석대상 32명의 target IR은 18명 (56.3%), 12명 (37.5%), 1.7~2.5 2명 (6.3%) 로조사되었다.(Fig. 2) 4. Warfarin 복용일수총 38건의사례에서약물상호작용발생시 warfarin 복용일수는 6개월미만 6건 (15.8%), 6개월 ~1 년 4건 (10.5%), 1~2년 8건 (21%), 년 9건 (23.7%), 3~4년 3건 (7.9%), 4~5년 3건 (7.9%), 5~6년 1건 (2.6%), 6~7년 1건 (2.6%), 7~8년 3건 (7.9%) 이었다.(Fig. 4) Fig. 2 대상환자의 Target IR Fig. 4 약물상호작용발생시대상환자의 Warfarin 복용일수 - 58 -

조지윤 : 항응고약물상담환자를대상으로한 Warfarin 의약물상호작용사례분석 5. Target IR 유지여부상호작용유발약물을복용하기전 target IR 을유지했는지의여부로총 38건의사례중 32건에서 target IR 을유지한것으로나타났다. 나머지 6건에서 target IR 을유지하지못한것으로조사되었으나해당환자의 IR 변화추세를볼때병용약물로인해 IR 의변화가유발되었음을알수있었다. 6건중 3건은와파린복용기간 6개월미만으로용량조절중이었던경우였고나머지 3건에서는일시적으로 IR 이상승되었다. 로표기되어정확한성분을알수없는경우였다.(Fig. 6) 6. 상호작용유발약물의복용경로총 38건의사례중원내타과처방 17건 (44.7%), 타의료기관처방 16건 (42.1%), 환자구입 5건 (13.2%) 으로조사되었다.(Fig. 5) Fig. 6 상호작용에관여한약물의개수 9. 상호작용유발약물의성분상호작용유발약물의성분은총 31종으로높은빈도로관여한약물은 cimetidine, aceclofenac, celecoxib, chondroitin, glucosamine 등으로주로위장약, 진통제, 관절염치료제였다. 그외 allopurinol, doxifluridine, fluconazole, isoniazid, levothyroxine 등빈도는낮으나질환의치료를위해필수적으로복용해야하는약물들이포함되었다.(Table 1) Fig. 5 대상환자의상호작용유발약물복용경로 Table 1. 상호작용유발약물의성분 ( 관여한건수 ) 7. 약물상호작용발견시점총 38건의사례중상호작용유발약물복용이후첫번째 ACS에서약물상호작용이발견된경우는 34 건 (89.5%), 이후 ACS시발견된경우가 4건 (10.5%) 로조사되었다. Acetaminophen(2) Aceclofenac(3) Allopurinol(2) Amitriptyline(1) Augmentin(1) Carbamazepine(2) Doxifluridine(1) Fluconazole(1) Fluoxetine(1) Ginkgo biloba Ext.(2) Glucosamine(3) Isoniazid(2) Raloxifene(1) Ranitidine(3) Rifampicin(1) Serratiopeptidase(1) Streptokinase(3) Tegafur/Uracil(1) 8. 상호작용에관여한약물의개수총 38건의사례중상호작용에관여한약물의개수가 1종인경우는 23건 (60.5%), 2종인경우 10건 (26.3%), 3종이상인경우 2건 (5.3%), 불명확한경우가 3건 (7.9%) 으로감기약, 항생제, 근육주사등으 Celecoxib(3) Chondroitin(3) Cimetidine(4) Ciprofloxacin(1) Diclofenac(1) Levothyroxine(2) Lornoxicam(1) Meloxicam(2) Omeprazole(1) Piroxicam(1) Vit. E(2) Triflusal(1) Zaltoprofen(2) - 59 -

JKSHP, VOL.27, O.1 (2010) 10. 약물상호작용으로인한 IR 변동 IR이증가한경우는 35건 (92.1%), IR 이감소한경우는 3건 (7.9%) 로조사되었다. 11. 약물상호작용으로인한부작용보고총 9건 (23.7%) 의사례에서부작용이보고되었고보고된부작용은광범위한멍, 다리부종, 붉은반점, 잇몸출혈, 혈변, 현기증등이었다. 12. 약물상호작용으로인한결과총 38건의사례중상호작용유발약물의복용을중단한경우가 9건 (23.7%), warfarin을감량한경우 16건 (42.1%), warfarin을증량한경우 3건 (7.9%), warfarin 감량및상호작용유발약물의복용을중단한경우 4건 (10.5%), warfarin 감량및상호작용유발약물을타약물로변경한경우 1건 (2.6%), 상호작용유발약물의복용횟수가감소한경우 2건 (5.3%), warfarin 복용중단 2건 (5.3%), 입원하여 Vit. K 투여및해당약물복용중단 1건 (2.6%) 으로조사되었다.(Fig. 7) Fig. 7 약물상호작용으로인한결과고찰및결론총 38건의상호작용사례중약물상호작용발생시환자의연령은 60~70 세 16건 (42.1%), 70~80 세 11 건 (28.9%) 순으로많았으며 50~80 세에서 35건이 발생하여 90% 이상을차지하였다. 이는 warfarin 을복용하는주연령대와유사한분포를보이는것으로생각된다. 실제대구파티마병원에서 2009 년 7월부터 9월사이에외래를통해 warfarin을처방받아복용했던환자들의연령을살펴보면, 40 세미만이 11명 (3.3%), 40대 30 명 (9.1%), 50대 54명 (16.3%), 60대 102명 (30.8%), 70대 110 명 (33.2%), 80대 24 명 (7.3%) 으로 60 대및 70 대환자의비율이높음을알수있다. Warfarin을복용하는환자들의연령이높은경향을보이고, 고령환자의경우여러가지약제를동시에복용하는경우가많아출혈의위험이증가하는것으로알려져있으므로 2) 이에대한면밀한모니터링이필요할것으로생각된다. 총약물상호작용의 70% 이상이 warfarin 복용기간 3년이내의환자에게서발생하였지만복용기간 3 년이상인환자에서도약물상호작용이발생하여 ACS시환자에게지속적인교육이필요함을알수있었다. 환자가처방의및약사에게본인의 warfarin 복용을알리고임의로타약물을복용하지않도록지도해야할것이다. 약물상호작용원인약물의복용경로를분석한결과원내타과처방 17건 (44.7%), 타의료기관처방 16건 (42.1%), 환자가구입하여복용한경우 5건 (13.2%) 으로조사되어주로처방약에의해약물상호작용이발생하였음을알수있었다. 따라서의료진에게항응고효과를변화시킬수있는약물에대한정보를제공함으로써상대적으로 IR 에영향이적은약물을환자가처방받을수있도록한다면약물상호작용에의한 IR 변화를줄이는데도움이될것으로생각된다. Feldstein 등의연구결과 3) 에따르면, warfarin 과약물상호작용이있는 acetaminophen, SAIDs, fluconazole, metronidazole, sulfamethoxazole에대해 primary care provider를대상으로 electronic medical record alerts system을도입한결과 warfarin과상호작용이있는약물의처방율이도입전에비해 14.9% 감소하였다고한다. 3) 다만원외의료진의경우에는이러한정보를제공하는것이사실상어렵다는한계점이있다. 약물상호작용을발견한시점을조사한결과환자가상호작용유발약물을복용한뒤시행된첫 ACS에서 - 60 -

조지윤 : 항응고약물상담환자를대상으로한 Warfarin 의약물상호작용사례분석 약물상호작용이발견된경우가 34건 (89.5%) 이었고, IR 변화가있었음에도환자의병용약물을체크하지못했던경우가 4건 (10.5%) 으로조사되어환자의복용약물에대한보다면밀한모니터링이필요함을알수있었다. Fluoropyridine계항암제등약물에따라서는상호작용이유발되기까지시간이소요될수있어해당약물을복용한시점으로부터다음 ACS 까지의기간이며칠이내로짧을경우약물상호작용의발견이지연될가능성도배재할수없으나본연구의분석대상에서이러한경우는없었던것으로조사되었다. 약물상호작용의원인이되는약물은총 31종으로다빈도로관여한약물은진통제, 관절염치료제, 위장약이었다. 항생제, 항암제, 항결핵제, 통풍치료제, 여성호르몬제, 항우울제, 혈소판응집억제제등질환의치료를위해필수적으로복용해야하는약물들도 warfarin과의약물상호작용에관여한것으로조사되어이러한경우 ACS시주의깊은 IR 모니터링을통해 warfarin 용량조절이이루어져야함을알수있었다. Warfarin과상호작용을일으킬수있는약물들의처방패턴을조사한 Snaith 등의연구에따르면, warfarin과함께처방된약물들중단기간처방에서는 1회성항생제 (sulfonamides, ciprofloxacin, macrolides), 비선택성 SAIDs, 항혈전제제순으로처방비율이높았으며장기간처방에서는비선택성 SAIDs 및항혈전제제가가장자주처방된것으로나타났고특히표준화군 (standardized population) 과비교시 warfarin을복용하는환자들에있어서 cyclo-oxygenase 2 inhibitor의처방비율이높았던것으로조사되어본연구에서 warfarin 과 SAIDs 및 COX-2 inhibitor의상호작용발생비율이높았던것과유사한결과를보인것으로생각된다. 4) 그리고이번연구에서 glucosamine/chondroitin이 warfarin과의상호작용에관여한빈도가높게조사되었는데최근문헌에이러한상호작용이보고되고있다. 5`-6) 또한본연구에서조사된 31종의약물이외에도 warfarin과상호작용을가지는것으로보고된약물의개수는계속증가하고있으며특히 azole계항생제, macrolides, quinolones, selective COX-2 inhibitors를포함한 SAIDs, SSRI, omeprazole, lipid-lowering agent, amiodarone, fluorouracil과 warfarin의약물상호작용에대한보고는지속되고있어이들약물과 warfarin의병용시면밀한모니터링이필요하다. 7) 약물상호작용으로인한 IR 변화를분석한결과 IR이증가한경우가총 38건중 35건 (92.1%) 으로대부분이었고 IR 변동정도는약물및개인에따라차이를보였다.(Table 2) 또한약물상호작용으로인해 warfarin의복용을중단한경우는 2건 (5.3%) 으로한건의경우 fluoropyridine계항암제인 tegafur/uracil 복합제를 warfarin과병용한후 warfarin의지속적인감량 (2mg 1.5m 1mg 0.5mg) 에도불구하고 IR이높게유지되어 warfarin의복용을중단하고 tegafur/uracil 복합제를계속복용하였고, 다른한건에서는 warfarin과 lornoxicam의병용으로 IR이상승된상태에서대상포진통증의완화를위해 amitriptyline과 zaltoprofen을추가로복용한뒤 IR이 11.2까지상승하였고이후 5일간 warfarin 을휴약한뒤 warfarin 복용을중단하였다. 그러나 warfarin 복용을유지하면서상호작용유발약물의복용을중단하거나 (23.7%) warfarin의용량을조절 (63.1%) 했던경우가대부분으로이는 warfarin이해당질환의치료를위해필수적인약물이며 ACS 시 warfarin의용량조절이중요하다는것을의미한다고볼수있겠다. 위의내용들을종합해볼때warfarin 복용환자가타약물을임의로복용하지않도록 ACS시지속적인교육이필요하고, 의료진에게항응고효과를변화시킬수있는약물에대한정보제공이필요함을알수있었다. 또한 ACS 담당약사는환자의 IR 및복용약물에대한보다세심한모니터링과함께적절한 warfarin 용량조절을통해항응고효과의변화를최소화할수있도록노력해야할것이다. 본연구는 warfarin 복용환자중 ACS를시행했던환자에서일어난약물상호작용사례를분석한것으로대상환자의수가제한적이고 ACS 상담기록지분석을통한후향적조사방법으로진행되어누락된약물상호작용이나부작용보고가있을수있으며병 - 61 -

JKSHP, VOL.27, O.1 (2010) Table 2. IR 변동및기타 Case o. Target IR 변화된 IR 상호작용유발약물상호작용유발약물 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 1.7~2.5 1.7~2.5 2.57 5.95 2.79 3.38 2.92 4.01 10.88 4.03 9.38 2.78 ( 이전 IR에비해상승 ) 5.83 2.56 4.44 4.08 3.18 3.43 5.55 4.49 1.59 2.84 2.41 2.98 3.19 3.9 7.36 8.53 11.2 3.31 0.92 5.05 3.17 7.16 3.39 4.12 5.99 7.15 7.08 1.0 Acetaminophen Triflusal, Ginkgo biloba ext. Vit. E Aceclofenac, Ranitidine Streptokinase, Aceclofenac, Cimetidine, Diclofenac Chondroitin sulfate Isoniazid Allopurinol Omeprazole Cimetidine, 감기약 Streptokinase, Celecoxib Cimetidine, Zaltoprofen, 항생제 Fluoxetine Levothyroxine 증량 (0.5 1 /day) Ranitidine Celecoxib Ranitidine Celecoxib, Acetaminophen Carbamazepine 증량 (2 3 /day) Vit. E Allopurinol Glucosamine/Chondroitin Glucosamine Glucosamine/Chondroitin Tegafur/Uracil Lornoxicam Amitriptyline, Zaltoprofen Aceclofenac Carbamazepine Ginkgo biloba ext. Meloxicam, Streprokinase Piroxicam, Serratiopeptidase, 주사제 1종 Raloxifene, Meloxicam Fluconazole Levothyroxine 증량 (1 1.5 /day) Cimetidine, Ciprofloxacin, Augmentin Doxifluridine Isoniazid, Rifampicin 멍, 다리부종양다리에광범위한멍 멍 ( 발목등 ) 멍 ( 여러군데 ) 혈변 붉은반점, 멍잇몸출혈 현기증 손등이파래짐 - 62 -

조지윤 : 항응고약물상담환자를대상으로한 Warfarin 의약물상호작용사례분석 용약물이외에 IR에영향을주는요인이완전히배제되었는지의여부를확실하게알수없다는한계점이있다. 또한 warfarin의약물상호작용사례의전반적인경향을살펴보고자하였으므로연구범위가넓다. 본연구를바탕으로추후 warfarin의약물상호작용과관련하여보다세분화된주제에대해더많은수의환자를대상으로전문적인연구가이루어져야할것이다. ature and MedWatch database. Pharmacotherapy 28(4), 540-548(2008) 7) Holbrook AM., Pereira JA., Labiris R., Mcdonald H., Douketis JD., Crowther M., Wells PS. : Systemic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 165(10), 1095-106(2005) 참고문헌 1) Verhovsek M., Motlagh B., Crowther MA., Kennedy C., Dolovich L, Campbell G., Wang L., Papaioannou A. : Quality of anticoagulation and use of warfarininteracting medications in long-term care: A chart review. BMC Geriatrics. 8, 13 (2008) 2) Juurlink D. : Drug interactions with war farin: what clinicians need to know. CMAJ.177(4), 369-371(2007) 3) Feldstein AC., Smith DH., Perrin., Yang X., Simon SR., Krall M., Sittig DF., Ditmer D., Platt R., Soumerai SB. : Reducing warfarin medication interac tions: an interrupted time series evalua tion. Arch Intern Med. 166(9), 1009-15(2006) 4) Sanith A., Pugh L., Simpson CR., McLay JS. : The Potential for interaction between warfarin and coprescribed medication: A retrospective study in primary care. Am J Cardiovasc Drugs 8(3), 207-12(2008) 5) Rozenfeld V., Crain JL., Callahan AK. : Possible augmentation of warfarin effect by glucosamine-chondroitin. Am J Health-Syst Pharm 61, 306-7(2004) 6) Knudsen JF., Sokol GH. : Potential glu cosamine-warfarin interaction resulting in increased International ormalized Ratio: Case report and review of the liter - 63 -