Case Report Journal of Korean Epilepsy Society 17(1):27-31, 2013 Received May 8, 2013 Accepted June 14, 2013 진행다초점백질뇌병증환자에서발생한반복적인복합부분발작 국립중앙의료원신경과 김현경 조재욱 이종윤 고임석 Recurrent Complex Partial Seizures in a Patient with Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Hyun Kyung Kim, Jae Wook Cho, Jong Yun Lee, Im-Seok Koh Department of Neurology, National Medical Center, Seoul, Korea Seizures are less frequent in progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), because it is considered to be restricted to the white matter. In addition, types of seizures in patients with PML are mostly convulsive, and seizures are usually present at the time of diagnosis or early in the course of disease. We report a case of chronic PML with recurrent complex partial seizures in the absence of motor component. Keywords: Progressive multifocal leukoencephalopathy, Complex partial seizures, White matter 진행다초점백질뇌병증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 은뇌의백색질 (white matter) 에존재하는희소돌기아교세포 (oligodendrocyte) 에 John Cunningham (JC) 바이러스가침범하여발생하는탈수초성질환이다. 1 진행다초점백질뇌병증은기회감염 (opportunistic infection) 의일종으로후천면역결핍증후군 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), 혈액암, 또는장기간면역억제요법을받는환자에게서발생한다. 1,2 신경학적인증상으로는위약이나마비 (paralysis) 가흔하며침범하는병변의위치에따라인지장애, 실어증, 시야결손등을보일수있다. 2 진행다초점백질뇌병증은백색질을침범하는질환이므로발작 (seizure) 은흔하지않으며 2 발작이동반되는경우에는운동발작 (motor seizure) 이흔한형태이고비경련 (dialeptic) 또는복합부분발작은드물게보고되고있다. 3,4 국내에서는전신강직간대발작 (generalized tonic-clonic seizure) 이발생한진행다초점백질뇌병증에대한증례가있으나 5 운동발작없이복합부분발작만나타난증례는없기에문헌고찰과함께 보고한다. 증례 45세남자가이틀전발생한간헐적인의식변화를주소로내원하였다. 4년전좌측반신불완전마비 (hemiparesis) 를주소로내원하여사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염및진행다초점백질뇌병증을진단받았다. 이후좌측반신불완전마비는호전이없어휠체어보행을하였으나인지기능은비교적정상이었으며의사소통에도문제가없이지내왔다. 그러나내원이틀전부터멍해지면서주변자극에반응을안하고횡설수설하면서방금한일을기억하지못하는모습을보여본원신경과에입원하였다. 상기증상은하루수십회이상간헐적으로반복되었으며증상사이에는의식이명료해져정상적인대화가가능하기도하였다. 운동발작은없었으며좌측위약의변화나다른신경학적증상의변화는없었다. 두통이나발열감은호소하지않았다. Address for correspondence: Im-Seok Koh, MD Department of Neurology, National Medical Center, 245 Eulji-ro, Jung-gu, Seoul 100-799, Korea Tel: +82-2-2260-7288, Fax: +82-2-2273-7144, E-mail: neukoh@hanmail.net Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 17 No. 1, 2013 27
김현경 조재욱 이종윤 고임석 항레트로바이러스 (antiretroviral) 치료제로 atazanavir (Reyataz R ) 와 abacavir/lamivudine (Kivexa R ), 배뇨장애로 doxazocin을복용중이었으며최근약제의변화는없었다. 고혈압, 당뇨의병력은없었으며최근 4년간흡연및음주력도없었다. 내원당시혈압 95/50 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡 18회 / 분, 체온 36 로측정되었다. 신경계진찰에서대화도중외부자극에반응없이멍해지는모습이수십초간지속되었다가회복되는양상이반복되었으며증상발생당시상황을기억하지못하였다. 좌측반신불완전마비 (MRC grade II) 외에경미한구음장애 (dysarthria) 및좌측안면마비 (facial palsy) 를보였는데이는이전신경학적소견과동일하였다. 수막자극징후 (meningeal irritation sign) 를포함하여다른신경학적이상은없었다. 혈액검사및심전도검사는모두정상이었다. 내원일주일전감염내과에서시행한 CD4+ 림프구수는 514 cells/ μl(22.4%, 정상범위 : 23-48%) 로 200개이하의감소는없어기회감염의위험이증가하지는않았다. 또한 HIV RNA도검출되지않아 HIV 감염은잘조절되고있었다. 4년전뇌자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI) 의액체감쇠역전회복 (fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) 에서는주로우측전두엽및두정엽의백색질을광범위하게 침범하는고신호강도 (hyperintensity) 가보였으며 (Figure 1A, B), T1 강조영상 (T1 weighted image) 에서같은부위가저신호강도 (hypointensity) 이면서조영증강이잘되지않아진행다초점백질뇌병증의전형적인영상소견이었다 (Figure 1C, D). 상기병변은주변대뇌피질 (cerebral cortex) 에매우근접한위치까지침범하였다. 내원당일시행한 FLAIR 는이전백색질병변의광범위한뇌연화증 (cerebromalacia) 과함께백색질과주변피질의위축을보였다 (Figure 1E, F). 뇌확산강조영상 (diffusion-weighted image) 에서는반복적인발작에의한변화로추정되는우측전두엽피질의선상 (linear) 고신호강도병변이관찰되었으며 (Figure 1G, H), 다른급성병변은없었다. 내원직후약 30분간시행한뇌파에서발작 (ictal) 뇌파가 10여차례관찰되었는데한번의지속시간은약 1-2분정도였다. 발작간 (interictal) 뇌파에서는우측전두엽과측두엽의서파 (slow wave) 외에특이소견은없었다 (Figure 2A). 발작뇌파는두종류였는데모두우측전두엽에서시작되었으나형태가달랐다. 하나는율동적알파- 베타파 (rhythmic alpha-beta wave) 로시작하여주변부로퍼지는양상이었고 (Figure 2B, C) 다른하나는주기예파 (periodic sharp wave) 로시작하여전개 (evolution) 되면서반복적인 (repetitive) 극서파 (spike and wave) A B C D E F G H Figure 1. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) image at the time of diagnosis (A, B) reveals right fronto-parietal white matter lesions immediately adjacent to the cortex and T1-weight image (C, D) shows low signal lesions without gadolinium enhancement. After four years later, FLAIR image at the time of seizure (E, F) reveals diffuse atrophic changes of same areas and diffusion-weighted image (G, H) demonstrates linear cortical changes (arrows) related to recurrent seizures. 28 대한뇌전증학회지제 17 권제 1 호, 2013
진행다초점백질뇌병증환자에서발생한반복적인복합부분발작 A B C Figure 2. Interictal EEG (A) shows only right fronto-temporal slow activity. The first ictal EEG (B, C) reveals that rhythmic alpha-beta waves begin in right frontal areas and propagate to right temporal areas and change into the rhythmic sharp waves. A B C Figure 3. The other ictal EEG (A-C) shows the pattern of periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs) in right frontal areas spreading to adjacent electrodes. 형태를보였다 (Figure 3A-C). 두발작에서임상증상의차이는뚜렷하지않았으며주변부로퍼져나가는시점에비경련발작을보였다. 항레트로바이러스약제와의상호작용을고려하여 levetiracetam 을하루 2,000 mg로투약하였으며다음날부터발작의빈도가절반이하로감소하였다. 이틀후부터는 topiramate 를하루 100 mg 추가하여 400 mg까지증량하였다. 내원 10일후발작은거의사라졌으며추적뇌파에서도간질모양방전 (epileptiform discharge) 은관찰되지않았다. 이후항경련제는 그대로유지하여퇴원하였으며 5개월간발작없이경과관찰중이다. 고찰 본증례는우측전두엽과두정엽을주로침범한진행다초점백질뇌병증환자에서수년후처음으로반복적인비경련발작이발생하였고우측전두엽에서시작하는발작뇌파가관찰되었다. 확산강조영상에서도이전병변과근접한우측 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 17 No. 1, 2013 29
김현경 조재욱 이종윤 고임석 전두엽피질의변화를보여진행다초점백질뇌병증의우측전두엽병변이먼증상성원인 (remote symptomatic etiology) 이된뇌전증으로생각된다. 진행다초점백질뇌병증의신경학적증상은위약, 마비및보행장애가 60-65% 정도로가장흔하며실어증이나시야장애가 20% 정도로보고되고있다. 2 발작은 10% 정도에서나타나는것으로추정하고있는데 2 이는다른탈수초성질환인다발성경화증 (multiple sclerosis) 보다는훨씬높으며 ( 약 2.2%) 6 급성파종뇌척수염 (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM) 보다는낮은수치이다 ( 약 17%). 7 그러나주로 AIDS 환자에서발생한진행다초점백질뇌병증으로국한할경우발작의빈도가 18-27% 로매우높게나타났는데 3,4 이에대한이유로 AIDS 와관련되었을경우병변이좀더광범위하다는점과 HIV의직접적인뇌감염이영향을주었을것으로설명하였다. 4 진행다초점백질뇌병증에서발작양상은 2차성전신발작을포함한운동발작의형태가대부분이며복합부분발작만을보인경우는 10% 정도로드물다. 3,4 또한상당수의증례에서발작은질환의진단당시또는초기에발생했으며 3 Moulignier 등 4 에따르면발작이발생한진행다초점백질뇌병증환자 13명중 10명에서진단당시발생하였다고한다. 그러므로면역억제 (immunosuppressed) 환자에서처음발작이나타난경우진행다초점백질뇌병증의가능성을고려해야한다고하였다. 3 본환자는좌측편마비외에다른신경학적증상은없다가수년후복합부분발작이나타난경우로일반적인발작양상과는차이가있었다. 과거보고에서발작이질환의초기에많이나타난이유로진행다초점백질뇌병증자체의낮은생존율이원인일수있다. 최근 AIDS와관련된진행다초점백질뇌병증의경우복합항레트로바이러스치료제가발달하면서 1년생존율이기존 15% 정도에서 50% 까지증가하였다. 2 이에따라장기생존하는환자가많아지면서후기발현 (late-onset) 발작및전체발작의빈도도좀더증가할것으로예상된다. 진행다초점백질뇌병증에서발작이일어나는기전은불분명하다. 진행다초점백질뇌병증은백색질을주로침범하므로발작이잘발생하지않을것으로예상되지만앞에서언급했듯이백색질을주로침범하는다발성경화증, 급성파종뇌척수염, 그리고백색질을침범하는뇌졸중에서도발작이일어날수있다. 8 이에대한가설중하나로병변이대뇌피질에매우인접해있는경우직접적으로흥분초점 (excitatory foci) 이될수있다고설명하였다. 3,4 본증례에서도환자의병변이광범위하게대뇌피질의바로아래까지침범하였었다. 그리고탈수초로인한이상전도 (conduction) 와함께희소돌기아교세포가신경세포 (neuron) 로독성물질을분비하고전해질이상을초래하여발작을유발시킬수있다. 4 아교세포 (glia) 는이온미세환경 (ionic microenvironment) 을유지하여신경세포막의전위를안정화시키는데 JC 바이러스감염에의한아교세포의이상이대뇌신경세포의흥분성을변화시킬수있다고하였다. 4 또한 JC 바이러스가직접대뇌피질의신경세포를감염시킨증례보고도있었는데감염된신경세포는피질이형성 (cortical dysplasia) 에서보이는세포와유사한형태로관찰되었다. 9 일반적으로진행다초점백질뇌병증환자에서발작은생존율에영향을주지않으며한두가지의항경련제로도비교적잘조절된다. 3 그러나대다수환자들이항레트로바이러스약제를복용하는 HIV 감염환자라는점에서약물상호작용을고려하여항경련제를선택하는것이중요하다. 우선적으로효소유도 (enzyme-inducing) 항경련제는항레트로바이러스약제의농도를감소시킬수있으므로피하는것이좋다. 10 Levetiracetam의경우약물상호작용이적은광범위 (broadspectrum) 항경련제로 HIV 감염환자에투약하기에적절하다. 3 본증례에서는 levetiracetam과 topiramate 를투약하였으며두가지약제로도발작이잘조절되었다. 진행다초점백질뇌병증에서발작은예상보다훨씬흔한증상이므로 AIDS, 혈액암환자혹은장기이식, 류마티스질환, 다발성경화증등으로면역억제제를복용하는환자에서처음발작이발생하는경우이에대한가능성도염두에두어야한다. 또한뇌졸중에서와같이병변이발생한수년후에도발작이일어나며비경련발작의형태로도나타날수있으므로발작이나의식변화에대한지속적인관찰이필요하다. REFERENCES 1. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neuroimmunol 2011;231:73-7. 2. Aksamit AJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012;18:1374-91. 3. Lima MA, Drislane FW, Koralnik IJ. Seizure and their outcome in progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 2006; 66:262-4. 4. Moulignier A, Mikol J, Pialoux G, Fenelon G, Grey F, Thiebaut JB. AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy revealed by new-onset seizures. Am J Med 1995;99:64-8. 5. Na JY, Lee WG, Kim KS. Progressive multifocal leukoencephalopathy presenting as viral encephalitis in a healthy adult. J Korean Neurol Assoc 2012;30:218-21. 6. Koch M, Uyttenboogaart M, Polman S, De Keyser J. Seizures in multiple sclerosis. Epilepsia 2008;49:948-53. 7. Dale RC, De Sousa C, Chong WK, et al. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children. Brain 2000;123:2407-22. 8. Silverman IE, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke seizures. Arch Neurol 2002;59:195-201. 9. Shintaku M, Matsumoto R, Sawa H, Nagashima K. Infection 30 대한뇌전증학회지제 17 권제 1 호, 2013
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