병원약사회지 (2010), 제 27 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 4, 451 ~ 459 (2010) 학술강좌 항진균제 삼성서울병원약제부 악성종양환자와장기이식환자의증가등에따른면역저하환자의증가와광범위항생제의사용등으로침습성진균감염증의빈도가점차증가하고있다. 그러나침습성진균감염증의높은치사율에비해임상에서사용할수있는항진균제는그항균범위와부작용면에서많은제한점들을가지고있다. 진균도포유류처럼 eukaryote( 진핵세포 ) 즉, 세포에막으로싸인핵을가진생물로서 DNA replicaion과 protein synthesis등에서매우높은동종성을갖고있기때문에선택적독성을발현하는항 진균제를개발하는것은어려운부분이다 (Fig. 1). 임상에서사용되는전신성항진균제는크게 4개의계열로나눌수있다. I. Fungal cell membrane 진균과포유류는둘다세포막을갖고있지만 sterol content에서차이를나타낸다. 포유류의세포막은주로 cholesterol을포함하는반면, 많은 Fig. 1 Fungal cell structure and targets - 451 -
JKSHP, VOL.27, NO.4 (2010) 작용기전 Fig. 2 Cholesterol and Ergosterol AmB는지용성물질로서세포막내로삽입되어세포막의 ergosterol에결합, membrane depolarization을야기함으로써 pores를형성하여 membrane permeability를증가시킨다. Cholesterol에비해진균의 ergosterol에대한친화도가높아항진균효과를나타내지만, 포유류세포막의 cholesterol 에도결합할수있어인체의여러장기, 특히 nephrotoxicity을나타내게된다. pathogenic fungi의주된 sterol은 ergosterol이다. 이러한 sterol content의차이로인해이계열의항진균제는 fungi의 sterol인 ergosterol을 target으로한다. 1. Polyene antifungals : Amphotericin B (AmB) AmB는 1956년에개발된 polyene계항진균제로 Streptomyces nodosus에의해생성된다. 새로운항진균제의개발로사용이감소하고있는추세이나, 새로운항진균제에비해항균범위가광범위하고 Azole계약제에비해약물상호작용이적다는장점을갖고있어, 중증의전신성진균감염증의표준치료제로서임상적유용성을갖고있다. AmB deoxycholate(fungizone ) 가대부분의진균감염증의치료에일차적으로사용되고있으나, nephrotoxicity 등부작용이흔해임상적사용에어려움이있다. 이러한부작용을줄이고치료부위투과력을개선하기위해개발된약제가 Amphotericin B lipid formulation이며, 현재 3가지제형이 FDA 허가를받아사용되고있다. 3가지 lipid formulation 모두유사하게 AmB deoxycholate의부작용을감소시킨특징을나타내고있으며 (Table 1), 이중 liposomal AmB(Ambisome ) 이 infusion related toxicity가좀더낮은것으로보고되고있다. Nephrotoxicity으로인해 AmB deoxycholate를지속적으로투여하지못하거나, AmB deoxycholate 제제의투여에도불구하고치료에실패했을때 AmB lipid formulation을사용하는것이권장된다. Fig. 3 Amphotericin B deoxycholate (1) AmB deoxycholate (Fungizone ) AmB는막대모양으로생긴지용성물질로분산물질로 deoxycholate를첨가하고완충제로 sodium phosphate를첨가한약제이다. 임상에서흔히분리되는대부분의효모균과사상균에대한항균력이매우우수하다. 약 80% 환자에서 nephrotoxicity가나타나며, 이밖의주된유해반응으로 complication of infusion, chills, fever, hypotension, anaphylaxis, thrombophlebitis, anemia, N/V/D, hypokalemia등이보고되어있다. Phlebitis의발생을감소시키기위해장기간투여시 central-line 의삽입이도움이되며, peripheral-line으로투여시에는농도가 0.1mg/ml을초과하지않도록한다. 또한 infusion-related reaction을감소시키기위해 2~6시간동안서서히주입해야하며, 필요시예방적 premedication으로 AmB 투여 30분전에 diphenhydramine and/or acetaminophen을경구로투여할수있다. - 452 -
황서영 : 항진균제 Table 1. Amphotericin B 제형별특성 특성 AmB Deoxycholate (Conventional) Liposomal AmB AmB Lipid complex AmB Colloidal dispersion Brand Names Fungizone AmBisome Abelcet Amphotec, Amphocil Index Terms ABD L-AmB ABLC ABCD Structures Micelles Unilamellar Vesicles Ribbons Disks Infusion related toxicity +++ + ++ ++ Renal toxicity ++++ Anemia ++++ (2) Liposomal AmB (AmBisome ) 리포솜내에 AmB를삽입시킨제형으로, lipid formulation 중가장많이사용되고있다. AmB에비해 Vd가적어서혈중농도가높고, 특히간, 비장의농도가높으며, AmB deoxycholate에비해배설반감기가상대적으로짧다. AmB deoxycholate의독성등을감소시킨제제로특히 nephrotoxicity가적으며, 다른 lipid formulation에비해서도 complication of infusion이적은것으로보고되어있다. (3) AmB lipid Complex (Abelcet ) AmB와인지질 (phospholopid) 이같은분자비율로리본모양의구조를형성한제형이다. 다른 lipid formulation과유사한특징을나타내며, KFDA 허가를받지않은약제로국내에서는사용되고있지않다. (4) AmB Colloidal dispersion (Amphotec, Amphocil ) AmB를같은분자비율의 cholesterol이디스크모양으로싸고있는콜로이드형태의제형이다. Amphotec 으로 KFDA 허가를받아몇년전까지국내에서도사용했었지만, 사용량이없어현재는수입하고있지않은약제이다. 다른 lipid formulation과유사한특징을나타내며 infusion-related toxic reactions이다른 lipid formulaton에비해 높은것이단점으로보고되어있다. 2. Azole antifungals 전신진균감염증의증가추세에도불구하고별다른약제의발전없이오랫동안 AmB가표준약제로사용되다가, 1980년대 imidazole계항진균제를시작으로 1990년대 triazole계항진균제가임상에사용되면서다양한약제의선택이가능해졌다. Fluconazole, itraconazole과같은 1세대 triazole계약제와최근 voriconazole, posaconazole와같은 2세대 triazole 계약제들이개발되면서중증진균감염에대한치료효과의향상을이룰수있게되었고, 경구제형의약제개발로임상에서유용하게사용될수있게되었다. 현재 4가지성분의 triazole계약제가 FDA 허가를받아사용되고있다. Triazole계약제는일반적으로 AmB에비해안전하고내약성이좋다. N/V/D(5%) 이가장빈번한유해반응으로나타나며이밖에낮은빈도로 increased liver enzymes, HA, SJS, anaphylaxis(rare) 등이발생할수있는것으로보고되어있다. 드물지만 serious hepatotoxicity 가보고되어있어간수치에대한주의깊은모니터링이권장된다. 작용기전상 cytochrome P450 enzyme system을통해대사되는약제와빈번한약물상호작용을나타내는것이큰특징으로, 임상에서 - 453 -
JKSHP, VOL.27, NO.4 (2010) 다른약제와의병용투여에있어매우주의깊은사용이요구된다. 작용기전진균의 cytochrome P450 효소중하나와결합되어 lanosterol이 ergosterol로전환되는데필요한효소인 14-alpha demethylase를억제하여 ergosterol synthesis를방해한다. 또한 azole계약제는 lanosterol로부터 cholesterol로전환시키는인체효소도약하게억제하므로인체에여러가지부작용을나타내게된다. (1) Fluconazole Fluconazole은일반적으로대부분의진균에대하여정균효과를나타낸다. 다른 azole계약제들이높은지용성인데비하여수용성을나타냄으로써, 결과적으로향상된약리약동학적특성을나타낸다. 주사제뿐만아니라경구제형도개발되어있으며, BA >90% 로경구투여시체내에신속히흡수되어, 정맥주입과경구투여의 1:1 용량전환이가능하다. 위장관흡수시음식이나 gastric ph에영향을받지않는것이장점이며, 약 80% 가미변화체로신장으로배설되 므로 CrCl < 50ml/min인경우 50% 용량감량이권장된다. 다른 triazole계약제와유사한유해반응을나타내는것으로보고되어있으며, fluconazole을고용량, 장기간사용시 alopecia가발생될수있지만, 사용중지후가역적으로회복되는것으로보고되고있다. (2) Itraconazole Itraconazole은대부분의진균에대해일반적으로정균효과를나타내며, fluconzole보다항진균범위가넓고특히 aspergillus에대한항진균효과가높다. Capsule, oral solution과주사제의 3가지제형으로개발되어있다. 지용성이기때문에 solution 제형시 hydroxypropyl-beta-cyclodextrin이라는용해보조제를첨가하게되는데, 이는경구투여시에는흡수되지않지만정맥주입시에는신장에축적이되는문제가있다. 따라서 2008년이후부터미국에서는더이상주사제형은시판되지않고있으며, 타국가에서만낮은빈도로사용되고있다. 만약주사제형을사용할경우 CrCl<30ml/min로신기능이저하된환자의경우엔사용을중단하고경구제형으로전환해야한다. Itraconazole의제형별흡수와관련된중요한특 Fig. 4 Azole antifungals - 454 -
황서영 : 항진균제 징으로, capsule은 BA가약 55% 로낮고불규칙한단점이있으며, oral solution은좀더높고신뢰할수있는 BA를나타낸다. 따라서복용의불편함에도불구하고중증감염의치료시경구제형을고려할경우 capsule보다 oral solution 제제가많이사용되고있다. 또한이러한 BA의차이로인해 capsule과 oral solution 제형은같은경구제형임에도불구하고1:1로용량전환을할수없다. 흡수와관련된또다른중요한특징으로, capsule은음식물이나 acidic gastric ph에서흡수가증가되므로 PPI 등 ph를높이는약제에의한흡수감소를주의해야하며, 식사와함께복용해야한다. 반면에 oral solution은 gastric ph에의해변화되지않고공복시흡수가증가되므로공복시에복용해야한다. 일반적인 triazole계약제와유사하게내약성이좋으며, cyclodextrin때문에 fluconazole보다위장관계유해반응이좀더많이발생하는것으로보고되어있다. (3) Voriconazole Voriconazole은기존약제의독성 (AmB), 제한된항균력 (fluconazole), 예측할수없는생체이용률 (itraconazole) 등의약제자체의단점등을개선하기위한 2세대 azole계약제로 invasive aspergillosis의 1st DOC이다. Tablet, oral suspension과주사제로개발되어있다. 주사제형에 SBECD(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium) 라는용해보조제가첨가되어있으므로, 만약주사제형을사용할경우 CrCl<50ml/min로신기능이저하된환자의경우엔사용을중단하고경구제형으로전환해야한다. Tablet 과 oral suspension 의두제형모두 BA>96% 로안정하여정맥주입과경구투여의 1:1 용량전환이가능한것이장점이며, high-fat meal과함께복용시 BA가약 30% 정도감소하므로공복에복용하도록한다. Voriconazole 은간의 CYP 동종효소 (CYP 2C19, 3A4, 2C9) 에의해거의대부분대사되며, 주요효소인 CYP 2C19 의 genetic polymorphism에의해대사에영향을받을수있다. Poor metabolizer의경우 AUC 가약 4배정도증가하게되는데아시아인의 15~20%, 백인의 3~5% 가해당된다. 이런경우 hepatotoxicity 등독성이매우높게발현되므로, 특히아시아인은이부분을염두해두어야한다. Voriconazole은일반적인 triazole에서보고되지않는시야독성과피부발진이라는특이적인 2가지유해반응을나타낸다. Visual disturbance(21%) 를가장흔한부작용으로하는시야독성은대부분투여초기 30분이내발생하여수분간지속되나약제를지속적으로투여하면 1 시간이내소실된다. 피부발진 (6%) 은대부분경증에서중등도이며, 간혹소아에서는투여를중지해야하는경우도발생한것으로보고되어있다. 이경우 photosensitivity reaction이발생할수있으며, sunscreens으로예방되지않기때문에직접적인햇빛노출을피해야한다. (4) Posaconazole Posaconazole은 2세대 azole계약제로항진균범위가좀더넓고, 현재개발된 azole계약제중유일하게 zygomycosis에효과를보인다. Oral suspension 제형으로만사용가능하며, 주사제형은개발중이다. BA>90% 로일반식 (nonfat meal) 과함께복용시혈중최고농도의 3배, 지방식 (high-fat meal) 과함께복용시엔 4배까지증가하므로, 식사중이나식후 20분이내복용토록한다. 다른 triazole계약제와유사한유해반응을나타내는것으로보고되어있다. II. Fungal cell wall 1. Glucan synthesis inhibitors : Echinocandins 2000년대 invasive aspergillous, candidiasis에대한치료효과가우수하면서부작용이적은항진균제로개발된약제로, 대부분의 Candida종에대하여살균효과를나타낸다. 포유류에는존재하지않고진균에만존재하는세포벽을 target으로함으로써이전의항진균제와는다른작용기전으로효과를나타내기때문에, 다른항진균제와의병용치료 (combination therapy) 로사용될가능성이있다. 현재 3가지성분의약제가 FDA 허가를받아사용되고있으며, - 455 -
JKSHP, VOL.27, NO.4 (2010) 경구흡수율이떨어져주사제제로만개발되어있다. 세가지약제모두 protein binding(>97~99%) 이높다. 일반적으로안전하고내약성이좋은약제로서 AmB나 triazole계약제보다경미한유해반응을나타낸다. 특징적인유해반응으로는 infusion과관련되어 histamine release에의한 facial edema, rash 등이나타날수있으며, 대부분 infusion 시작후수분이내에발생하여중단시수분이내에소실되고, antihistamine의투여나주입속도감소등에의해호전되는것으로보고되어있다. 또한드물지만간효소치의상승등도보고되어있으므로모니터링이권장된다. 작용기전 으로할수있다는장점이있다. (1) Caspofungin Caspofungin은대부분의 Canidida종에대하여살균효과를보이며 Aspergillus종에대해서는정균효과를보인다. 경증의간기능부전환자 (Child- Pugh score 5~6) 에서는용량조절이필요없으며, 중등도의간기능부전환자 (Child-Pugh score 7~9) 에게있어부하용량은 70mg(D1) 으로그대로투여하되, 유지용량은 50mg 대신 35mg으로감량하여사용하는것이권장된다. 중증의간기능부전환자 (Child-Pugh score>9) 에서의사용은아직연구된바없다. 다른 echinocandin계약제와유사한유해반응을나타내는것으로보고되어있다. 진균세포벽의주성분인 β-(1,3)-d-glucan을만드는효소인 β-(1,3)-d-glucan synthase를비경쟁적으로억제함으로써, osmotic stress를지탱할수없는비이상적으로약한세포벽을초래한다. 세포벽은포유류에는존재하지않고진균에만존재하므로다른항진균제에비해사람에게의영향을최소한 (2) Micafungin Micafungin은 caspofungin과유사한약동력학항진균범위등을나타내나, Candida 이외의진균에대한적응증은아직확립되지않았으며연구가더필요하다. 경증및중등도의간기능부전환자에서용량조절이필요없으며, 중증의간기능부전환자에서는 Fig. 5 Echinocandins - 456 -
황서영 : 항진균제 아직연구된바없다. 다른 echinocandin계약제와유사한유해반응을나타내는것으로보고되어있다. (3) Anidulafungin Anidulafungin은 caspofungin이나 micafungin과약동력학항진균범위등이큰차이가없는것으로나타나지만, 호중구감소증환자등의면역저하자에대한적응증은아직확립되지않았으며연구가더필요하다. 경증및중등도의간기능부전환자에서용량조절이필요없으며, 중증의간기능부전환자에서는아직연구된바없다. 다른 echinocandin 계약제와유사한유해반응을나타내는것으로보고되어있다. Flucytosine(5-FC) 는진균세포벽을통과한후사람세포에는없고진균세포질내에만존재하는 cytosine deaminase에의해 5-fluorouracil (5-FU) 로변환된다. 이후몇단계의변환과정을거쳐 DNA 합성을억제하거나, RNA 전사과정에작용한다. 또한 flucytosine은장관내세균에의한탈아미노작용 (deamination) 을통해 5-FU로전환됨에따라현저하진않지만 5-FU와유사한부작용을나타내게된다. III. DNA/RNA Synthesis 1. Antimetabolites Fig. 6 Flucytosine (1) Flucytosine (5-FC) DNA/RNA Synthesis 과정은포유류와진균세포가너무유사하여약제개발이특히어려운부분이다. Flucytosine(5-FC) 은 1950년대백혈병치료를목적으로개발후사장되었다가다시항진균제로사용하게된약제이다. Capsule로투여가능하며, 현재 KFDA 허가취소에따라희귀의약품센터를통해서만구입 사용할수있다. 단독사용시약제내성이흔하게생김에따라치료실패로이어질수있으므로, 중증감염치료에서는단독요법이권장되지않는다. 일반적으로 AmB와의병합요법이권장되는데, AmB의세포막투과성증가작용으로 5-FC의항진균상승작용에따른내성획득억제와 AmB 용량감량에따른독성감소의효과를얻을수있다. 작용기전상현저하진않지만, 주된유해반응은 5-flurouracil(5-FU) 와유사하며그강도는낮은데, 주로 N/V/D, abdominal pain, increased liver enzymes, leukopenia 등이보고되어있다. 작용기전 참고문헌 1. Peter G. Pappas et al. : Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis, 2009 Update by the Infectious. Clinical Infectious Diseases. 48:503-35 (2009). 2. Thomas J. Walsh et al. : Treatment of Aspergillosis ; Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society. Clinical Infectious Diseases. 46:327-60 (2008). 3. David N. Gilbert et al : the Stanford guide to antimicrobial therapy, 40th ed. (2010) 4. Charled F. Lacy et al : Drug information handbook 19th ed., Lexi-Comp (2010) - 457 -
JKSHP, VOL.27, NO.4 (2010) 5. Russell E.Lewis : Antifungal pharmacology, doctor fungus (2010) 6. Micromedex Computerized Clinical Information System (CCIS, Micromedex) 7. Infectious Diseases Society for America http://www.idsociety.org 8. 대한감염학회 : 항생제의길잡이, 제3판, 도서출판 MIP (2008) 9. 전재범, 최상호, 류지소, 우준희 : 전신성항진균제와임상적이용, 대한의진균학회지제 10권제 1호 (2005) 10. 식품의약품안전청 (KFDA) 의약품안전국 http://ezdrug.kfda.go.kr 11. 약학정보원 http://www.health.kr 12. 한국희귀의약품센터 http://www.kodc.or.kr - 458 -
황서영 : 항진균제 1. 포유류와진균세포는둘다진핵세포로서매우높은동종성을간고있다. 진균과포유류는모두세포막을갖고있지만, sterol content에서차이를나타낸다. 진균세포의 sterol로서 polyene계나 azole계항진균제의 target이되는것은? A) cholesterol B) ergosterol 2. 다음의내용중 Amphotericin B와관련된것으로잘못된것은? A) infusion over 0.5~1hrs B) infusion over 2~6hrs C) complication of infusion(chills, fever) D) hypokalemia 3. Azole계약제중음식물에의한영향으로경구복용시권장되는복용법으로잘못된것은? A) Itaconazole oral solution : fasting B) Itaconazole oral capsule : with meal C) Posaconazole : during or within 20min following a full meal D) Voriconazole : with high fat meal 4. 일반적으로 Caspofungin계열약제는 AmB나 Azole계에비해약물투여와관련된부작용은경미한것으로보고되고있으나, Caspofungin계열에서특징적으로나타날수있는부작용은? A) Nephrotoxicity B) Visual disturbance C) Histamine-related reactions (rash, facial edema) D) Diarrhea 5. Flucytosine(5-FC) 는진균세포질내에만존재하는 cytosine deaminase에의해다른성분으로전환되어항진균효과를나타낸다. 이성분은무엇인가? A) Cladribine B) Fludarabine C) Fluorouracil(5-FU) D) Mercaptopurine 제 27 권 3 호정답 1. A) 2. B) 3. D) 4. D) 5. B) - 459 -