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대한피부과학회지 2008;46(5):710 714 Short Report 피부에발생한원발성변연부 B- 세포림프종 2 예 연세대학교의과대학피부과학교실및피부생물학연구소 이규엽ㆍ한은천ㆍ김도영ㆍ정기양 Two Cases of Primary Cutaneous Marginal Zone B-cell Lymphoma Kyu-yeop Lee, M.D., Eun Chun Han, M.D., Do Young Kim, M.D., Kee Yang Chung, M.D., Ph.D. Department of Dermatology and Cutaneous Biology Research Institute, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma, known as the cutaneous counterpart of mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma (MALT lymphoma), is the most frequent of the primary cutaneous B-cell lymphoma. It is one of the low-grade lymphomas of B-cell type, which has an excellent prognosis with indolent behavior, despite frequent cutaneous recurrences. Histologically, cutaneous marginal zone B-cell lymphoma is composed of polymorphous infiltrate that includes centrocyte-like, centroblast-like, monocytoid, and lymphoplasmacytoid lymphocytes. We present two cases of primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. A 48-year-old woman visited the dermatologic clinic with 1.5 1.5 cm sized, skin colored, palpable nodule on the left temporal area and a 26-year-old man visited the dermatologic clinic with 1 1 cm sized erythematous nodule on the nose. Both of them showed compatible histologic findings of marginal zone B-cell lymphoma and had no past medical history and no evidence of metastasis on PET-CT and bone marrow biopsy. The woman was treated with radiation treatment after excision and the man was treated with radiation treatment alone. Follow-up indicates that 1 year after treatment there is no evidence of recurrence. (Korean J Dermatol 2008;46(5):710 714) Key Words: MALT lymphoma, Marginal zone B-cell lymphoma 서 변연부 B 세포림프종 (marginal zone B-cell lymphoma) 은 1983 년 Isaacson 과 Wright 1 가위장관에서발생한예들을점막연관림프종 (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; MALT lymphoma) 이란용어로처음기술하였으나, 기술된이후소화기이외의장기에서도발생한예들이보고되었고, 이들종양세포의면역학적소견과분자생물학적소견이변연부의 B 세포에합당하다는사실이알려졌다 2. WHO- EORTC 분류에서는 MALT lymphoma 라는명칭대신, 피부에발생하는원발성변연부 B 세포림프종을 'primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (PCMZL)' 로명명 론 < 접수 : 2007 년 4 월 14 일 > 교신저자 : 정기양주소 : 120-752 서울특별시서대문구신촌동 134 번지연세대학교의과대학피부과학교실전화 : 02)2228-2080, Fax: 02)393-9157 E-mail: derma@yumc.yonsei.ac.kr 하였다 2,3. PCMZL 은피부에서는드문질환이지만피부에발생하는원발성 B 세포림프종중에서는드물지않은것으로알려져있다 2. 저자들은국소방사선치료로완전관해된 PCMZL 2 예를경험하고문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 1 증 48 세여자환자가내원 6 개월전에발생한좌측관자놀이의피하결절을주소로내원하였다. 이학적검사상좌측관자놀이부위에서경계가불분명한 1.5 2.0 cm 크기의피하결절이촉지되었고, 압통이나소양감은호소하지않았다 (Fig. 1A). 과거력이나가족력상특기사항은없었고, 림프절이나편도선비대등의특이소견관찰되지않았다. 초음파검사상내부에혈류가동반되지않은종괴가근육층에 1.4 0.4 1.6 cm 크기의잘경계지어진저음영으로관찰되었고, 절제술을시행하였다. H&E 염색상저배율에서여포 (follicle) 를형성하는듯한결절성의치밀한세포침윤이관찰되었으며 (Fig. 1B), 고배율에서침윤된세포는 례 710

이규엽 외: 피부에 발생한 원발성 변연부 B-세포 림프종 2예 불규칙한 모양의 핵과 옅고 풍부한 세포질을 가진 여포세 포(centrocyte)나 여포아세포(centroblast)와 유사한 형태의 세포, 림프형질세포양 세포(lymphoplasmacytoid cell), 소림 프구가 혼재되어 있었다(Fig. 1C). 침윤된 대부분의 세포에 서 CD20, bcl-2, CD79a에 대한 항체를 이용한 면역조직화 학염색상 양성 소견을 보였고(Fig. 1D F), bcl-6, CD3, CD43에 음성 소견을 보였다. 이후 시행한 일반혈액검사, 일반화학검사, 소변검사, 혈액응고검사 등은 모두 정상이 거나 음성 소견이었고, 전신양전자단층촬영(PET-CT)상 병 변 부위에서만 F-18 FDG (fluorodeoxyglucose) 양성 소견 을 보였으며, 골수검사, 말초혈액도말검사, 위내시경검사, 요소호흡검사(urea breath test)도 정상 소견을 보여 피부에 서 발생한 원발성 변연부 B세포 림프종으로 진단하였다. 3 711 주간 추가 방사선치료를 받은 후 12개월의 추적 관찰 중 재발 소견은 없었다. 증례 2 26세 남자 환자가 내원 3주전 발생한 콧등의 홍반성 결 절을 주소로 내원하였다. 이학적 검사상 비교적 경계가 분 명한 1.5 1.2 cm 크기의 홍반성 결절이 우측 콧등에서 관 찰되었으며, 압통이나 소양감은 호소하지 않았다(Fig. 2A). 과거력 및 과거력 상 특기사항 없었으며, 림프절이나 편도 선 비대 등의 특이 소견은 관찰되지 않았다. 3 mm 펀치 생검 결과, H&E 염색상 저배율에서 진피에서 반응성 림프 여포(reactive lymphoid follicle)를 형성하는 듯한 구조를 보이는 세포 침윤이 관찰되었고(Fig. 2B), 고배율에서 림프 Fig. 1. (A) Ill-defined, 1.5 2.0 cm sized, palpable subcutaneous nodule on the left temple, (B) Dense cellular infiltration forming lymphoid follicle-like structures in the dermis (H&E, 40), (C) Centrocyte-like and centroblast-like marginal cells with pale cytoplasm and irregular shaped nuclei, which mixed with lymphoplasmacytoid cells and small lymphocytes (H&E, 400), Immunohistochemical findings of the infiltrating tumor cells anti-cd20 antibody ( 400)(D), anti-bcl-2 antibody ( 200)(E), anti-cd79a antibody ( 200)(F)

712 대한피부과학회지 : 제 46 권제 5 호 2008 년 형질세포양세포와소림프구가섞여있었으며, 일부에서는세포분열중인세포들도발견되었다 (Fig. 2C). CD20, bcl-2, CD79a 에대한항체를이용한면역조직화학염색상양성소견을보였고, bcl-6 CD3, CD43 에음성소견을보였으며, cytokeratin 에대한항체를이용한면역조직화학염색상종양세포가피부부속기의상피조직으로침윤하는림프상피병소 (lymphoepithelial lesion) 가관찰되었다 (Fig. 2D). 이후시행한일반혈액검사, 일반화학검사, 소변검사, 혈액응고검사, 전신양전자단층촬영 (PET-CT), 골수검사, 말초혈액도말검사등은모두정상이거나음성소견을보여피 부에서발생한원발성변연부 B 세포림프종으로진단하였다. 위내시경검사는정상소견을보였으나요소호흡검사 (urea breath test) 상양성소견을보여 Helicobacter pylori 감염에대한치료를시행하였으나, 이후에도피부병변이지속되어 2 주간의방사선치료를시행하였으며, 14 개월의추적관찰중재발소견은없었다. 고 PCMZL 은피부에서발생하는림프종의 2 16% 를차지 찰 Fig. 2. (A) Relatively well-defined, 1.2 1.5 cm sized, erythematous nodule on the right dorsum of nose, (B) Dense cellular infiltration in the dermis (H&E, 40), (C) Lymphoplasmacytoid cells and small lymphocytes with occasional mitosis (H&E, 400), (D) Immunohistochemical findings of the lymphoepithelial lesion with anti-cytokeratin antibody. Tumor cells infiltrate epithelial cells of skin appendage ( 200).

이규엽외 : 피부에발생한원발성변연부 B- 세포림프종 2 예 713 하며, 원발성피부 B 세포림프종의 20 25% 정도를차지하는것으로알려져있다 2,3. 국내에는결막이나코점막등에서발생한변연부 B 세포림프종은다수보고되어있으나 4,5, 점막이아닌피부에서원발성으로발생한경우는 1 예 6 만보고되어국내에는외국문헌의보고만큼흔하지는않은것으로생각된다. PCMZL 은구진, 결절또는판의형태로나타나고전신어디든나타날수있으며, 소양증이나압통등의자각증상은없는경우가대부분이다 7. 처음진단시 33 72% 에서다발성병변으로나타나기때문에, PCMZL 이진단되면자세한문진과신체검사, 방사선검사를통해다른병변이없는지확인하는것이중요하다 7. 그러나피부에파종성으로병변이생기거나피부외장기로전이되는경우는드물며, 진단당시국소적인병변으로발견되어상당기간발생부위에국한되어머물러있는경우가대부분이다 7. 따라서 PCMZL 은매우천천히진행하며악성도가낮은 B 세포림프종 (low-grade malignant B-cell lymphoma) 의일종으로분류되며, 현재까지 PCMZL 로인하여사망에이른예는보고된바없다 7. 변연부 B 세포림프종은하시모토갑상선염이나쇼그렌증후군과같은자가면역질환과의연관성이있는경우가있고, H. pylori, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci, hepatitis C virus 등의감염과의연관성도있을것으로추측되고있다 8. 특히, 위에발생하는 MALT lymphoma 의경우는 H. pylori 관련이깊어항생제치료에의해림프종이소실되는경우가많기때문에면역학적인반응이병리기전에서중요한역할을할것으로추측되고있다 9. 유럽에서보고된일부예에서는 PCMZL 과 B. burgdorferi 에대한면역반응과의연관성이제시되고있으나 7-9, 미국이나아시아에서는 B. burgdorferi 가 PCMZL 의환자의병변이나혈청에서증명되지않는경우가더많고, 항생제치료에대한반응이위에발생한변연부 B 세포림프종보다뚜렷하지않아, B. burgdorferi 가 PCMZL 발생의주된기전은아닐것으로생각한다 7. H. pylori 감염과위장관외변연부 B 세포림프종과의뚜렷한연관성은보고된바없으나, 증례 2 의환자는위점막의 H. pylori 감염이동반되어있어일차적으로항생제치료를시도하였다. 그러나요소호흡검사가음전된후에도피부병변의변화는없었기때문에 H. pylori 감염과 PCMZL 은연관성을설명하기는어려울것으로생각한다. PCMZL 에서는다양한유전자전위가알려져있으며, t(11;18)(q21;q21) 혹은 t(1;14) (q22;q32) 은변연부 B 세포림프종의반수이상에서발견되고있다 3,8. 이러한유전자전위는다른림프종에서도비교적흔하게발견되는것으로변연부 B 세포에특징적인것은아니지만, 다른림프종과같이변연부 B 세포림프종의발생혹은진행에중요한역할을할것으로생각한다. 조직학적으로는특징적인변연부 B 세포들이있으며, 여포아세포, 여포세포, 형질세포, 형질세포양림프구등도혼재되어침윤되고, 병변에는반응성림프여포가있어소림 프구도관찰된다 2,3. 종양세포와소림프구는반응성여포를형성하는양상으로침윤되고피하지방까지침범하는경우가흔하지만표피를침범하는경우는보고된바없다 1,2-7. Kim 등 5 은피부에서발생하는 PCMZL 은표피를침범하지않아림프상피병소가관찰되지않는점이점막에서발생하는 MALT lymphoma 와의유일한감별점이라고하였으나, 최근에는종양세포가모낭이나한선등의피부부속기를침윤하여림프상피병소가관찰되는경우가더많은것으로보고되고있다 3. 일부에서는반응성여포를형성하지않거나형질세포분화가많이진행된양상도보고된바있다 3. 침윤된 B 세포는 CD20, CD79a, bcl-2 에대한면역조직화학염색상양성소견을보이나, CD5, CD10, bcl-6 에대한면역조직화학염색에서는음성을보여, 원발성피부여포 - 중심림프종 (primary cutaneous follicle-center lympghoma) 이나반응성여포의중심부와의감별에도움이된다 2. 또한 PCMZL 은피부에발생하는 B 세포가성림프종 (pseudolymphoma) 과조직학적으로유사하여감별이어려울경우가있다. 이러한경우, PCMZL 에서는단일형의 light chain 표현과 IgH 의 clonal rearrangement 가흔하게관찰되나가성림프종에서는그렇지않다는점이감별에도움이된다 3,7. 증례 2 의경우, 임상증상및 H&E 상가성림프종과유사하였으나림프상피병소 (lymphoepithelial lesion) 가관찰되었고기타면역조직화학염색소견이 PCMZL 를시사하였다. 그러나더정확한감별을위해서는 kappa 및 lambda light chain 에대한면역조직화학염색및 heavy chain 의 clonal rearrangement 에대한검사가필요할것으로생각한다. 본증례에서는 2 예모두종양세포가표피를침범하지않고피하지방까지침범하였으며, 반응성여포를형성하는양상을보였으나병변이더깊이있었던첫번째증례에서는뚜렷한림프상피병소가관찰되지않았다. PCMZL 는드문종양으로뚜렷한치료방침이확립되어있지는않으나, B. burgdorferi 와의연관성이증명된경우항생제치료를통해 PCMZL 가소실된예가보고되어있어 9, 일차적치료로항생제치료를시도해볼수있다. 그러나일반적으로단독으로존재하거나국소적인경우수술적으로절제하거나방사선치료를하는경우가대부분이다 3,7. PCMZL 이타장기로전이되거나파종성으로전신에생기는경우는드물지만국소적으로재발하는경우는흔한편이고 3,7, 완전관해되었던환자들중 15 49% 에서 5 년내에재발한다고보고되어있다 7. Hoefnagel 등 7 은단독병변의경우는방사선치료후완전관해율이 93%, 재발율이 23% 이고, 다발성병변의경우는방사선치료후완전관해율이 75%, 재발율 82% 이라고보고하였다. 또한, 재발하는경우도방사선조사를받지않은부위에서종양이재발하였기때문에단독병변의치료에있어서는방사선치료가일차치료로선택될수있을것으로생각한다. 국소부신피질호르몬주사나 interferon-α 투여를시도한보고가있으나, 증례가매우적고아직까지방사선치료에비해만족스러운결과를얻은보고는없어더많은연구가필요할것으

714 대한피부과학회지 : 제 46 권제 5 호 2008 년 로생각한다 7. PCMZL 의방사선치료는일반적으로 20 40 Gy 용량의방사선을조사하며 3,7, 본논문에서도증례 1 의환자는수술적절제후 36 Gy, 증례 2 의환자는 25.2 Gy 의방사선조사로치료하여완전관해되었다. 다발성병변의경우 chlorambucil 을투여한보고에서방사선치료보다낮은재발율을보여효과적인치료로고려할수있으며, 기타다른림프종에서사용되는화학요법에도비교적만족스러운결과를얻을수있었다 7. 만성적으로재발하는 PCMZL 에서는고식적으로국소치료를시행하는것이도움이될수있으며, PCMZL 에서도점막에서발생하는변연부 B 세포림프종 (MALT lymphoma) 을비롯한다른종류의악성도가낮은 B 세포림프종의경우와마찬가지로드물게자연소실된경우가있어, 특별한치료없이관찰하는것도하나의치료법으로선택될수있다 7,10. 참고문헌 1. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue: a distinct type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52:1410-1416 2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-7385 3. Fink-Puches R, Zenahlik P, Back B, Smolle J, Kerl H, Cerroni L. Primary cutaneous lymphomas: applicability of current classification schemes (European Organization for Research and Treatment of Cancer, World Health Organization) based on clinicopathologic features observed in a large group of patients. Blood 2002;99:800-805 4. Kim TH, Kim JO, Kim SW, Oh HK, Park JB. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue arising in the conjunctiva. Ann Dermatol 1995;7:273-277 5. Kim KH, Lee MS, Kim CW. MALT lymphoma of the eyelid and nostril: a case report. Ann Dermatol 1996;8:295-299 6. Kim JW, Lee HG, Kim KJ, Kim JM, Lee CJ. A case of primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. Ann Dermatol 1999;11:124-128 7. Hoefnagel JJ. Vermeer MH, Jansen PM, Heule F, Van Voorst Vader PC, Sanders CJG, et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: clinical and therapeutic features in 50 cases. Arch Dermatol 2005;141:1139-1145 8. Guidoboni M, Ferreri AJ, Ponzoni M, Doqlioni C, Dolcetti R. Infectious agents in mucosa-associated lymphoid tissuetype lymphomas: pathogenic role and therapeutic perspectives. Clin Lymphoma Myeloma 2006;6:289-300 9. Roggero E, Zucca E, Mainetti C, Bertoni F, Valsangioacomo C, Pedrinis E, et al. Eradication of Borrelia burgdorferi infection in primary marginal zone B-cell lymphoma of the skin. Hum Pathol 2000;31:263-268 10. Yokoyama T, Miyazawa K, Otawa M, Kawakubo K, Kuriyama Y, Serizawa H, et al. Spontaneous regression of MALT lymphoma of the hard palate accompanied by Sjogren syndrome. Rinsho Ketsueki 2003;44:468-470