대한생식의학회지 : 제 34 권제 3 호 2007 과배란유도에서의혈중에스트라디올농도에따른신선주기와동결 - 융해배아이식주기에서의임신율과착상율 관동대학교의과대학제일병원생식생물학및불임연구실 1, 산부인과학교실 2 김묘경 1 최수진 1 최혜원 1 방경희 1 김혜옥 2 양광문 2 궁미경 2 전종영 2 전진현 1 * Pregnancy and Implantation Rates Related to Serum Estradiol Concentrations of Controlled Ovarian Hyperstimulation in Fresh IVF-ET and Frozen-thawed ET Cycles Myo Kyung Kim 1, Su Jin Choi 1, Hye Won Choi 1, Kyoung Hee Bang 1, Hye Ok Kim 2, Kwang Moon Yang 2, Mi Kyoung Koong 2, Jong Young Jun 2, Jin Hyun Jun 1 * 1 Laboratory of Reproductive Biology and Infertility, 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Cheil General Hospital and Women's Healthcare Center, Kwandong University College of Medicine, Seoul, Korea Objective: This study evaluated the pregnancy and implantation rates in fresh IVF-ET cycles or frozen-thawed ET (F-ET) cycles based on serum estradiol concentrations of controlled ovarian hyperstimulation (COH). Methods: Clinical outcomes of 1,565 cycles of fresh IVF-ET with COH and 670 cycles of F-ET were retrospectively analyzed. Serum estradiol levels on the day of human chorionic gonadotropin (hcg) administration were categorized into Group-A (1,000~ 2,000 pg/ml), Group-B (2,000~3,000 pg/ml), Group-C (3,000~4,000 pg/ml) and Group-D (> 4,000 pg/ml). Clinical pregnancy (CPR), implantation (IR) and delivery rates (DR) were compared among four groups subdivided into younger (< 35 years) and older ( 35 years) women. Statistical analysis was performed by Student's t-test and chi-square test. Results: Overall clinical outcomes with fresh IVF-ET and F-ET cycles were similar: 41.2% vs 44.8% of CPR, 18.8% vs 19.6% of IR, and 33.2% vs 34.5% of DR, respectively. There were no significant differences in the clinical outcomes of all four groups between fresh IVF-ET and F-ET cycles of younger women according to the estradiol levels. However, the clinical outcomes of F-ET cycles of older women in Group-D were significantly higher than those of fresh IVF-ET cycles (51.3% vs 25.0% of CPR*, 18.6% vs 9.9% of IR and 33.3% vs 19.4% of DR; * p<0.05). Conclusion: Our results demonstrated that supraphysiological levels of estradiol during COH in fresh IVF-ET cycles of older women ( 35 years) may be detrimental to implantation environments of endometrium and clinical outcomes, which could be improved by F-ET cycles. [Korean. J. Reprod. Med. 2007; 34(3): 197-205.] Key Words: Estradiol concentration, Controlled ovarian hyperstimulation, Frozen-thawed ET, Implantation environments, Clinical outcomes 최근다양한연구를통해수정방법과배양액및배양조건의개선등보조생식술 (assisted repro- 주관책임자 : 전진현, 우 ) 100-380 서울특별시중구묵정동 1-19, 관동대의과대학제일병원생식생물학및불임연구실 Tel: (02) 2000-7592, Fax: (02) 2265-5621 e-mail: junjh55@hanmail.net ductive technology) 의발달로시험관아기시술성공율이높아지고있다. 불임의원인, 과배란유도방법및약제, 배아의질, 그리고환자의나이등이임신성공율의중요한요인으로알려져있으며, 특히이식하는배아의상태뿐만아니라, 자궁내막의 - 197 -
과배란유도에서의혈중에스트라디올농도에따른신선주기와동결 - 융해배아이식주기에서의임신율과착상율 대한생식의학회지 상태와자궁의배아착상환경 (implantation environments of endometrium) 에대한중요성이강조되고있다. 1~4 자궁의배아착상환경은주로난소호르몬인에스트로겐과프로게스테론의작용에의해조절되는것으로알려져있다. 2,3 아직까지인간의자궁에서의정확한착상기전이나이들호르몬의역할은명확하게알려져있지않으나, 동물실험을통해배아의착상환경에영향을미치는여러가지특정인자들에대한연구가진행되고있다. 4 보조생식술에있어서과배란유도는자연주기에서보다많은난자를획득하여다수의수정란을이식함으로써임신의기회를높이기위해시도되는일반적인과정이다. 그러나이과정중에사용되는과량의생식샘자극호르몬 (gonadotropin) 은동시에여러개의난포를성장하게하여난소내스테로이드호르몬의분비를증가시키게되고, 이로인해혈청내에스트라디올농도는자연주기의 10 배이상증가하게된다. 5~7 과배란유도에의해증가된에스트라디올이시험관아기시술결과에미치는영향에대한견해는아직까지상반된논란이계속되고있다. 8~12 과배란유도에의한장기간의높은에스트라디올에노출이난자및자궁내막의세포조직학적인변화와에스트로겐과프로게스테론비율의변화를야기하게되며, 자궁내막의착상환경에나쁜영향을미쳐자궁내막의착상능력 (endometrial receptivity) 을떨어뜨린다는연구결과가있는반면, 8~10 다른연구자들은높은에스트로겐수치와시험관아기결과는직접적인연관이없는것으로보고하고있다. 11,12 Levi 등은과배란유도를실시하지않고난자공여를받아시험관아기시술을받은환자군과과배란유도를실시한환자군의임신율, 착상률과분만율을비교하였을때, 두군간의시험관아기성공률에는유의한차이를보이지않았다고보고하였다. 12 따라서과배란유도에의해자궁내막의변화는임신결과에는영향을미치지않는다는결론을유추하였다. 그러나, Ng 등의연구에서는신선주기에서 hcg 투여당시에스트라디올농도가 20,000 pmol/l (5,454 pg/ml) 이상인군에서그이하인군에비해현저하게임신율과착상률이낮았다. 즉, 높은에스트라디올의농도에노출된자궁내막환경은정상적인임신과착상에좋지않은결과를초래한다고결론지었다. 13 반면, 동결-융해배아이식에서는전주기의에스트로겐농도에상관없이비슷한임신율과착상률을보고하였다. 14 이에본연구에서는 hcg 투여당시혈청내에스트라디올농도가시험관아기성공율에미치는영향을알아보기위해 hcg 투여시혈중에스트라디올농도와환자의나이에따른신선주기배아이식과과배란을유도하지않은자궁환경을가지고있는동결-융해배아이식의임신율, 착상률과분만율을비교하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상 2003년 1월부터 2005년 12월까지제일병원아이소망센터를내원하여과배란유도에의해체외수정이식술을시행받은환자중 1565 신선주기배아이식과 2002년부터 2005년사이에전핵또는난할중인배아단계에서동결된배아를위의동시기에융해하여이식한동결-융해배아이식 670주기를대상으로하였다. 대상환자를 hcg 주사일에측정한에스트라디올농도에따라 Group A (1,000~2,000 pg/ml), B (2,000~3,000 pg/ml), C (3,000~4,000 pg/ml), D (> 4,000 pg/ml) 로나누었다. 나이에따른비교를위해여성환자의배아이식당시나이기준으로 35세미만과 35세이상으로나누어각각에스트라디올농도그룹에따른양질의배아이식율, 임신율, 착상률과분만율등을비교하였다. 동결-융해배아이식환자의경우배아가동결된시점인신선주기당시에스트라디올농도에따라그룹을나누었다. 나이와회수된난자수와배아이식수의결과값은평균값과표준편차로나타내었다. - 198 -
제 34 권제 3 호, 2007 김묘경 최수진 최혜원 방경희 김혜옥외 4 인 2. 과배란유도, 체외수정, 체외배양및신선주기배아이식과배란유도는 Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist (Suprafact, Aventis, France, 또는 Leucrin, Abbott, France) 또는 GnRH antagonist와 recombinant FSH (puregon, Organon, Netherland 또는 Gonal-F, Serono, Switzerland) 또는 highly purified Follicular stimulating hormone (Metrodin, Serono, Switzerland) 및 human menopausal gonadotropin (Pergonal, Serono, Switzerland) 을사용하였다. 초음파상에서직경 18 mm 이상의난포가 2개이상일때, hcg (Pregnyl, Serono, Switzerland) 10,000 IU를주사하였고, hcg 투여 36시간후질식초음파를이용하여난자를채취하였다. 회수된난자는 10% Human Serum Albumin (HSA) 가첨가된 G-Fert TM 배양액 (Vitrolife, Sweden) 에서 4~6시간배양후체외수정을시도하거나세포질내정자주입술 (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) 을시행하여수정을유도하였다. 16~18시간후전핵형성유무로수정을확인하였다. 수정된배아는 3~5일간 GIII series (Vitrolife, Sweden) 의 G1, G2 배양액에서체외배양하여자궁내이식을실시하였다. 이식당시배아의등급은형태학적기준으로할구의숫자와균등율과파편화 (fragmentation) 의정도에따라 5단계로다음과같이나누었다. Grade I : 배아의할구크기가균일하고 fragmentation 없는배아 Grade I-1 : 배아의할구크기가균일하고 fragmentation이 25% 이하인배아 Grade II : 배아의할구크기가균일하지않지만 fragmentation 25% 이하인없는배아 Grade II-1 : 배아의할구크기가균일하지않고 fragmentation이 25~50% 이하인배아 Grade III : 배아의할구크기가균일하지않고 frag mentation이 50% 이상인배아이식한배아가 Grade II 이상이면양질의배아 (good embryo) 로간주하였다. 3. 배아의동결보존및동결-융해배아이식수정확인후전핵단계의잉여배아나배양 3일째배아이식후양질의잉여배아를완만동결법으로동결보관하였다. 동결보관된배아는적절한시간에급속해동법으로융해한후이식전까지신선주기배아이식에서와동일한조건하에서체외배양하였다. 동결-융해배아이식을위한자궁내막준비는생리시작 1일이나 2일째부터 estradiol valerate (Progynova, Schering AG) 를일일용량 6 mg으로경구투여하였으며, 혈중농도가 100 pg/ ml 미만이거나자궁내막두께가 7 mm 미만인경우용량을 8 mg로증량하였다. 자궁내막의두께가 7 mm 이상으로두꺼워진경우분비기자궁내막으로의분화를유도하기위해프로게스테론을투여하였다. 4. 임신및분만확인임신의확인은배아이식후 12일째혈중 β-hcg 가 5 miu/ml 이상이고, 추적검사에서지속적인상승을보이며, 임신 5~6주사이에태낭 (gestational sac) 이확인되면임상적임신 (clinical pregnancy) 으로판정하였다. 이식한배아에대한태낭의비율로착상률을계산하였다. 임신후추적조사를통해분만결과를확인하였다. 5. 통계분석통계적인분석은 Student's t-test와 chi-square test 를이용하였으며, p<0.05인경우통계학적유의성이있는것으로간주하였다. 결과전체신선주기배아이식 1565주기와동결-융해배아이식 670주기를대상으로임신율, 착상률과분만율을비교하였다. 그결과 Table 1에서보는바와같이두군간의환자나이와이식된배아의수는 - 199 -
과배란유도에서의혈중에스트라디올농도에따른신선주기와동결 - 융해배아이식주기에서의임신율과착상율 대한생식의학회지 Table 1. Overall clinical outcomes of fresh IVF-ET and frozen-thawed ET cycles Fresh ET Frozen-thawed ET P values No. of cycles 1565 670 Mean age (years) 32.9±3.8 32.6±3.6 NS E 2 on hcg treatment day (pg/ml) 2764.4±1256.6 3764.8±1937.6 < 0.01 No. of retrieved oocytes 16.7±8.1 23.7±10.9 < 0.01 No. of transferred embryos 3.5±0.7 3.5±0.7 NS % of good ET a 76.6 (4139/5403) 63.2 (1459/2308) < 0.01 Clinical pregnancy rate (%) 645 (41.2) 300 (44.8) NS Implantation rate (%) 1013 (18.8) 453 (19.6) NS Delivery rate (%) 520 (33.2) 231 (34.5) NS NS = not significant. a % of good ET means percentage of transferred embryos with grade I, I-1 and II. Table 2. Clinical outcomes of fresh IVF-ET and frozen-thawed cycles according to the serum estradiol concentrations in controlled ovarian hyperstimulation A (1000~2000 pg/ml) B (2000~3000 pg/ml) C (3000~4000 pg/ml) D ( 4000 pg/ml) IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET No. of cycles 471 67 550 207 333 186 211 210 Mean age 33.6±4.0 32.6±2.9 33.0±3.8 33.4±4.1 32.7±3.6 32.9±3.4 31.5±3.4 31.9±3.3 No. of RO 12.0±5.5 * 16.4±6.4 15.8±6.6 * 19.8±7.1 19.9±7.5 * 22.1±7.9 24.7±9.1 * 31.1±13.2 Mean ET embryos 3.4±0.7 3.1±0.9 3.5±0.6 3.4±0.8 3.5±0.6 3.4±0.7 3.5±0.6 3.6±0.7 % of good ET a 74.5 * 62.4 76.5 * 63.3 76.5 * 62.8 81.9 * 63.7 CPR (%) 37.6 43.3 43.5 45.9 43.2 39.8 40.3 48.6 IR (%) 17.6 22.4 19.3 19.6 17.9 17.2 16.1 17.0 DR (%) 31.4 35.8 34.7 32.9 34.5 32.3 31.3 37.6 Note: RO = retrieved oocytes; CPR = clinical pregnancy rate; IR = implantation rate; DR = delivery rate. a % of good ET means percentage of transferred good embryos with grade I, I-1 and II. * p<0.01, compared to the respective value of F-ET. 차이가없었으며, hcg 투여당시에스트라디올농도와회수된난자의수는동결-융해배아이식의동결전주기에서유의하게높았다 (p<0.01). 반면, 이식된양질의배아비율은신선주기가유의하게높았다 (p<0.01) 즉, 신선주기배아이식에서동결- 융해배아이식에비해상태가양호한배아가이식 되었다. 그러나임신율, 착상률과분만율은두군에서유의한차이를보이지않았다. 전체적인에스트라디올농도에따른임상결과는에스트라디올농도가증가할수록환자의평균나이는감소하였으며, 회수된난자의개수는증가하였다. 각각의그룹에서동결-융해배아이식에서 - 200 -
제 34 권제 3 호, 2007 김묘경 최수진 최혜원 방경희 김혜옥외 4 인 신선주기배아이식에비해유의하게많은난자가회수되었으며 (p<0.01), 이식된양질의배아의비율은에스트라디올농도에따라변화가없었다. 즉에스트라디올의농도가배아의질에는큰영향을주지않는것으로보여지며, 각군에서모두신선주기배아이식에서보다양호한배아가이식되었다. 그러나전체적인각각의그룹에서임상결과의차이는보이지않았다 (Table 2). 이를나이에따라구분하여보면, 나이가 35세미만의여성환자군의경우에스트라디올농도가 1,000 pg/ml에서 4,000 pg/ml 이상으로증가하더라도임신율, 착상률과분만율에는영향을미치지않았다 (Table 3). 또한배아동결당시에스트라디올농도에따른동결-융해배아이식술의결과도신선배아이식과동일한양상을보였다. 동결-융해배아이식당시신선주기보다이식된평균적인배아의등급이유의하게낮았음에도불구하고 (p<0.05), 임신율, 착상률과분만율에는신선주기배아이식과비교하여차이가없었다. 다만, Group-D의동결- 융해배아이식에서이식된배아의수가다른군에비해많았으며, 가장높은임신율을보였다. 반면에 35세이상인환자군의경우에는에스트라디올농도가 1,000~2,000 pg/ml으로낮은 Group- A의신선주기배아이식에서다른군에비해환자의나이가가장많았으며, 임신율과착상률이다른군에비해다소낮게나타났다 (Table 4). 특히, 과배란유도에의해에스트라디올농도가 4,000 pg/ml 이상인군에서는동결-융해배아이식주기에서신선주기배아이식에비해통계적으로유의하게높은임신율을나타내었다 (51.3% vs 25.0%; p<0.05). 고찰생체내에서대표적인여성호르몬인에스트로겐은자궁내막의발달과분화를조절하고, 자궁내막의착상능 (endometrial receptivity) 을유지하는등착상기전에중요한영향을미치는호르몬이다. 15,16 과배란유도주기에있어서혈청내에스트라디올농도는성숙된난포의수를추정하고, 과배란유도에대한반응정도를판단하는기준으로이용되며, 난소과자극증후군발생가능성의예측인자로사용되고있다. 지금까지과배란유도에의해증가된 Table 3. Clinical outcomes of fresh IVF-ET and frozen-thawed cycles in younger patients (< 35 years) according to the serum estradiol concentrations in controlled ovarian hyperstimulation A (1000~2000 pg/ml) B (2000~3000 pg/ml) C (3000~4000 pg/ml) D ( 4000 pg/ml) < 35 years IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET No. of cycles 298 52 381 135 238 130 175 171 Mean age 31.1±2.3 31.4±2.0 31.1±2.3 31.0±2.5 30.9±2.3 30.9±2.2 30.4±2.4 30.8±2.4 No. of RO 12.9±6.0 * 17.5±6.4 16.7±6.9 * 20.9±7.2 20.5±7.4 * 22.7±7.9 25.6±8.9 * 32.1±13.7 Mean ET embryos 3.3±0.7 3.2±0.8 3.4±0.6 3.4±0.8 3.4±0.7 3.4±0.7 3.5±0.6 3.6±0.7 % of good ET a 73.8 * 58.8 76.9 * 64.3 77.6 * 64.7 82.0 * 64.3 CPR (%) 42.3 42.3 47.2 45.2 46.6 41.5 43.4 48.0 IR (%) 20.2 21.2 22.3 19.2 22.6 20.1 20.2 20.1 DR (%) 36.6 34.6 40.0 39.9 37.8 35.4 33.7 38.6 Note: RO = retrieved oocytes; CPR = clinical pregnancy rate; IR = implantation rate; DR = delivery rate. a % of good ET means percentage of transferred good embryos with grade I, I-1 and II. * p<0.01, compared to the respective value of F-ET - 201 -
과배란유도에서의혈중에스트라디올농도에따른신선주기와동결 - 융해배아이식주기에서의임신율과착상율 대한생식의학회지 Table 4. Clinical outcomes of fresh IVF-ET and frozen-thawed cycles in younger patients ( 35 years) according to the serum estradiol concentrations in controlled ovarian hyperstimulation A (1000~2000 pg/ml) B (2000~3000 pg/ml) C (3000~4000 pg/ml) D ( 4000 pg/ml) 35 years IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET IVF-ET F-ET No. of cycles 173 15 169 72 95 56 36 39 Mean age 37.9±2.5 36.6±1.5 37.5±2.4 37.8±2.5 37.1±2.1 36.7±1.6 36.9±2.1 36.9±1.9 No. of RO 10.4±4.2 12.7±5.0 13.9±5.6 * 17.8±6.6 18.6±7.5 20.6±7.9 22.5±7.8 * 27.2±9.5 Mean ET embryos 3.5±0.7 3.0±1.1 3.6±0.6 3.5±0.8 3.6±0.5 3.4±0.7 3.6±0.6 3.6±0.5 % of good ET a 75.6 75.6 76.0 * 61.5 73.9 * 58.6 81.7 * 60.7 CPR (%) 29.5 46.7 34.9 47.2 34.7 35.7 25.0 ** 51.3 IR (%) 13.4 26.7 13.0 20.1 12.8 15.0 9.9 18.6 DR (%) 22.5 40.0 23.1 30.6 26.3 25.0 19.4 33.3 Note: RO = retrieved oocytes; CPR = clinical pregnancy rate; IR = implantation rate; DR = delivery rate. a % of good ET means percentage of transferred good embryos with grade I, I-1 and II. * p<0.01 and ** p<0.05, compared to the respective value of F-ET. 에스트라디올농도가시험관아기성공률에미치는연관성에대한여러가지상반된보고가있었다. 7~12 본연구에서는전체적으로에스트라디올농도가증가함에따른임신율, 착상률과분만율의차이는보이지않았으며, 나이가많은여성환자의경우에는신선배아이식주기에비해동결-융해배아이식주기에서보다양호한임상결과를얻을수있었다. 동물실험을통해고농도의에스트라디올이생쥐에서착상을위한자궁내막의착상능을떨어뜨리고, 자궁내막의분화에영향을미쳐착상가능시기 (implantation window) 즉, 배아가착상을할수있는시간대를앞당겨서정상적인착상을저해하는것이관찰되었다. 3,4 또한, Wang 등은지속적으로고농도의식물성에스트로겐 (phytoestrogen) 을섭취시킨생쥐에서에스트로겐에의해조절되는다양한유전자들의발현이비정상적으로조절됨을보고하였다. 3 배아의착상환경조성에 cytokines, growth factors, transcription factors 등여러가지특정인자들이관여함이동물실험을통해보고되었으며, 4 인간에서도고농도의에스트라디올이동물 에서와비슷하게자궁에영향을미칠것이라는주장도제기되었다. 5 그러나, 과배란유도로증가한에스트라디올농도나이로인한다수의난자회수가 (15개이상 ) 시험관아기시술결과에는영향을미치지않는다는보고가있었다. 16 Papageorgiou 등은여성환자의나이를 35세미만, 35~38세그리고, 38세이상인그룹으로나누어과배란유도 4~6일째와 hcg 투여당시의에스트라디올농도에따른임신율을조사하였을때, 각군간의임신율에는유의한차이가없었다고보고하였다. 17 이들은 Levi 등의결과와같이에스트라디올농도가높은 high responder 군에서에스트라디올농도가낮은 poor responder 군에비해양호한 IVF-ET 결과를얻을수있다고주장하였다. 12,13 본연구의결과에서는전체적으로에스트라디올농도가증가함에따른임신율과착상률의유의한차이는보이지않았다. 그러나나이가 35세이상인군에서는에스트라디올수치가낮은 Group-A의신선주기에서과배란을유도하지않은동결-융해배아이식에비해다소낮은임신율과착상률을나타내었으며, Group-D에서는통계적 - 202 -
제 34 권제 3 호, 2007 김묘경 최수진 최혜원 방경희 김혜옥외 4 인 으로유의하게낮은임신율을보였다 (p<0.05). 이결과는 Mitwally 등이과배란시작일부터 hcg 투여일까지의누적에스트라디올농도가평균의표준편차 1 이하인낮은그룹과 1 이상인높은에스트라디올농도의그룹에서낮은임신율을보인것과유사한것으로생각된다. 또한, 이들은높은농도의에스트라디올은젊은여성보다는나이가많은여성일수록자궁내막의착상환경에좋지않은영향을미친다고보고하였으며, 18 나이가많은환자군에서착상환경에적정한에스트라디올농도는젊은여성군보다그범위가좁고농도가낮을거라고주장하였다. 19 동결-융해배아이식은수정후발생한잉여의배아를동결하여다음주기에사용함으로써누적임신율을올리고, 당주기에과배란증후군이나환자의건강상태이상등으로인해배아이식이불가능한경우이용할수있는효과적인보조생식술방법중의하나이다. 20 과거동결-융해배아이식의임신율이동결-융해과정에발생하는배아의손상으로인하여신선주기배아이식에비해낮은것으로보고되었다. 21 그러나, 근래에동결및융해방법의개선노력으로신선주기배아이식에못지않은높은임신성공율을보이고있으며, 최등은동결-융해배아이식이고령환자들 (38세이상 ) 에서효과적으로임신율과착상률을높일수있다고보고하였다. 22 이는과배란유도에따른자궁의착상환경변화가고령환자들에서임신율과착상률을저하시키는것과관련이있을것으로생각된다. 본연구에서도동결-융해배아이식군에서이식된배아가신선주기에서이식된배아보다평균적으로상태가좋지않음에도불구하고, 유사한임상결과를보이는것은배아의상태뿐만아니라과배란유도에따른자궁내막의착상환경도시험관아기시술성공률에중요한인자로작용함을시사하고있다. 결론적으로본연구에서는나이가젊은 35세미만의여성환자의경우는에스트라디올농도가다소높아도시험관아기시술의임상결과에큰영 향을미치지않으나, 나이가많은 35세이상의여성일경우에는과배란유도에의해과도하게높은에스트라디올농도를나타내면배아를동결하여다음주기에이용하는것이난소과자극증후군발생의위험성도줄이고보다높은임신율을기대할수있는선택이라사료된다. 특히, 고령의환자에서성공적인시험관아기시술결과를기대하기위해서는최적의배아착상환경을유지할수있는자궁내막의적정한에스트라디올농도를유지할수있는과배란유도방법을적용하기위한노력이필요하리라생각된다. 참고문헌 1. Ma W, Song H, Das SK, Paria BC, Dey SK. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine receptivity for implantation. Proc Natl Acad Sci 2003; 100: 2963-8. 2. Simon C, Cano F, Valbuena D, Remohi J, Pellicer A. Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high estradiol concentrations in high and normal responder patients. Hum Reprod 1995; 10: 2432-7. 3. Wang H, Tranguch S, Xie H, Hanley G, Das SK, Dey SK. Variation in commercial rodent diets induces disparate molecular and physiological changes in the mouse uterus. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 9960-65. 4. 송행석. 자궁내배아착상환경에대한이해. 대한불임학회지 2006; 33: 139-48. 5. Nikas G, Develioglu OH, Toner JP, Jones HW, Jr. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles. Hum Reprod 1999; 14: 787-92. 6. Jones HW, Jr, Acosta A, Andrew MC, Garcia JE, Jones GS, Mantzavinos T, et al. The importance of the follicular phase to success and failure in in vitro fertilization. Fertil Steril 1983; 40: 317-21. 7. Kosmas IP, Kolibianakis EM, Devroey P. Association of estradiol levels on the day of hcg administration and pregnancy achievement in IVF: a systematic review. Hum Reprod 2004; 11: 2446-53. 8. Chen C-H, Zhang X, Barnes R, Confino E, Milad M, Puscheck E, et al. Relationship between peak serum estradiol levels and treatment outcome in in vitro fertilization cycles after embryo - 203 -
과배란유도에서의혈중에스트라디올농도에따른신선주기와동결 - 융해배아이식주기에서의임신율과착상율 대한생식의학회지 transfer on day 3 or day 5. Fertil Steril 2003; 80: 75-9. 9. Forman R, Fries N, Testart J, Belasisch-Allart J, Hazout A, Frydman R. Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentrations on embryo implantation. Fertil Steril 1988; 49: 118-22. 10. Sharara FI, McClamrock HD. High estradiol levels and high oocyte yield are not detrimental to in vitro fertilization outcome. Feril Steril 1999; 72: 401-5. 11. Blazar AS, Hogan JW, Frankfurter D, Hackett R, Keefe DL. Serum estradiol positively predicts outcomes in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81: 1707-9. 12. Levi AJ, Drews MR, Bergh PA, Miler BT, Scott RT Jr. Controlled ovarian hyperstimulation does not adversely affect endometrial receptivity in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2001; 76: 670-4. 13. Ng EHY, Yeung WSB, Lau EYL, So WWK, Ho PC. High serum oestradiol concentrations in fresh IVF cycles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozenthawed embryo transfer cycles. Hum Reprod 2000; 15: 250-5. 14. Schalkoff ME, Oskowitz SP, Powers RD. A multifactorial analysis of the pregnancy outcome in a successful cryopreservation program. Fertil Steril 1993; 59: 1070-4. 15. Makkar G, Ng EHY, Yeung WSB, Ho PC. Reduced expression of interleukin-11 and interleukin-6 in the periimplantation endometrium of excessive ovarian responders during in vitro fertilization treatment. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3181-8. 16. Kosmas IP, Kolibianakis EM, Devroey P. Association of estradiol levels on the day of hcg administration and pregnancy achievement in IVF: a systematic review. Hum Reprod 2004; 19: 2446-53. 17. Papageorgiou T, Guivert J, Goffinet F, Patrat C, Fulla Y, Janssens Y, et al. Percentile curves of serum estradiol levels during controlled ovarian stimulation in 905 cycles stimulated with recombinant FSH show that high estradiol is not detrimental to IVF outcome. Hum Reprod 2002; 17: 2846-50. 18. Mitwally MF, Bhakoo HS, Crickard K, Sullivan MW, Batt RE, Yeh J. Estradiol production during controlled ovarian hyperstimulation correlates with treatment outcome in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2006; 86: 588-96. 19. Arslan M, Bocca S, Arslan EO, Duran H, Oehninger S. Cumulative exposure to high estradiol levels during the follicular phase of IVF cycles negatively affects implantation. J Assist Reprod Genet 2007; 24: 111-17. 20. Frederick JL, Ord T, Kettel LM, Stone SC, Balmaceda JP, Asch RH. Successful pregnancy outcome after cryopreservation of all fresh embryos with subsequent transfer into an unstimulated cycle. Fertil Steril 1995; 64: 987-90. 21. Vyjayanthi S, Tang T, Fattah A, Deivanayagam M, Bardis N, Balen AH. Elective cryopreservation of embryos at the pronucleate stage in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome may affect the overall pregnancy rate. Fertil Steril 2006; 86: 1773-5. 22. 최수진, 이선희, 송인옥, 궁미경, 강인수, 전진현. 고령환자와신선주기배아이식에서임신에실패한환자에서동결-융해배아이식의효용성. 대한불임학회지 2006; 33: 237-43. - 204 -
제 34 권제 3 호, 2007 김묘경 최수진 최혜원 방경희 김혜옥외 4 인 = 국문초록 = 목적 : 본연구에서는과배란유도과정에서나타나는고농도의에스트라디올이임상결과에미치는영향을알아보기위해, 신선주기배아이식과동결-융해배아이식의임신율, 착상률과분만율을살펴보았다. 연구방법 : 2003년부터 2005년까지제일병원아이소망센터를내원한불임환자에서신선주기배아이식 1,565주기와동결-융해배아이식 670주기를대상으로조사하였다. 과배란유도시 hcg 투여당일에스트라디올농도에따라일차적으로네그룹으로 (A: 1,000~2,000 pg/ml, B: 2,000~3,000 pg/ml, C: 3,000~4,000 pg/ml, D: 4,000 pg/ml 이상 ) 구분하였으며, 이차적으로환자의나이에따라 35세미만인군과이상인군에서각각의임신율, 착상률과분만율을통계적으로분석하였다. 결과 : 전체적으로신선주기배아이식과동결-융해배아이식에서의임신율, 착상률및분만율에는유의한차이가없었다. 그리고 35세미만인환자들에서도에스트라디올농도에따른각군에서의신선주기와동결-융해배아이식의임상결과에는차이가없었다. 그러나 35세이상의환자들에서는에스트라디올농도가높은 Group-D에서동결-융해배아이식의임신율이신선주기배아이식에서보다유의하게높게나타났다 (51.3% vs 25.0%, p<0.05). 결론 : 결론적으로나이가많은환자에서과배란유도에의해과도하게높아진고농도의에스트라디올은자궁내막의착상환경과임상결과에좋지않은영향을줄수있으므로, 이러한경우당주기에이식하는신선주기배아이식보다는동결-융해배아이식을시도하는것이높은임신율을기대할수있는방법으로사료된다. 중심단어 : 에스트라디올농도, 과배란유도, 동결-융해배아이식, 착상환경, 임신율 - 205 -