동위원소검사학 강의11

동위원소검사학강의 10 Tumor marker and Cancer

1. AFP (Alpha feto protein) 1). 개요 1956년 Bergstrand 와 Czar는전기영동을이용하여 fetal serum 내 protein 중 α-1 region에존재하는 AFP(alpha-fetoprotein) 의존재를처음으로밝혀냈으며그후 1964년 Tatarinov는 AFP가 human tumor 와관련되어있음을밝혔다. MW: 7만, 반감기 5일태아가자궁내에서성장할때단백질운반을돕는기능, 면역조절기능. 약 4% 의당을포함하고태아초기에 ( 임신4주째 )Yolk sac ( 난황란 ) 에서생성되고 11주부터는간에서생산된다임신 13주째에최고치에이르고점차감소. 출생후는정지하지만병적인상태에서는다시혈중에증가한다.

2). 생리적변동 연령출생직후 : 10-100ug/ml 생후 1년 : 10ng/ml ( 성인 ) Pregnancy 월령에의한차이 13주부터증가, 15-20주 ( 태아선별검사 )15% 정도증가 8-9개월최고치 100-400ng/ml, 분만후급속히감소검체혈청, 용혈에의한영향은거의없슴,

3). 측정의의원발성간세포암 (HCC), 태아성암 (yolk sac종양 ) 의진단, 병상경과 ( 치료효과, 수술후재발 ) 의 monitoring. 임신경과의지표 : 이상태아 ( 무뇌증, 척추파열, 수두증 ), 다태아, 태아사망. 1. Chronic hepatitis, 간경변증례에합병하는간세포암 (HCC) 의조기발견을위한정기적인선별검사 2. AFP양성 : 간세포암의경과관찰, 치료효과판정, 재발 monitoring 3. 전격성간염증례의간재생지표 4. 태아성종양의조기발견, 감별진단의보조 5. 이상임신과태아관리의지표 (beta-hcg, E3)

4). 정상범위및임상적용 ( 참고치 : 10ng/ml 이하 ) 당사슬 (carbon chain) 구조의차이에의한분획측정에있어서간세포암과전이성간암, Yolk sac 종양등의감별이가능하다. PIVKA-II도간세포암에특이성이높고 AFP 와상관이낮기때문에두항목의동시측정이유용하다임신후기에는증가, 출산후약 4주안에정상으로된다. 태어난직후는고치를보이며 1세이후에는정상수치가된다

5). 이상치를보이는질환 현저한증가간아종 ( 거의 100%) 간세포암 ( 약70%) Yolk sac종양 ( 약70%) 유아간염 ( 약80%) 일부전이성간암 ( 주로위, 췌장암의전이 ) 저-중등도증가 간세포암 ( 약20%) 전이성간암 Yolk sac종양 ( 약20%) 임신후반 간경변증 ( 약50%) 유아간염 만성간염 ( 약20%) 선천성담도폐색증 급성간염 ( 약20%) Tyrosin혈증 전격성간염회복기 ( 약80%) 악성종양의예에서치료효과가유효한경우 : AFP 수치가감소한다수술후재발하는경우 : 정상화, 감소하다가다시증가한다. 6). 측정원리 (Sandwitch method) 고형상 (solid phase) 법, 항체가피복된 bead(disc) 에반응시킨후다음 표지항원 ( 125 I-anti AFP) 를반응시켜검체의 AFP 의농도측정

7). Reference value of AFP 0-20ng/ml 10-100ng/ml 100-400ng/ml 400-900ng/ml 양수액 (amniotic fluid) 정상인급성, 만성간염의약20%, 간경변의약 35%, 임신간경변의약15%, 임신 32주경임산부 : 32주경에최고치를보인다. 400ng/ml이후감소분만 3주후에서정상범위간세포암, 일부위암, 소아간염, 선천성담도폐쇄증신생아는성인에비해높은치를보인다. 11-12주 10,000-50,000ng/ml최고치 13-14주 13.000-41,000ng/ml 15-16주 9,000-3,5000ng/ml 17-18주 6,000-33,000ng/ml

2. CEA( 암태아성항원, Carcino embryonic antigen) 1). 개요 1964, Gold (Canada) 등이발견사람의대장암조직에서추출되고소화기암, 태아소화관에존재하던것에서명명되었다. 태아의장조직및결장암조직에다같이존재하는단백으로발견분자량약 180kDa, 당을중량비당 40-60% 함유한당단백질, β 분획에영동. 생물학적기능은밝혀지지않음암관련물질로발견된항원으로암특이성이높지는않다. 암세포가정상조직구축을파괴, 침윤을시작하면분비된 CEA 가혈중으로이행. 혈중 CEA 는간에서대사되는것으로추정 2). 임상적의의암환자의경과관찰및치료효과판정의지표가된다. 정상조직중의대장점막, 위점막, 기관지분비액중에서 CEA 항원활성이검출된다. 복수의항원기를갖는항원으로종양전반의진단지표로이용된다암의외과적인수술후경과관찰의지표로도쓰이고, 재발, 조기발견, 치료효과의판정의지표로도쓰인다.

3). 정상범위및임상적용 장기특이성은없으나 Tumor Marker로서의유용성은대부분인정, 가장널리이용연령의증가에따라약간상승흡연자에서는고치를나타내기도하며흡연량에비례하여약간상승 CEA가높은경우는암의전이, 재발의경우특히간전이경우현저하게높게된다. 암질환중폐암, 직장암, 췌장암, 유방암, 간암, 담도암에서높은양성율을보인다. 그밖에도궤양성대장염, 염증성질환 ( 특히호흡기계 ), 과다한흡연, 췌장염등이있을때도증가할수있다. High risk group의 flow up 4). CEA의악성종양의양성률 Colon cancer 80% Upper digestive cancer 66% Pancrease cancer 78% Leukemia 38% Lung cancer 76% Kidney cancer 35% Breast cancer 71% Prostate cancer 30% Liver cancer 67%

5). 측정원리 (Sandwitch method) 고형상 (solid phase) 법, 항체가피복된 bead(disc) 에반응시킨후 표지항원 ( 125 I-anti CEA) 를반응시켜검체의 CEA 의농도측정. Reference value ( 측정 kit 별참고치 ) 5.8 ng/ml이하 E test TOSOH II CEA(TOSOH, EIA) 2.5 ng/ml이하 CEA rebead (Abbott, RIA) 5.8 ng/ml이하 Imx CEA (Abbott, EIA) 4.6 ng/ml이하 EIA test CEA II(Boehringer-Mannheim EIA) 5.0 ng/ml이하 Cobas core CEA-EIA (Roche, EIA)

3. Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC) 편평상피세포암의 Tumor marker 자궁경부편평상피암의간전이소에서분리, 정제된 tumor marker. Kato (1977) 등이보고한 TA-4와공통항원성을가지는분자량 45,000. 편평상피의관련물질로편평상피의분화과정의한시기에출현하는단백. 등전점전기영동에서 SCC Ag는 14개의 subtype 정상편평상피세포 : 주로중성분획뿐암세포 : 산성분획이증가측정에이용되고있는 monoclonal antibody는산성분획에강하게반응암특이성이높다고생각된다. 편평상피분포조직 (cervix uterus, lung, esophagus, 두경부, urinary tract, genitals, skin) 등의각편평상피암환자의혈중에고빈도로검출.

. 임상진행기에따른혈중 SCC Ag 양성률 ( 임상병리파일, 의학문화사 ) 임상진행기 (%) 재발 0 I II III IV 자궁경부 5/32 11/15 38/52 24/25 11/11 25/30 (16) (73) (73) (96) (100) (83) 폐 13/42 16/22 48/73 21/36 9/12 (31) (73) (66) (58) (75) 식도 0/7 1/5 4/7 14/26 (54) 두, 경부 2/4 6/8 9/11 13/14 (93) 14/17 (82) 12/15 (80) Reference value 2.0ng/ml 이하 ( 정상인 1.5ng/ml 이하 ) 주의할사항채혈시피부를문지르지말것 ( 피부표면에대량함유 ), 목욕, 성교측정시타액, 비말혼입주의

4. Neuron specific enolase :NSE Enolase는해당계효소로 α, β, γ3종류의 subunit. αα, ββ, γγ, αβ, αγ 5가지의 isoenzyme 존재. αγ, γγ형의 enlose : 신경세포나축색돌기에만존재하기때문에신경특이enlose (Neuron specific enolase : NSE) 라부른다. NSE는정상조직에서는중추또는말초신경조직에많이있어조직특이성을보이지만기타뇌하수체, 갑상선, 부신수질, 췌장, 폐, 장관등에분포하는신경내분비세포, 혈소판, 적혈구, 림프구에도존재. 이들유래세포종양또는신경내분비종양과유사한성격을보이는소세포성폐암등에도다량검출.

증가하는질환 Lung small cell carcinoma 신경내분비종양 ( 신경아세포종, 갈색세포종, 갑상선수양암 ), Carcinoid( 암양종 ) 기타 ; Non-small cell carcinoma의일부, 식도암, 위암, 유방암등 Reference value EIA : 3.0±0.6ng/ml RIA : 5.4±1.9ng/ml 소아 : 성인에비해약간높은활성치 유의사항 Hemolysis에주의 (RBC, Lymphocyte, Platelet등에소량함유 )

5. Carbohydrate Antigen 19-9: CA19-9 1). 개요 Koprowski 등이발견 사람대장암세포주 SW1116 으로면역시킨 mouse 의비장세포와 mouse 의골수종 세포를융합시켜얻은 hybridoma 에서생산되는 momoclonal 항체중에서 SW1116 과반응하는항체 NS19-9 를선택하고이것으로인식되는 Carbohydrate antigen 을 CA19-9 로명명. Magnani 등에의해이항원은 monosialoganglioside 로그항원결정기는사람의혈액형 Lewis a type(le a ) 의 sial 화된 sialyted lacto-n-fucopentose II 로동정되었다. Le(a - b - ) type 인암환자에서 CA19-9 가검출되지않는것은 fucosyltransferase 가없기때문인데이같은경우음성으로나타나므로 Le type 에주의한다. CA19-9 는 SW116 배양액에출현하는데이것이암환자의혈중에도검출되어임상응용이가능하게되었다. 이항원은혈중에서거대분자 ( 분자량 3000kDa) 의 mucin 항원이다.

2). 임상적의의면역조직학적인양성률대장암 59%, 췌장암 86%, 위암 89%, 간암 9%, 담낭암 40% 조직은양성이라도혈중에검출되지않는경우도있으나혈중 CA19-9 가양성이면반드시조직에는출현한다. 혈중 CA19-9 의양성률췌장암 70-85%, 담낭담관암 60-75% 위암, 대장암 30% 양성질환 ( 만성췌장염, 담석증, 만성간염, 간경변증 ) 7% 췌장암에서특이성이크며체부및미부췌장암의보조진단에유용. 소화기암에서주로 CEA 와 AFP 와함께조합하여측정한다. 3). Reference value 12.35±9.76U/ml(RIA method) Cut off 37U/ml 생리주기와일치증감 ( 젊은여성 ), 임신중 Cut off 치의 3 배까지증가.

6. Carbohydrate Antigen 50 : CA 50 소화기암의 tumor marker CA19-9처럼췌장, 담도계악성질환 고치질환췌장암, 담도계암, 간암 당사슬구조는 CA19-9와유사, Lewis 항원의유무와관계없이발현한다여성은남성에비해높은치를나타낸다

7. Cancer-related Antigen 72-4: CA72-4 소화기, 생식기, 호흡기등의선암에서양성률이높다 임상적의의위암 1-3기 46.7%, 4기및재발 60% 의양성률결장, 직장암의 47%, 난소암 55% 양성률양성질환 ( 폐, 난소, 담도계질환에서 34% 의양성률 ) Reference value 4.0U/ml

8. Prostate acid Phosphatase: PAP 1936. Gutman등이전립선암에서 ACP(acid phoaphatase) 활성증가발견전립선암진단, 경과관찰에사용. 효소활성이불안정으로한계 1964. Schulman ACP중에 PAP측정개발임상적의의진행암의발견에는상당한의의가있으나조기암에서는그리높지않다. Reference value : 3.0ng/ml 이하 혈청 PAP 농도에따른전립선암의판정 농도 (ng/ml) 3.0-5.0 5.0-10.0 10.0-100.0 100.0이상 판정위험군, 재검, 감시전립선암 ( 초기 ) 전립선암 ( 중기 ) 진행성전립선암

9. Prostate specific antigen: PSA Wang(1979) 등에의해양성비대증의전립선조직으로분리정제. 분자량 33,000-43,000. 등전점 6.9의 glycoprotein. 사람의전립선조직에만존재. 선, 도관의내강상피, 전립선분비물에국소존재전립선암환자의진단, 예후판정, 경과관찰의지표로이용연령에따른참고치 (Cut off 10ng/ml이하 ) 50대 : 4.1ng/ml, 60대 : 7.0ng/ml이하 Reference value (Tandem-R PSA kit, 미국 ) 4.1-10.0ng/ml 경도의암의심 10.0ng/ml 이상고도암의심

10. Prostate specific antigen, free : free PSA PSA와동시에측정하며그비율로전립선비대증과전립선암의감별진단. PSA : protease inhibitor인 α 1 -Antikimotrypsin(ACT), 일부는 α 2 -Mocroglobulin과결합해복합체를형성하고 ( 복합형 PSA), 나머지 (5-40% 정도 ) 가비결합의 free PSA의형태로존재하고있다. PSA경도증가 (4.1-10ng/ml) : 진단적회색대 (Dignosis gray zone) 최근전립선암환자에서 Total PSA에대한 Free PSA의비가전립선비대증환자에비해낮은경향이보고되고있어 PSA경도증가 (4.1-10ng/ml) 환자군에서 PSA-ACT의선택적측정이나 free PSA/total PSA(F/T) 의산출이전립선암과비대증의감별지표로주목받고있다. 전립선암환자 ; PSA(PSA-ACT) 증가, F/T 비저하

11. Tissue polypeptide antigen : TPA 1957. Bjorklund 등이보고한주로종양세포의세포막이나소포체에존재하는분자량 20,000-45,000의 glycoprotein. 태아, 태반조직같은세포증식이활발한정상조직에서도그존재가확인되므로세포분열과정에어떠한관계가있다고생각된다. TPA의생산량은암의증식활성에상관관계가있고암환자에서는 TPA의수치가장기비특이적으로상승하기때문에그진단이나경과의파악에유용한지표가되며, 양성질환에서도고치를보이나그상승은일과성이다. Reference value : 110U/ul 이하 (serum), 250U/ul 이하 (urine) 악성질환악성종양, 대장암, 직장암, 간세포암, 식도암, 담도암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁암, 폐암 양성질환 폐렴, 결핵, 급성간염, 담석증, 당뇨병

12. Cancer antigen 125 : CA125 1981. Bast등이난소의장액성난소낭선암 (serous ovarian cyst carcinom) 의배양주 OVCA 433을면역원으로제조한 monoclonal 항체 125가인식하는항원을 CA125명명. MW 200kDa이상인 mucin양 glycoprotein. 난소암에서특히예민하게 80-90% 의높은양성율. 간경화, 감염등기타질환에서도낮은양성반응을나타낼수있으며여성의생리중또는임신중에도양성반응을나타낸다 임상적의의 20 40대여성의평균치가 50대이상여성또는남성보다유의하게높다. 임신 1주때 129.3±97.5U/ml까지상승임신 3개월이후에는 40U/ml이하로되는예가거의전례를보인다. 500U/ml를넘는증례는대부분은난소암이며, 난소암의조직형으로는장액성난포선암에서고농도를보인예가많으며, mucin성난포선암에서는낮은농도를보이는경우가많다. 기타간, 담낭, 취장, 자궁내막등의암에서 30 50% 의양성율을보인다. Reference value : 37U/ml

13. Cancer antigen 15-3 : CA15-3 전이성유방암의조기진단, 전이발견의지표로이용치료효과의 monotoring 원발성유방암의병의진행과함께양성률이상승양성률전이성유방암 70% 이상, 난소암 (40%), 자궁암 (25%), 췌장암 (20%), 폐암 (20%), 기타암 (10%) 혈중농도 30-100U/ml: 전이및재발을의심 100-1,000U/ml : 유방암의간전이, 골전이, 다발성전이, 말기암 ( 유방암외 ) 1,000U/ml 이상 : 말기유방암 Reference value : 30U/ml 이하

14. CYFRA21-1 Cytokeratin 은 actin filament 나 microtubles 와더불어상피세포의골격을형성물질. 어떤 protease 의활성이항진되어혈중으로유출되는 cytokeratin 19 fragment 측정. 임상적의의폐암중비소세포암에높은양성률을나타내고편평상피암에특이적. 흡연자와비흡연자와의차이가나타나지않는다폐암의임상병기가진행할수록증가한다화학요법, 방사선요법전후에종양의크기를반영한다근치수술후에는 cut off 이하로감소 SCC, CEA 와는유의한상관관계가나타나지않는다 Reference value : 3.5 ng/ml 여러폐암 marker 와의조합에서진단적특이도와감도 Tumor markers 진단적특이도 (%) 진단적감도 (%) Cyfra21-1 85.2 57.5 Cyfra 21-1+ NSE 82.9 64.2 Cyfra 21-1+ CEA 70.1 74.2 Cyfra 21-1+ SCC 61.7 63.4

폐암전체에대한각종 Tumor marker 의양성률 (%) CYFRA CEA SCC NSE 폐암전체 (Lung Ca) 57.5 52.4 34.3 16.9 비소세포암 (Non Small cell Ca) 61.4 53.7 37.1 9.8 편평상피암 (Squmouse Cell Ca) 73.1 46.8 61.0 8.5 선암 (Adenocarcinoma) 54.0 60.2 18.0 11.8 대세포암 (Large cell Ca) 48.6 51.4 28.6 5.7 소세포암 (Small cell Ca) 33.3 44.4 16.7 61.1 편평상피암 / 비소세포암에서의각종 Tumor marker 에대한각 Stage 별양성률 (%) Stage CYFRA CEA SCC NSE I 42.1/27.1 31.6/34.1 36.8/20.5 0.0/0.0 II 84.2/65.6 36.8/43.8 63.2/46.9 10.5/15.6 IIIa 69.7/57.3 48.5/54.9 66.7/36.6 3.0/3.7 IIIb 82.4/70.0 55.9/62.5 37.6/42.5 8.8/8.8 IV 77.8/71.7 50.0/57.6 61.1/37.4 16.7/18.2 출처 : 임상병리파일도서출판의학문화사

15. PIVKA-II (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonista-II) 1984. 간세포암 (HCC) 에서특이적으로나타난다는보고. 종양표지자로주목 Prothrombin의전구체단백으로서 Vitamin-K의존재하에간에서생산되는물질로 V-K결핍상태나 V-K길항제투여시혈중으로유출되는 Abnormal prothrombin. 간세포암에특이성이높아서간진단지표에유용이상치 ( 높은치 ) 를보이는질환간세포암, 전이성간암, Vitamin-K결핍증 AFP와는상관관계가없으며동시에측정시진단율이향상암이외에서는양성률이낮고건상인은모두검출감도이하로보고혈장으로검사할경우에는 Sod. Citrate처리.

16. POLYAMINE (Urine) 저분자비단백성질소화합물의총칭전립선, 골수, 흉선, 췌장등핵산, 단백질합성이왕성한조직에많이존재. 뇨중의농도가종양의진전상태를반영, 경과관찰에유용 ( 전신성악성질환에서배설이증가 ) 진단이곤란한심부의암, 악성림프종등의보조진단항암제, 방사선치료의치료효과판정의지표 이상치 ( 높은치 ) 를보이는질환악성질환 : Acute leukemia, 만성백혈병의급성전환, 악성림프종육종, 소화기암양성질환 : 낭포성섬유암, 건선, 급성간염회복기

뇌, 경종양폐암간암위, 십이지장암전립선암고환종양갑상선암유방암췌장암대장암자궁암난소암혈액암 SCC. 부위별종양표지자 SLX, NSE, SCC, CYFRA21-1, ADH, ACTH AFP, PIVKA-II, ALP CA19-9, CEA, AFP PAP, PAS AFP, HCG, NSE CEA, Calcitonin, Thyroglobulin CA 15-3, CEA, CA549, TPA CA19-9, Elastase I, CA50, Du-Pan-2, SPAN-I, KMO1, POA, PST CEA, NCC-ST-439 SCC, CEA, hcg CA125, CA72-4 β2-microglobulin

Tumor marker 부위별 ( 장기별 ) 유용성 ; 특히유용성이높다. O; 유용성이높다 소화기계, 호흡기계 비뇨, 생식기계 종양표지자 식도 위대장간담낭췌장폐 전립선 방광유방 자궁 난소융모 CEA TPA BFP IAP SCC NSE AFP PIVKA-II CA19-9 CA50 Span-I KMO-1 POA DUPAN-2

소화기계, 호흡기계비뇨, 생식기계 종양표지자식도위대장간담낭췌장폐 Elastase PAP PSA r-sm 전립선 방광유방자궁난소융모 CA-125 CA-130 CA72-4 SLX BCA225 SP1 STN CA15-3 CYFRA21-1

The end