CASE REPORT DOI: 10.5217/ir.2010.8.1.75 Intest Res 2010;8(1):75-79 대장에발생한방사선속발악성섬유조직구종 연세대학교의과대학내과학교실 *, 소화기병연구소, 병리학교실, 외과학교실 윤진영 * ㆍ김도경 ㆍ천재희 * ㆍ문창모 * ㆍ박재준 * ㆍ정주원 * ㆍ김은영 * ㆍ김태훈 * 이찬주 * ㆍ박은영 * ㆍ신상훈 * ㆍ홍성필 * ㆍ김태일 * ㆍ김남규 ㆍ김호근 ㆍ김원호 * Postradiation Malignant Fibrous Histiocytoma of the Colon: A Case Report Jin Young Yoon, M.D.*, Do Kyung Kim, M.D., Jae Hee Cheon, M.D.*, Chang Mo Moon, M.D.*, Jae Jun Park, M.D.*, Joo Won Chung, M.D.*, Eun Young Kim, M.D.*, Tae Hoon Kim, M.D.*, Chan Joo Lee, M.D.*, Eun Young Park, M.D.*, Sang Hoon Shin, M.D.*, Sung Pil Hong, M.D.*, Tae Il Kim, M.D.*, Nam Kyu Kim, M.D., Ho Guen Kim, M.D., Won Ho Kim, M.D.* Department of Internal Medicine*, Institute of Gastroenterology, Departments of Pathology and Surgery, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Post-radiation soft tissue sarcomas are recognized as rare complications of radiation therapy. The most common type of post-radiation soft tissue sarcoma is a malignant fibrous histiocytoma (MFH), which originates from mesenchymal cells with a predominance of histiocytes and fibroblasts. The two most common sites of occurrence for post-radiation soft tissue sarcomas are the chest wall and pelvic cavity. Post-radiation colorectal MFHs are extremely rare and all of the reported cases of post-radiation sarcomas have occurred >3 years after radiation therapy. Recently, we managed a case of colorectal MFH which developed in a 48-year-old male who had undergone a low anterior resection for rectal adenocarcinoma and had received chemoradiotherapy as adjuvant treatment. Twelve months after radiotherapy, a 4 cm mass was detected 8 cm superior to the anastomosis site on colonoscopic examination. A soft tissue sarcoma was suspected on pathologic examination of the biopsy specimen. Therefore, he underwent a Hartmann s operation and the final pathologic finding revealed MFH with a storiform pattern of tumor cells composed of pleomorphic, multinucleated giant cells. This is the first case of MFH that had a latency period <3 years (i.e., 1 year) between the time of radiotherapy and diagnosis. (Intest Res 2010;8:75-79) Key Words: Neoplasm, Radiation Induced; Histiocytoma, Malignant Fibrous; Sarcoma 서 최근수술후보조요법으로방사선치료가증가추세에있어그에따른합병증도증가하고있다. 방사선속발육종 (postradiation sarcoma) 은방사선치료후에발생할수있는합병증의하나로매우드문질환이다. 론 육종은 30 가지가넘은아형이있고그중에가장흔한것이악성섬유조직구종 (malignant fibrous histiocytoma, MFH) 으로이는섬유아세포 (fibroblast) 와조직구 (histiocyte) 로분화하는간엽세포 (mesenchymal cell) 에서기원한다. 1 방사선속발악성섬유조직구종은주로골반강이나흉벽에발생하고대장점막에발 접수 :2009년 7월 9일수정 :2009년 9월 12일승인 :2009년 10월 9일 연락처 : 천재희, 서울시서대문구신촌동 134 (120-752) 연세대학교의과대학내과학교실 Tel: 02) 2228-1990, Fax: 02) 393-6884 E-mail: geniushee@yuhs.ac * 윤진영과김도경은공동제1저자임. Received July 9, 2009. Revised September 12, 2009. Accepted October 9, 2009. Correspondence to:jae Hee Cheon, M.D., Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 134, Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea Tel: +82-2-2228-1990, Fax: +82-2-393-6884 E-mail: geniushee@yuhs.ac *Jin Young Yoon and Do Kyung Kim are equally contributed to this article. 75
Intest Res : Vol. 8, No. 1, 2010 생하는경우는매우드물다. 2 대부분의방사선속발육종은대부분방사선치료후수년이경과한후발생하며, 지금까지의보고중방사선치료후가장짧은발생기간을가진경우는 3년이었다. 2,3 저자들은최근직장선암종 (adenocarcinoma) 으로수술후보조화학방사선치료를받고 12 개월만에방사선조사범위에속하는결장내에서육종의일종인악성섬유조직구종이발생한드문예를경험하여문헌고찰과함께보고한다. 증 48 세남자가두달전부터설사가지속되어타병원에서시행한대장내시경에서직장종괴가발견되어본원으로내원하였다. 과거력및가족력에서특이병력은없었고, 15 갑 - 년의흡연력및주 3-4 회 2 홉소주 1 병정도의음주력이있었다. 간헐적인설사외에환자가호소하는다른증상은없었고, 복부검진에서장음은정상이었고, 압통이나촉지되는종괴도없었다. 내원당시혈액검사는백혈구 8,510/mm 3, 혈색소 13.3 g/dl, 헤마토크리트 37.1%, 혈소판 231,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사및전해질과소변검사는정상이 례 었고, 종양표지자는 CEA 2.19 ng/ml 로정상이었다. 대장내시경에서항문연 10 cm 상방에약 5 cm 의종괴가관찰되었고조직생검에서선암종으로진단되었다. 복부전산화단층촬영에서주변림프절의비대소견이보였으나원격전이는보이지않았다. 환자는저위전방절제술 (low anterior resection) 을시행받았고, 수술후육안병리검사에서 7.5 5.5 cm 크기의종괴가관찰되었고, 현미경소견에서직장주위지방층까지의침윤 (pt3) 및절제된 30 개중 1 개의국소림프절침범 (pn1) 소견이보이는중등도분화도의선암종으로판명되었다. 환자는수술후보조동시화학방사선요법으로 fluorouracil 과 leucovorin 으로 6 차례의화학요법을실시하면서총 5,400 cgy 의국소방사선을골반강내에조사받았다. 치료종료후추적관찰하던중수술후 16 개월째, 즉방사선치료종료후 12 개월째에복통이발생하여시행한대장내시경및복부전산화단층촬영에서항문연 16 cm 상방, 즉수술문합부위 8 cm 상방에직경약 4 cm 의종괴가관찰되었다 (Fig. 1). 조직생검에서육종이의심되어환자는하트만수술 (Hartman s operation) 을시행받았다. 수술후육안병리검사에서 4.5 4 cm 크기의종괴가관찰되었고현미경소견에서 Fig. 1. (A) Colonoscopic and (B) CT findings show a fungating mass (arrow) above 16 cm from anal verge, or above 8 cm from anastomosis site. Fig. 2. Microscopic findings show (A) a typical storiform pattern of the tumor (H&E, 40), and (B) malignant cells composed of pleomorphic, multinucleated giant cells which have eosinophilic cytoplasm and hyperchromatic nuclei with abundant atypical mitosis (H&E, 200). 76
Jin Young Yoon, et al:postradiation Malignant Fibrous Histiocytoma of the Colon: A Case Report 소용돌이모양 (storiform pattern) 의세포성장양식을보이면서, 비정형의유사분열및다형성의다핵세포가관찰되었다 (Fig. 2). 면역조직화학염색에서는 vimentin 에양성, cytokeratin (CK) 에음성을나타내어육종으로진단할수있었다. 또한 desmin 과 actin 이음성이어서횡문근육종을배제할수있었고, CD34 와 Bcl-2 가음성이어서각각위장관기질종양 (gastrointestinal stromal tumor) 과림프종 (lymphoma) 을배제하여, 미분화된다형성육종 (undifferentiated pleomorphic sarcoma), 즉악성섬유조직구종으로진단하였다. 현미경적병기로는장막하층 (subserosa) 까지침범하는소견이었으며림프절침범은없었다. 이종양이매우드물게직장내에발생하였다는점, 방사선조사의기왕력이있고, 방사선노출부위내에발생하였다는점을근거로, 저자들은방사선치료로인해발생한육종으로결론내리게되었다. 항암화학요법및방사선요법등의보조적치료는시행하지않았고, 병변부의완전절제술후 6 개월째시행한복부골반전산화단층촬영에서국소재발이나원격전이는관찰되지않았다. 환자는현재전신적으로양호한상태이며외래추적관찰중이다. 고 치료목적의방사선노출과육종발생간의관련성은 1922년에처음보고되었다. 4,5 그이후에방사선속발육종의개념이도입되면서대규모의연구들이발표되었다. 3,5-9 이전보고들에의하면방사선속발육종은전체육종중에서 0.5-5.5% 를차지하며, 6 방사선치료를받은환자를대상으로할때 0.03%, 방사선치료를받고 5년이상생존한환자를대상으로할때 0.2% 를차지하는것으로알려져있다. 5 방사선속발육종의발생평균연령은 41-52세로보고되고있으며 6,7 여자에서호발하는것으로알려져있는데이는방사선치료를시행하는암중에는유방암, 자궁경부암등의여성암이많기때문이다. 6 방사선속발육종은크게골조직육종 (bone tissue sarcoma) 과연부조직육종 (soft tissue sarcoma) 의두가지로나눌수있다. 골조직육종과연부조직육종의발생빈도는 3:1 정도로골육종이더흔한것으로알려져있는데, 6 이는뼈가연부조직보다방사선흡수력과흡수속도가더빠르기때문으로생각된다. 3 병리학적으로는방사선속발골조직육종은골육종 (osteosarcoma) 이약 70-85% 를차지하고, 방사선속발연부조직육종에서는악성섬유조직구종이약 15-40% 를 찰 차지한다. 6,7 악성섬유조직구종은연부조직육종중에서가장흔한종류로미분화다형성육종 (undifferentiated pleomorphic sarcoma) 으로불리다가 1964년에악성섬유조직구종으로명명되면서조직학적으로분류되었다. 1 악성섬유조직구종은섬유아세포와조직구로분화가능성이있는원시 (primitive) 간엽세포에서기원하며, 주요원발부위는하지 51%, 상지 20%, 몸통 18%, 머리와목 10%, 그리고골반강 (pelvic cavity) 이 5% 이다. 2 그러나방사선속발섬유조직구종의호발부위는원발성과는달리흉벽과골반강이다. 그이유는초기에방사선치료를받게되는원발암이주로유방암, 비뇨생식기계암, 림프종, 머리와목부위의암이기때문에유방암으로인한흉벽과비뇨생식기계암으로인한골반강이호발부위인것이다. 2 본증례와같이직장에발생하는악성섬유조직구종은매우드물어현재까지원발성으로발생한 1예와방사선속발성으로발생한 1예의보고뿐이다. 10,11 악성섬유성조직구종은현미경적으로소용돌이모양으로정렬되어있는고등급 (high grade) 의다형성세포가확인되고간엽세포의표지자인 vimentin이양성인경우에진단할수있다. 또한 keratin과 epithelial membrane antigen이음성일경우상피세포종양 (epithelial tumor), CEA이음성일경우선암종, desmin 과 myoglobin이음성일경우근육기원종양 (myogenic tumor), lysozyme, leukocyte common antigen이음성일경우림프기원종양 (lymphoid tumor), 그리고 S-100 protein 등이음성일경우신경기원종양 (neurogenic tumor) 을배제하는데도움을받을수있다. 본증례도전형적인소용돌이모양의세포배열이관찰되었고면역조직화학염색에서 vimentin 양성, cytokeratin 음성으로육종을진단하였으며, 조직구에서발현되는 CD68이양성이고, desmin과 actin 음성으로근육기원종양, CD34와 Bcl-2 음성으로위장관기질종양및림프종 (GIST), 그리고 HMB45 음성으로악성흑색종을배제하여악성섬유조직구종을진단할수있었다. 대부분의방사선속발육종은방사선조사범위의경계선에생긴다. 12 그이유로는, 방사선조사범위의경계선에는용량의균일성이부족하여치료용량보다부족하게조사될확률이높다. 따라서방사선치료로발생한세포손상과유전자변형이발생한세포들이완전하게사멸되지않고부분적으로생존하여종양발생에시작요인 (initiating factor) 이되는것으로설명하고있다. 13,14 본증례의경우도방사선조사범위의경계선인항문연상방 16 cm에방사선속발육종이 77
Intest Res : Vol. 8, No. 1, 2010 발생하여상기내용을뒷받침할수있다. 다른연구에서는원발성연부조직육종환자에서는 20% 만관찰되는 p53 유전자변이가방사선속발성연부조직육종환자의 88% 에서관찰되었다는점을근거로, p53 유전자변형을통하여방사선이육종을일으킬것이라고제안하였다. 15 그러나방사선조사가육종을일으키는정확한기전은아직밝혀지지않았다. 방사선속발육종이발생하기까지는방사선치료후평균 15년 (3-50년) 이걸린다고알려져있다. 2,3 기존에보고되었던대장에서발생한방사선속발악성섬유성조직구종 1예는신장암으로오른쪽신장절제술및방사선치료를시행받고 33년만에발생하였던 72 세남자에서였다. 11 이와같이대부분은발생까지의기간이길고, 현재가장짧은기간은 3년이었다. 발생까지의기간은방사선속발육종의진단기준에도포함된다. 1948년의한연구에서제안된기준에의하면첫째, 방사선조사기왕력이있어야하고, 둘째, 육종이방사선조사범위내에서발생하여야하며, 셋째, 방사선조사후육종발생까지의기간이 5년이상이어야하고, 넷째, 조직학적으로증명되어야한다고하였다. 16 그러나이후의다른연구에서는방사선조사후육종발생까지의기간기준을 3년으로좀더짧게해야한다고주장하였다. 17 그러나, 이연구들은방사선속발골육종에한정된것으로, 방사선속발연부조직육종의진단기준으로삼기에는한계점이있지만, 현재로는넓은의미로함께진단기준으로받아들여지고있다. 본증례는처음수술한지 16개월만에, 즉방사선치료종류후 12개월만에방사선속발연부조직육종이발생한것으로이는기존의진단기준에서벗어나는것이다. 이는기존진단기준의한계점을내포하고있는것으로, 방사선속발육종중연부조직육종에대한새로운진단기준의필요성을제시한다. 한연구에의하면방사선조사후육종발생까지의기간이골조직보다연부조직육종에서더짧고, 나이가어릴수록더짧으며, 방사선조사용량에반비례하는것으로나타났다. 7 그러나이와반대로젊은연령에서발생까지의기간이더길고, 18 방사선조사량이많을수록발생까지의기간을증가시킨다는보고도있다. 19 본증례의경우연부조직육종이라는점에서는발생까지의짧은기간이설명될수있으나, 나이나방사선조사량은기존연구의평균치에해당하여짧은발생기간에영향을미치는인자로볼수없다. 방사선속발육종을일으키는방사선의용량에대해서는 8-90 Gy까지다양하며평균 50 Gy로보고되고있다. 2,5 그러나한보고에따르면 48 Gy 이하를조사 받았던환자에서는육종이발생하지않았으나 60 Gy 이상을받은환자에서는 10,000 인 - 년 (person-year) 당 130 명에서육종이발생하여, 방사선조사용량과육종발생사이에연관성이있을가능성을제시하였다. 20 방사선속발육종발생을일으킬수있는방사선조사한계용량은명확히밝혀진바가없다. 본증례의경우총 54 Gy 의방사선을조사받아일반적으로방사선속발육종을일으킬수있는용량이었다. 방사선속발육종의침윤깊이가얕고 (superficial lesion), 크기가 5 cm 이하이며, 등급이낮을수록 (low grade) 그리고수술절제면이암세포음성인경우가좋은예후인자로알려져있으며, 완전절제수술만이유일한완치목적의치료이다. 5 본증례는완전절제가가능하였으므로추가적인항암화학요법없이외래추적관찰중이다. 직장암으로수술후방사선요법을받는경우가최근증가하고있다. 그러나방사선치료후발생할수있는육종등의이차적인암발생에대해서는임상의들의인식이부족한편이다. 방사선속발육종은조기진단및완전절제만이생존율을증가시킬수있는유일한방법이므로, 치료적목적으로방사선조사를받았던환자들을장기적으로세밀하게추적관찰할필요가있다. 또한기존진단기준으로삼았던 3 년이라는방사선조사후발생기간에대해서도다시한번검토가필요할것으로생각한다. REFERENCES 1. O Brien JE, Stout AP. Malignant fibrous xanthomas. Cancer 1964;17:1445-1455. 2. Belal A, Kandil A, Allam A, et al. Malignant fibrous histiocytoma: a retrospective study of 109 cases. Am J Clin Oncol 2002;25:16-22. 3. Robinson E, Neugut AI, Wylie P. Clinical aspects of postirradiation sarcomas. J Natl Cancer Inst 1988;80:233-240. 4. Beck A. Zur frage des Rontgensarkoms, zugleich ein Beitrug zur pathogenese des sarkoms. Muench Med Wochenschr 1922;69: 623-625. 5. Patel SR. Radiation-induced sarcoma. Curr Treat Options Oncol 2000;1:258-261. 6. Sheppard DG, Libshitz HI. Post-radiation sarcomas: a review of the clinical and imaging features in 63 cases. Clin Radiol 2001;56:22-29. 7. Huvos AG, Woodard HQ, Cahan WG, et al. Postradiation osteogenic sarcoma of bone and soft tissues. A clinicopathologic study of 66 patients. Cancer 1985;55:1244-1255. 8. Lagrange JL, Ramaioli A, Chateau MC, et al. Sarcoma after radiation therapy: retrospective multiinstitutional study of 80 histologically confirmed cases. Radiation Therapist and Patho- Logist Groups of the Fédération Nationale des Centres de Lutte 78
Jin Young Yoon, et al:postradiation Malignant Fibrous Histiocytoma of the Colon: A Case Report Contre le Cancer. Radiology 2000;216:197-205. 9. Cha C, Antonescu CR, Quan ML, Maru S, Brennan MF. Long-term results with resection of radiation-induced soft tissue sarcomas. Ann Surg 2004;239:903-910. 10. Gupta C, Malani AK. Primary malignant fibrous histiocytoma of the colon. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:xxviii. 11. Makino M, Kimura O, Kaibara N. Radiation-induced malignant fibrous histiocytoma of the transverse colon: a case report and review of the literature. J Gastroenterol 1994;29:767-771. 12. Tucker MA, D'Angio GJ, Boice JD Jr, et al. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl J Med 1987;317:588-593. 13. Kim JH, Chu FCH, Woodward HQ, Huvos A. Radiation induced sarcomas of bone following therapeutic radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:107-110. 14. Lorigan JG, Libshitz HI, Peuchot M. Radiation-induced sarcoma of bone: CT findings in 19 cases. AJR Am J Roentgenol 1989;153:791-794. 15. Nakanishi H, Tomita Y, Myoui A, et al. Mutation of the p53 gene in postradiation sarcoma. Lab Invest 1998;78:727-733. 16. Cahan WG, Woodard HQ, Higinbotham NL, Stewart FW, Coley BL. Sarcoma arising in irradiated bone: report of 11 cases. 1948. Cancer 1998;82:8-34. 17. Arlen M, Higinbotham NL, Huvos AG, Marcove RC, Miller T, Shah IC. Radiation-induced sarcoma of bone. Cancer 1971;28: 1087-1099. 18. Weatherby RP, Dahlin DC, Ivins JC. Postradiation sarcoma of bone: review of 78 Mayo Clinic cases. Mayo Clin Proc 1981; 56:294-306. 19. Kim JH, Chu FC, Woodard HQ, Melamed MR, Huvos A, Cantin J. Radiation-induced soft tissue and bone sarcoma. Radiology 1978:129;501-508. 20. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al. Second malignancies after Ewing s sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996;14:2818-2825. 79