간경변성복수와간신증후군 경희대학교의과대학내과학교실 김병호 Ascites & Hepatorenal Syndrome 영문성명기재요함 영문소속기재요함 서론 복수는간경변의흔한합병증의하나로 10년에걸쳐약반수에서발생한다. 1 국내보고에의하면처음간경변으로입원한환자의약 2/3 에서복수가확인되었다고하였으며, 2 복수천자검사를받았던환자의원인중간경변성복수가 60% 정도로가장흔하다고하였다. 3 간경변환자에서복수의발생은비대상성으로의진행을의미하므로간이식을고려하는것이바람직하다. 복수정도에따른중앙생존기간은복수가없는간경변환자는 6년이상이지만, 이뇨제로조절중인환자는 5년정도로짧아지고, 난치성복수환자는 1년이하로급격히감소하며, 1형의간신증후군이발생하면 2주에지나지않는다. 국내보고에의하면 B형간염바이러스에의한간경변환자에서신기능저하와복수가동반된경우중앙생존기간은 1년남짓하다고하였다. 4 치료는복수의중증도에따라식이요법, 이뇨제, 복수천자, 간이식등다양한방법이동원된다. 본고에서는간경변성복수및간신증후군의진단과치료에관한최신지견, 특히국내연구결과를정리하였고향후연구방향에관해서논의해보고자한다. 1. 간경변성복수의감별진단과발생기전복수는간경변, 악성종양, 결핵성복막염, 심부전, 신증후군등다양한원인에의해서발생한다. 한외국보고 5 에서는복수의 20% 는심장질환, 신질환, 췌장질환, 악성종양, 감염성질환등간경변이외의다른원인에의하여발생하며, 후진국에서이들빈도가좀더높다고하였다 6. 국내보고 3 에서는간경변에의한경우가 60% 로제일많았고, 악성종양에의한경우가 26%, 결핵성복막염이 7% 를차지한다고하였다. 간경변성복수의원인감별에는문맥압항진여부를확인하는것이중요한데, 혈청과복수의알부민농도차 (serum ascites albumin gradient, SAAG) 가단서를제공한다 ( 그림 1). 간경변환자는문맥압항진으로단백농도가낮은누출성 (transudate) 이므로 SAAG 가 1.1 이상으로크며 (high gradient ascites), 문맥압이높을수록 SAAG 가커지는상관관계를보인다. 한편심부전, 협착성심장막염 (constrictive pericarditis), 초기버드- 61
Figure 1. Differential diagnosis of ascites. The serum-ascites albumin gradient (SAAG) is high (>1.1 g/dl) when the source is hepatic sinusoids and low when the source is other than sinusoids. Ascites total protein is high (>2.5 g/dl) when ascites is coming from normal leaky sinusoids or from the peritoneum. PHT, portal hypertension; BCS, Budd-Chiari syndrome; VOD, veno-occlusive disease; NS, nephrotic syndrome. 키아리증후군등간굴모양혈관이후의원인에의한 (post-sinusoidal) 문맥압항진증에서도 SAAG 가 1.1보다크지만복수총단백이 2.5 g/dl 이상으로높다는점에서간경변성복수와차이가있다. 복강내악성종양이나결핵성복막염에서발생하는복수는단백농도가높은삼출성 (exudate) 으로 SAAG 는 1.1 미만으로낮아진다 (low gradient ascites). 한편신증후군도 SAAG 가낮지만복수단백이 2.5 g/dl 미만으로낮다는점에서감별에도움이된다. 간경변성복수의발생기전은문맥압항진증과이에동반된혈관확장이다. 7 간섬유화는문맥저항성을증가시키고간에서 nitric oxide 등의혈관확장펩티드가생성되어내장혈관이확장되어유효혈액량 (effective arterial volume) 이감소된다 ( 그림 2). 초기에는내장혈관이확장되더라도심박출량의보상증가로유효혈액량이 Figure 2. Proposed pathogenesis of ascites formation in liver cirrhosis. LC, liver cirrhosis; HVPG, hepatic venous pressure gradient; RAA, renin-angiotensin-aldosterone axis; SNS, sympathetic nervous system; Na, natrium. 62
김병호 간경변성복수와간신증후군 유지되지만, 질환이진행하여한계점을넘게되면레닌 -엔지오텐신 -알도스테론축과교감신경계활성화로이어져혈관수축물질과나트륨저류인자가증가되면서체내에수분이축적된다. 2. 복수치료복수의합병증으로자발성세균성복막염, 제대탈장, 폐기능장애, 활동장애및섭취부족에의한영양결핍등이발생할수있어조절이필요하다. 그러나조급하게조절하다보면저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 유효혈액량저하, 신기능장애, 고질소혈증 (azotemia), 간성뇌증등의다른부작용이발생할수있으므로정도에따라적절한치료목표를설정해야한다. 증상없이검사에서만발견되는복수 (grade 1), 대칭적으로복부팽만이발생하는정도 (grade 2), 복부팽만이심한긴장성복수 (grade 3) 등 3단계로나눌수있다. 소량인경우는염분제한등의비약물적조절만으로치료가가능하며, 중등도이상에서는이뇨제를함께사용함으로써 90% 이상조절이가능하다. 1) 비약물적조절간경변성복수의치료원칙은체내나트륨균형을유지하는것이다. 이를위해서섭취를하루 2 g으로제한하지만저염식을준수하기가쉽지않다. 환자의저염식에대한순응도는소변나트륨배출량과몸무게변화로평가를하는데, 24시간소변나트륨이 78 mmol 을넘는데도불구하고복수조절이잘되지않는경우는저염식을지키지않는다고판단할수있다. 그러나지나친염분제한은식이섭취저하에의한영양결핍의발생으로이어질수있으므로저염식과영양공급사이에서환자의상태및순응도를고려하여결정하는것이바람직하다. 신장에서수분배설은나트륨에의하여수동적으로이루어지므로혈중농도가 125 meq/l 미만인경우를제외하고는수분을제한하지는않는다. 저나트륨혈증이발생한경우섭취를하루 1 1.5 리터로제한하기는하지만실제치료에도움이되는지는확실치않다. 철저한수분제한은체액량부족으로이어지고혈관수축신경호르몬계가더욱활성화되어항이뇨호르몬 (antidiuretic hormone, ADH) 이증가하면서오히려저나트륨혈증을조장할가능성도있다. 안정은레닌- 엔지오텐신- 알도스테론축및교감신경계활성감소로나트륨배설및배뇨에도움이될수있다. 그러나이러한효과는일시적이며사회생활이필요한환자에게실용적이지못하다. 오히려시간이지나면서근위축등의다른문제를야기할수있어서지속적으로안정하는것은권고하지않는다. 2) 중등도복수와이뇨제사용방침증등도복수환자는나트륨저류가중등도로있는것 (24 시간요나트륨 10 meq) 을제외하고는사구체여과나수분배설은정상적으로이루어지고혈청나트륨, 크레아티닌등도정상이다. 그러나비약물적치료만으로조절되는경우는 20% 에불과하므로대부분이뇨제를사용하게된다. 신장에서의나트륨배설과정을보면, 사구체에서여과된나트륨이근위세뇨관에서등삼투압성흡수에의해서상당부분 (70%) 재흡수되며, 10 25% 가헨레고리의비후상행각에서 Na-K-2Cl cotransporter 를통하여재흡수된다. 루프이뇨제인 furosemide 는이곳에작용하여나트륨과칼륨의재흡수를차단함으로써강력한이뇨효과를나타낸다. 이후 2 3% 정도가피질부원위네프론에서알도스테론작용에의하여재흡수되며소변성분을결정하는최종조정자역할을한다. Spironolactone 은알도스테론수용체길항제로나트륨배설을유도하고칼륨배설은억제한다. 루프이뇨제가강력하기는하지만발생기전에서추정할수있듯이간경변성복수조절에는알도스테론길항제가더효과적이다. 8 63
그러나이뇨제는저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 간성뇌증, 간신증후군등부작용이발생할수있기때문에악영향이없는범위에서사용하여야한다. 사용방침은혈청나트륨및크레아티닌농도에따라결정이가능한데, 9 신기능이정상이고혈청나트륨이 126 mmol/l 이상인경우는수분제한없이이뇨제만사용하여도무방하다. 나트륨이 121~125 mmol/l 범위인경우는이뇨제를사용하더라도자주확인이필요하며수분을제한하여야한다. 혈청나트륨이 120 mmol/l 이하로감소하면이뇨제를중단하고수분을제한하며혈장증량제투여를고려한다. 신기능이상이발생하면 (1.4 mg/dl 이상이면서계속증가하는경우 ) 이뇨제를중단하고체액량을증가시켜야하지만효과가일시적일수있다. 간경변성복수환자에서설사, 구토, 이뇨제과다복용등의특별한원인없이저나트륨혈증이나신부전이발생하는경우는간신증후군으로의진행을염두에두어야한다. 알도스테론길항제 Spironolactone 의이뇨작용은신세뇨관으로배설이필요없으므로신혈류량이감소된간경변환자에서도효과적이다. 10 Spironolactone 은반감기가길며작용이늦기때문에적정농도에도달하기까지는 3 4 일이걸린다. 복수환자의반수이상은비약물적조절과함께 spironolactone 단독요법으로조절이가능하다. 소변나트륨배설량측정은치료반응예측에도움이되는데, 저염식을준수하면서 24시간배출량이 78 mmol 이상인경우는치료에반응할가능성이높다. 그러나 24시간소변을매번수집한다는것이쉽지않고복수가동반된간경변환자에서크레아티닌양으로소변수집정확도를판단하기가어렵다. 간단하게임의뇨 (spot urine) N/K 농도비를이용하기도하는데, 저염식을준수하는환자에서임의뇨 N/K 비가 1 이상이면 mineralocorticoid 활성도가높지않고하루나트륨배설이 78 mmol 이상일가능성이 95% 정도이다. 11 국내보고에서는임의뇨 Na/K 비가 1.25 이상인경우에 24시간소변나트륨배설량이 78 mmol 이상일가능성이높다고하였으며, 소변채취는낮시간동안에오전, 오후에따른차이가없다고하였다. 12 Spironolactone 은많은용량투여시고칼륨혈증이발생할수있으므로루프이뇨제인 furosemide 병용을고려한다. 또한항안드로겐효과로남자환자에서성욕감퇴, 발기부전, 여성형유방및유방통이발생할수있다. 유방통이발생하는경우 amiloride 를 1/10 용량으로교체하면통증이완화될수있다. 루프이뇨제와 thiazide 이뇨제 Sprionolactone 투여로복수가조절되지않는경우는 furosemide 를추가하는데, 루프이뇨제는심장이나신장질환에의한부종에는효과적이지만간경변성복수에는그렇지못하다. 즉루프이뇨제는소변으로분비되어작용하므로신혈류량이감소된환자에서는효과가감소하며, 담즙산저류에의해서도분비가저하된다. 또한루프이뇨제로근위세뇨관에서나트륨배설을유도하더라도원위네프론에도달한나트륨은증가된알도스테론에의해서결국재흡수되어버린다. 13 아울러루프이뇨제는작용시간이짧아서약제가작용하지않는동안에반동작용으로오히려나트륨재흡수가심해질수있다. 14 루프이뇨제를장기간사용하면원위네프론이비후되어이뇨작용이상쇄되는데, 이러한경우에는작용부위가다른 thiazide 이뇨제가도움이될수있다. 루프이뇨제추가시점은이론적으로는 spironolactone 에의하여고칼륨혈증이발생하거나알도스테론작용이완전히차단되었는데도불구하고복수조절이잘되지않을때이다. 알도스테론활성도를알기위해서는혈중농도를직접측정하는방법이있으나, 측정이쉽지않고이뇨제를사용하는경우는양성되먹이기기전에의해서농도가증가할수있으므로활성도변화지표로는부적절하다. 소변의칼륨배설정도로알도스테론활성도를간접추정할수있으나, 정확한측정으로위해서는알도스테론작용부위보다원위부인수질부집합세뇨관에 64
김병호 간경변성복수와간신증후군 서의항이뇨호르몬에의한수분재흡수를고려하여야한다. 피질부원위네프론에서의칼륨배설량을나타내는지표로 transtubular potassium gradient (TTKG, urine/plasma [K]/urine/plasma [osmolality]) 가있는데, 이것은수질부집합관에서항이뇨호르몬의작용으로일어나는수분의재흡수를소변과혈장의삼투압농도비로보정한것이다. 이지표와알도스테론활성도와의관계에대해서연구한국내보고에의하면, TTKG 3.5 인경우알도스테론활성도가없는것으로추정되므로 spironolactone 은 TTKG 가 3.5 이하로감소할때까지증량하고 TTKG 가 3.5 이하로감소되었는데도복수조절이안되는경우에 furosemide 추가할수있다고하였다. 15 아울러임의뇨 Na/K 농도비도수질부집합관에서일어나는수분재흡수에의한영향을배제할수있으므로알도스테론활성도를나타내는간접적인지표가될수있으며, TTKG 보다정확도는떨어지지만임의뇨 Na/K 농도비가 4.8 이상인경우알도스테론활성도가완전히차단되었음을시사한다고하였다. 루프이뇨제나 thiazide 이뇨제는칼륨배설작용이있어저칼륨혈증에의한간성뇌증을유발할수있으며, 혈액량저하나저나트륨혈증도흔히발생한다는점을간과하지말아야한다. 16 루프이뇨제의정맥내점적은심장질환이나신장질환에의한부종에는효과적이지만, 간경변성복수에서는오히려 furosemide 에의한혈관수축으로사구체여과율이급격히감소할수있어서주사제는사용하지않는것이좋다. 새로운루프이뇨제로 furosemide 보다작용시간이긴장점을가진 torasemide 는 furosemide 의 1/4 용량으로사용해볼수있으나, 17 비용효과측면에대한연구가이루어져야할것으로생각한다. 3) 대량복수의치료방침대량복수라함은복벽이비대칭적으로심하게늘어나는긴장성복수를의미하는데, 대개는나트륨저류가심하다 (24 시간소변나트륨 <10 meq). 또한수분배설장애가동반될수있어서저나트륨혈증이발생하기도하며사구체여과율이저하되어있을수있다. 복부팽만으로호흡곤란이나식이섭취에어려움을호소하는환자는적극적인조치를통해서먼저증상을완화시킨후유지요법을하는것이바람직하다. 복수가심한경우대량복수천자 (large volume paracentesis, LVP) 로조속히증상을완화시킬수있다. 18,19 이방법은많은양의복수를단번에제거하여불편감을빨리해소한다는장점이있지만, 천자후혈관내수분이다시복강으로이동하면서유효혈액량이감소하여순환계장애가발생할수있어서이에대한예방책이필요하다. 20 LVP 후유효혈액량감소는신혈류량감소로이어져심한경우수분배설장애로인한희석성저나트륨혈증 (dilutional hypenatremia) 이나간신증후군이발생하기도한다. 21 이러한천자후순환장애 (postparacentesis circulatory dysfunction) 를방지하기위해서혈장증량제를투여하는데, 반감기가긴알부민이효과적이며천자복수 1 L당 8 g을투여한다. 그러나 5 L 이하천자시에는 dextran 70, polygelin, hydroxy-ethyl starch 등저비용의합성증량제로대체하기도한다. 22,23 천자양은알부민만충분하다면한꺼번에 10 L 이상의복수전체를제거하기도한다. 24 LVP 는천자후순환장애의발생가능성에도불구하고부작용이이뇨제보다적고입원기간단축으로비용이절감된다는장점이있다. LVP 후추가조치를취하지않으면대부분복수가재발한다. 따라서저염식을유지하고이뇨제를복용하여야하는데, 이뇨제를추가하더라도천자후순환장애빈도가더증가하지않는것으로알려져있다. 25 3. 난치성복수간경변성복수의 10% 정도는상기의치료에도불구하고복수가잘조절되지않는다. 이러한난치성복수는저염식을준수하면서최대량의이뇨제를사용하는데도불구하고 4일간평균체중감소가 0.8 kg 미만이고소 65
Table 1. Diagnostic criteria of refractory ascites Definition Remark * Diuretic-resistant Lack of response to sodium restriction and maximum doses of diuretics for at least 4 days Loss of body weight<200 g/day and urinary sodium excretion<50 meq/day Diuretic-intractable Failure to control due to development of diuretic-induced complications Hepatic encephalopathy, Renal failure*, Hyponatremia, Hypo- or hyperkalemia Increase in serum creatinine by greater than 100% to a value above 2 mg/dl. Decrease in serum sodium concentration by greater than 10 meq/l to a level lower than 125 meq/l. Decrease of serum potassium concentration to less than 3 meq/l or increase to more than 6 meq/l. 변의나트륨배설이섭취량보다적은이뇨제- 저항성 (diuretic-resistant) 복수와이뇨제부작용으로충분한용량을사용하기어려운이뇨제 -불응성 (diuretic-intractable) 의두가지형태가있다 ( 표 1). 난치성복수환자들은대부분신혈류량이나사구체여과율이감소되어있고, 이중 1/3 정도는제2형간신증후군의진단기준에속하게된다. 26 난치성복수치료로는우선간이식을고려하여야하며, 간이식을받을수없는상황이라면 LVP 반복시행, 경경정맥간내문맥간정맥단락술 (transjugular intrahepatic porto-caval shunt, TIPS), 복강-정맥단락술 (periotoneovenous shunt, PVS) 등을고려한다. LVP 는합병증이적고시술이쉬운유용한방법이기는하지만반복적으로시행하여야하므로자주내원하여야한다는단점이있다. 일반적으로복수 6 L를제거하면체내에서약 780 mmol (130 meq/l 6 L) 의나트륨이제거되므로저염식을준수한다면약 10일간을지낼수있으며 (78 mmol/day x 10 day), 만일소량의이뇨제라도병용이가능하다면 LVP 간격을조금더연장시킬수있을것이다. 그러나저염식순응도가좋지않은환자는빈번하게 LVP 를시행하여야할가능성이높다. 아울러복수가국소적으로분포되어있거나복강유착이있는경우는 LVP 시행이어려워진다. TIPS 는복수조절에효과가있지만생존을향상시키는지에대해서는논란이있다. 27 국내보고에의하면, 28 TIPS 후에문맥계에서유래한 nitric oxide 와같은혈관확장물질이동맥계로유입되면서혈관저항이더욱감소하여간경변에의한전신혈류과역동상태 (systemic hyperdynamic circulation) 가오히려악화될수있다고하였다. 이러한합병증외에단락생성으로간성뇌증이유발될수있으며간기능이좋지않은환자는치명적인간부전에빠질수있다. 따라서간경변이진행한경우, 반복적인간성뇌증, 페동맥고혈압이나심부전이있는환자는시술을피하는것이바람직하다. TIPS 후에도스텐트혈전증, 가성내막형성 (pseudoinitam growth), 꼬임등으로막힐수있기때문에주기적인확인이필요하다. 한편 PVS 는범발성혈관내응고증등의치명적인합병증이적지않아최근에는잘사용하지않고있다. 4. 저나트륨혈증저나트륨혈증은수분저류가아주심하거나과도한이뇨제사용으로발생할수있다. 저나트륨혈증이저절로발생하는경우는간질환이진행되었음을의미하며, 복수조절은더어려워지고간성뇌증, 간신증후군등의합병증발생도증가하게된다. 예후도아주불량하여고질소혈증 (azotemia) 과저혈압이동반된경우는말기저나트륨혈증 (terminal hyponatremia) 이라고한다. 29 특별한원인없이발생하는저나륨혈증의기전은간경변환자에서유효혈액량감소가심해지면서 arginine vasopressin (AVP) 을조절하는압력수용체가활성화되어비삼투압성 AVP 분비가증가하여발생하는것으로 66
김병호 간경변성복수와간신증후군 Table 2. Diagnostic criteria of hepatorenal syndrome - cirrhosis with ascites - serum creatinint>1.5 mg/dl - No improvement in serum creatinine (decrease to a level of <1.5 mg/dl) after at least 2 days with diuretic withdrawal and volume expansion with albumin. The recommended dose of albumin is 1 g/kg of body weight per day up to a maximum of 100 g/day - Absence of shock - No current or recent treatment with nephrotoxic drugs - Absence of parenchymal kidney disease as indicated by proteinuria>500 mg/day, microhematuria (<50 RBC/high power field) and/or abnormal renal ultrasonography 추정한다. 이경우체내나트륨총량이증가되어있는데도불구하고수분축적이더심해져서희석성저나트륨혈증이발생한다. 따라서농도교정목적으로나트륨을투여하면오히려수분저류가심화될수있다. 따라서이뇨제를중단하고수분섭취를제한하여수분과잉상태를교정하여야한다. 알부민은유효혈액량을증가시켜 ADH 분비감소및신혈류량증가로수분청소율을증가시켜저나트륨혈증교정에도움이될수있다. 그러나효과가일시적이므로간이식을적극고려하여야하는데, 이러한환자에서는간이식후신경학적손상, 신부전, 감염등의합병증이증가한다고알려져있다. 최근에 vasopressin 2 receptor 특이길항제 (vaptans) 가저나트륨혈증교정에도움이된다는보고가있으나, 30,31 생존을연장시키는지는확실치않다. Tolvaptan (Otsuka America Pharmaceutical Inc.) 은저나트륨혈증치료제로미국 FDA 공인을받았으나많은환자수를대상으로한것이아니므로추가연구가필요하다. 사용지침은저나트륨혈증이심한경우에한하여입원상태에서면밀한관찰하에사용할것을권고하고있으며, 비용이많이든다는문제점도간과할수없다. 최근에는 satavaptan (Sanofi-Aventis) 이간경변환자의복수조절에효과가있다고보고되기도하였다. 32 그러나 satavaptan 은정맥류출혈빈도및사망률을증가시킨다고하여그원인분석에귀추가주목된다. 5. 간신증후군간신증후군은진행된간경변환자에서신장에해부학적손상없이기능적으로발생하는신부전으로치명적인결과를가져올수있어서적극적으로간이식을고려하여야한다. 간경변환자는여러가지원인에의해서신기능이저하될수있으므로간신증후군과의감별이중요하다. 신부전의특이원인이확인된경우는원인치료를목표로하지만, 간신증후군에서는발생기전을고려하여혈관수축제및알부민투여가치료의주축이되며 TIPS 를고려하기도한다. 간이식은생존율향상을기대할수있는유일한치료법으로신부전자체가간이식결과에악영향을미치므로가능한조기에간이식을시행하는것이바람직하다. 1) 간경변환자에서발생하는신부전의원인감별간경변환자에서혈청크레아티닌이증가하는경우는몇가지유형으로나눌수있다. 33 먼저콩팥의구조적손상으로만성바이러스성간질환에서면역학적기전으로발생하는사구체신염이있으며, 그외에이뇨제를지나치게사용한경우, 위장관출혈이나설사등으로혈액량이감소한경우, aminoglycoside 등의신독성약제나 NSAIDs 를사용한경우등이있다. 그러나이러한원인없이기능적인신부전이발생하는경우를간신증후군이라고한다. 26,34 67
신부전이갑자기발생한경우는급성신세관괴사와의감별이중요한데, granular cast 가관찰되거나소변나트륨배설분획이 1.0% 이상인경우, 또는신부전발생전에혈액량감소나패혈성쇼크가있었던경우는급성신세관괴사일가능성이높으나, 절대적인감별점은아니다. 만일간신증후군이의심된다면이틀이상이뇨제를중단하고, 체중 1 kg 당 1 g의알부민 ( 최대 100 g/day) 을투여하여혈액량을증가시키는데도불구하고혈청크레아티닌이 1.5 mg/dl 이하로감소되지않는경우에간신증후군진단이가능하다. 2) 간신증후군의임상형간신증후군은신부전발현속도와정도에따라두가지로나뉘는데, 2주이내에혈청크레아티닌이 2배이상상승하여 2.5 mg/dl 를넘거나 24시간크레아티닌청소율이 50% 이상감소하여 20 ml/min 미만으로되는경우를 1형이라하고, 혈청크레아티닌이 1.5 mg/dl 를넘지만비교적서서히진행되는경우를 2형이라고한다. 26 1형의경우는신기능장애뿐만아니라전신순환계기능이상을포함한다장기기능부전이동반되는경우가많으며, 2형은주로불응성복수의동반과혈청크레아티닌이서서히증가하는특징이있으며감염등의유발인자에의해 1형으로발전할가능성이있다. 간신증후군은예후가아주불량하며저절로회복되는경우는드물다. 일반적으로 1개월생존율은 50% 정도, 6개월생존율은 20% 에불과하다. 1형간신증후군은요량이감소하고혈청크레아티닌이급격히증가하며중앙생존기간이 2주에불과하며 2형은 6개월정도이다. 2002 년 MELD (the Model for End-Stage Liver Disease) 점수제가간이식대기자에게적용되기시작하였는데, 혈청크레아티닌이포함되어있어서간이식을받는환자중신기능이상을동반한환자가증가되었고, 이에따라간이식대기중의환자사망률을감소시켰다는보고도있다. 35 3) 간신증후군발생기전과세균전이의역할간경변에의한문맥압항진으로유효혈액량이감소하면, 초기에는심박출량이증가하여동맥의유효혈액량유지가가능하다. 그러나간경변이심해지면서전신혈관계의저항성이더욱감소하면유효혈액량저하를보상하기어려워진다. 이러한상황에서는레닌-안지오텐신-알도스텔론축과교감신경계와같은혈관수축계의활성화로혈압이유지되는데, 더진행하면비삼투압성 AVP 분비가증가한다. 이러한보상작용은전신유효혈액량및혈압유지에는도움이되지만신장에서는혈관수축을일으켜관류혈액량감소로신부전을일으키게된다. 간신증후군은자연적으로발생하기도하며유발인자에의해이차적으로발생하기도한다. 간경변이심한환자는장내세균이창자간림프절전이 (bacterial translocation) 를일으키는데, 이것이순환기장애를일으키는중요한역할을한다. 36 세균전이는내장계통에 proinflammatory cytokines ( 주로 TNF-alpha 와 IL-6) 과 nitric oxide 와같은혈관확장인자의생산을증가시킨다. 결국세균전이는혈관확장을악화시켜유효혈액량을더욱감소시킴으로써간신증후군발생에역할을하게된다. 이러한기전으로근거로 norfloxacin 투여로 selective intestinal decontamination 을유도하면세균전이가감소하여혈역학적이상이개선된다는보고가있다. 37 특히자발성세균성복막염환자에서는신부전이잘발생하며, 다른종류의세균감염도간신증후군을유발할수있다. 4) 간신증후군의치료간신증후군은적극적인집중치료로간이식을성공적으로이어주는것이필요하다. 신기능에악영향을끼칠만한원인, 즉이뇨제및다른신독성약제의사용, 위장관출혈여부등을확인하여제거하여야한다. 아울러 68
김병호 간경변성복수와간신증후군 감염을확인하여 3세대 cephalosporin 을투여하거나심한패혈증이동반된경우는 hydrocortison 을사용해볼수있다. 복수가심한경우는알부민투여와함께대량복수천자로조절할수있다. 간신증후군환자는체내혈액량이과다한상태이므로중심정맥압을측정하여혈액량을평가하는것이바람직하다. 약물치료간신증후군은내장혈관확장과전신유효혈액량감소가관여하므로이론적으로전신혈관을수축시키고혈액량을증량시키며신혈관확장을유도하는병용치료가필요하며, 실제로여러연구에서확인되었다. 33,38-40 혈관수축제로는 vasopressin 유사체인 terlipressin 이많이연구되었고, somatostatin 유사체 (octreotide) 와 alpha-adrenalin 작용제 (midodrine, noradrenaline) 등은사용경험이많지않다. 혈관수축제사용시에는허혈성합병증 ( 빈도 13%) 을염두에두어야하며, vasopressin 유사체인 ornipressin 은효과는있으나허혈성부작용으로더이상사용하지않는다. 혈관수축제를알부민과병용하였을때효과가증대된다는보고가있으나무작위연구는드물다. Octreotide 는내장혈관수축을유도하지만단독투여는효과가없으며알부민병용투여시효과를보이는것으로알려져있다. Dopamine 이나 prostaglandin 을이용한신혈관확장치료는효과가없는것으로판명되어더이상추천되지않는다. 41 혈관수축제의사용법은다음과같다. Terlipressin 은 0.5~1 mg을 4~6 시간마다정맥주사하는데, 혈청크레아티닌이 1.2 mg/dl 로감소할때까지 2 mg 으로증량하여 5~15 일간투여한다. Norepinephrine 은시간당 0.5~3 mg 을정맥내주입함으로써평균동맥압을 10 mmhg 올려서혈청크레아티닌이 1.2 mg/dl 으로감소할때까지유지한다. Midodrine 과 octreotide 를병용할수있는데, midodrine 은초기에 7.5 mg t.i.d. 로경구투여하고평균동맥압이 15 mmhg 이상상승하지않는경우 12.5 mg t.i.d. 까지증량하며, octreotide는 100 μg 을하루세번피하주사하고필요에따라 200 μg까지증량할수있다. 알부민은체중 1 kg당 1 g을첫날에투여하고이어서하루 20-40 g을정맥주사한다. 중심정맥압은 4-10 mmhg 로유지하며 4시간요량을 100 ml 이상유지를목표로한다. 실제로가장많이사용되는방법은 terlipressin 과알부민병용요법으로약반수에서효과가있으며, 특히 1형간신증후군에서생존향상효과가있다고알려져있다. 42 최근에는 1형간신증후군에서치료효과를예측하는데기저인자로혈청빌리루빈만관련이있다고보고되었으며, 43 치료중인자로는치료 3일째평균혈압및크레아티닌변화정도가관련이있다고하였다. 즉혈청빌리루빈기저치가 10 mg/dl 이하인경우반응을보였던경우가 67% 였던반면, 10 mg/dl 이상인경우는 13% 에서만효과가있었다. 치료 3일째평균혈압이 5 mmhg 이상상승한경우는 73%, 그렇지않은경우는 36% 에서반응이있었고, 혈청크레아티닌이 1 mg/dl 이상감소한경우는 80%, 그렇지못한경우는 36% 에서만반응이나타났다. 간신증후군환자에서 terlipressin 과알부민투여로간이식결과가향상되는것으로알려져있으므로이식전까지적극적인치료가필요하다. 44 비약물적치료비약물적치료로신기능대체요법 (renal replacement therapy) 과 TIPS 가있다. 혈액투석이나지속적혈액여과 (continuous hemofiltration) 와같은신기능대체요법은간이식전에가교치료로시행해볼수있는데, 저혈압, 출혈, 감염과같은합병증이흔히발생한다. 반면치료효과는확실치않으며혈관수축제와의비교연구도별로없다. 현재로서는간신증후군이발생하였을때, 혈액투석이요구되는경우 (hyperkalemia, metabolic acidosis, volume overload) 가아니면혈관수축제와알부민투여를우선적으로고려하는것이바람직하며, 여 69
기에서효과를보이지않는경우에시도해볼수있다. 비대상성간질환환자는혈역학적으로불안정한경우가많아서혈액투석을시행하기어렵지만지속적동맥-정맥혈액여과 (continuous arterio-venous hemofiltration, CAVH), 지속적정맥- 정맥혈액여과 (continuous veno-venous hemofiltration, CVVH) 를시도해볼수있다. 45 체외알부민투석법 (molecular adsorbent recycling system, MARS) 은담즙산, 빌리루민, aromatic aminod acids, medium chain fatty acids 및여러 cytokines 를흡착하여제거함으로써간기능및신기능을개선시키고자하는치료법이나그효과에는논란이있다. 46,47 TIPS 는문맥압항진을낮추어간신증후군을치료하는데이용되며, 48,49 일부환자에서효과를보이기도하지만아직연구결과가충분치못하다. 또한연구대상도비교적상태가양호한경우로제한되어있어간성뇌증이자주발생하거나빌리루빈이높은경우, Child-Pugh score 가높은경우는제외하는것이바람직하다. 이러한비약물적치료에대해서는좀더확실한결과가나올때까지는연구목적으로고려하는것이바람직하다. 5) 간신증후군의예방간신증후군발생을예방하기위해서는이뇨제의과다한사용을회피하고신손상을줄수있는약제나 NSAIDs 사용을피해야한다. 비대상성간경변환자에서위장관출혈은신부전의발생위험을증가시키므로조기에혈액량을보충하고출혈에대한원인치료및예방적항생제를사용하여이차감염을예방함으로써신부전발생을막을수있다. 50 또한자발성세균성복막염발생가능성이높은환자를대상으로예방적항생제를사용함으로써간신증후군의발생을줄이고생존율을향상시킬수있다고보고되었다. 51 복수내단백농도가 15 g/l 미만이고간기능이나신기능장애 ( 혈청빌리루빈 >3 mg, Child-Pugh score>10, 혈청나트륨 <130 meq/l, 혈청크레아티닌 >1.2 mg/dl) 가동반된간경변환자에서 norfloxacin 하루 1회 400 mg 을장기간경구투여하면간신증후군의발생빈도가낮아지고생존율이향상된다는보고가있다. 52 기전은세균전이를막아서 proinflammatory cytokine 생산을억제하고순환계기능을호전시켜서나타나는결과로추정하고있다. 그러나일단자발성세균성복막염이발생한경우에는간신증후군의발생가능성이높은데, 항생제와함께알부민을투여함으로써간신증군발생을감소시킬수있다. 53 투여법은진단당시체중 1 kg 당 1.5 g의알부민을 6시간에걸쳐투여하고 48시간후 1 g/kg 를투여한다. 기전은확실치않으나순환계기능향상및항산화효과등이관여한다고추정한다. 심한알코올성간염에서펜톡시필린 (pentoxifylline) 이간신증후군으로의진행을줄이는것으로알려져있다. 54 요약및향후연구방향 복수는정맥류출혈및간성뇌증과함께간경변의 3대합병증이며, 복수발생은생존기간의단축을의미한다. 따라서복수가발생한환자는간이식을염두에두는것이바람직하다. 복수조절의기본은염분제한이며, 수분은염분에따라수동적으로반응하기때문에저나트륨혈증이발생한경우에한하여제한한다. 이뇨제는 spironolactone 이주축이며루프이뇨제를단독으로사용하지는않는다. 다만초기조절시이뇨를촉진하기위하여 furosemide 를소량추가할수있으며, 복수가심한경우에는처음부터병용할수있다. 이뇨제투여량은체중변화, 소변양, 소변나트륨배설등을고려하여 4 7 일마다조정한다. 지나친이뇨제사용은오히려저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 간성뇌증및간신증후군등의합병증을유발할수있 70
김병호 간경변성복수와간신증후군 기때문에피해야한다. 복수가심한경우는먼저 LVP 를시행함으로써증상을조속히완화시키고입원기간도단축시킬수있다. LVP 후에는유효혈액량감소에의한합병증을막기위해서혈장증량제를투여하여야한다. 혈장증량제로는알부민이효과적이기는하지만 5 L 이하천자시에는인공혈장증량제로대체할수있다. LVP 후에는복수재발방지를위해서이뇨제를추가한다. 난치성복수의치료는시술이수월한 LVP 를반복적으로시행하는방법을우선고려한다. 복강유착등으로 LVP 가곤란한환자는차선책으로 TIPS 를시행할수있으나, 간성뇌증, 스텐트폐쇄등의합병증이발생할수있고심하면간부전으로사망에이를수있기때문에간기능이양호한환자에서간이식전의가교치료로시행하는것이바람직하다. 향후 TIPS 시행에따른치료효과및합병증발생의예측인자에관한연구가필요할것으로생각되며, 이결과에따라 TIPS 시행대상을선정하고치료효과가없을것으로판단되면조속히간이식을진행하는것이바람직할것으로생각한다. 저나트륨혈증은난치성복수환자에서동반되는경우가적지않은데, 저염식준수와함께수분섭취를억제하고알부민등의혈액량확장제를투여하여신장의수분청소율을증가시킴으로써교정이가능한경우도있지만, 대개일시적인효과를보인다. 최근에는 vaptans 가저나트륨혈증치료제로승인이되었으나대규모추가연구가필요하다. 특히 satavaptan 은복수조절에는다소도움이되지만생존율은오히려감소시킨다는보고가있어서주의를요한다. Tolvaptan 도안전성이나효과에대한대규모장기연구결과가나올때까지는저나트륨혈증이심한경우로제한하여부작용을검토해가며제한적으로사용할것을권고한다. 복수환자에서신부전이발생하는경우는여러가지원인을감별하여야한다. 우선이뇨제과다사용, 위장관출혈에의한혈액량감소, 간염바이러스에의한신질환, 신독성약제사용등에대해서확인하는것이중요하다. 그러나간질환이심해지면이런유발인자없이도간신증후군이발생할수있다. 위장관출혈이나자발성세균성복막염, 알코올성간염에서는간신증후군발생위험이높으므로이에대한예방책을강구하는것이중요하다. 위장관출혈시에는예방적항생제를사용하고, 자발성세균성복막염에서는항생제와함께알부민을투여하여유효혈액량을유지하는것이중요하다. 알코올성간염환자에서는 pentoxifylline 이간신증후군예방및생존율향상효과가있다고알려지고있다. 간신증후군은신부전의정도와발생속도에따라 1형과 2형으로나누며, 간이식만이근본치료가된다. 간신증후군의치료원칙은전신혈관을수축시키고혈액량을증량시키는것이다. 혈관수축제로는 terlipressin, norepinephrine, midodrine 등이사용되며유효혈액량확장은알부민투여로가능하다. 비약물적치료로 TIPS, 혈액투석, 혈액여과등의방법이있으나생존율향상여부에대해서는좀더연구가필요하다. 참고문헌 1. Ginés P, Quintero E, Arroyo V, Terés J, Bruguera M, Rimola A, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987;7:122-128. 2. 한요셉, 김병호, 백일현, 이동근, 김경진, 동석호등. 1990년대간경변증의원인, 합병증, 사망원인의변화에관한고찰. 대한간학회지 2000;6:328-339. 3. 황보영, 정지헌, 심재준, 김병호, 정성훈, 이창균등. 천자검사를받은복수환자의원인분석. 대한간학회지 2007;13:185-195. 71
4. Kim SU, Han KH, Nam CM, Park JY, Kim DY, Chon CY, et al. Natural history of hepatitis B virus-related cirrhotic patients hospitalized to control ascites. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:1722-1727. 5. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992;117:215-220. 6. Reynolds TB. Ascites. Clin Liver Dis 2000;4:151-168. 7. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151-1157. 8. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1983;84:961-968. 9. Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut 2006;55:vi1-vi12. 10. Sungaila I, Bartle WR, Walker SE, DeAngelis C, Uetrecht J, Pappas C, Vidins E. Spironolactone pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with cirrhotic ascites. Gastroenterology 1992;102:1680-1685. 11. LaBrecque DR. Use and misuse of diuretics. In: Boyer TD, Groszmann R, eds. Complications of cirrhosiss: pathogenesis, consequences and therapy, Postgraduate course of 2001 AASLD meeting. Dallas: AASLD, 2001:183-190. 12. 박재은, 이창형, 김병석, 신임희. 복수를동반한간경변증환자에서임의뇨 Na/K 비의진단적유용성 : 예비연구. 대한 간학회지 2010;16:66-74. 13. Laffi G, La Villa G, Carloni V, Foschi M, Bartoletti L, Quartini M, Gentilini P. Loop diuretic therapy in liver cirrhosis with ascites. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:S51-S58. 14. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998;339;387-395. 15. 임영석, 이효석, 윤정환, 한진석, 김정룡. 간경변증환자복수의치료에있어서 Transtubular Potassium Gradient 및 임의뇨 [Na]/[K] 비감시의유용성. 대한간학회지 2000;6:12-23. 16. Daskalopoulos G, Laffi G, Morgan T, Pinzani M, Harley H, Reynolds T, Zipser RD. Immediate effects of furosemide on renal hemodynamics in chronic liver disease with ascites. Gastroenterology 1987;92:1859-1863. 17. Abecasis R, Guevara M, Miguez C, Cobas S, Terg R. Long-term efficacy of torasemide compared with furosemide in cirrhotic patients with ascites. Scan J Gastroenterol 2001;36:309-313. 18. Ginés P, Arroyo V, Quintero E, Planas R, Bory F, Cabrera J, et al. Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study. Gastroenterology 1987;93:234-241. 19. 홍성표, 은연기, 김효종, 김병호, 장영운, 이정일, 장린. 복수를동반한간경변증환자에서대량복수천자가혈장량에 미치는영향. 대한내과학회지 1991;40;147-152. 20. Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Jiménez W, Garcia-Plaza A, Arroyo V, Rodés J. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:579-586. 21. Ginès P, Titó LI, Arroyo V, Planas R, Panés J, Viver J, et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988;94:1493-1502. 22. Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Domènech E, Abecasis R, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70 and polygelin in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-1010. 23. 강경의, 동석호, 김효종, 김병호, 이정일, 장영운, 장린. 심한복수를동반한간경변환자에서대량복수천자시사용되 는혈장증량제로서 Albumin 과 Hydroxyethyl Starch 효과의비교. 대한소화기학회지 1998;31;651-660. 72
김병호 간경변성복수와간신증후군 24. Titó L, Ginès P, Arroyo V, Planas R, Panés J, Rimola A, et al. Total paracentesis associated with intravenous albumin management of patients with cirrhosis and ascites. Gastrenterology 1990;98:146-151. 25. Fernández-Esparrach G, Guevara M, Sort P, Pardo A, Jiménez W, Ginès P, et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in non-azotemic patients with cirrhosis. A randomized double-blind trial of spironolactone versus placebo. J Hepatol 1997;26:614-620. 26. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164-176. 27. Lebrec D, Giuily N, Hadengue A, Vilgrain V, Moreau R, Poynard T, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. J Hepatol 1996;25:135-144. 28. 백순구, 김영주, 박중화, 서정인, 김재우, 박성진등. 경경정맥간내정맥문맥단락술이간경변증의전신혈역학에미치는영향. 대한소화기학회지 2001;37:21-25. 29. Heuman DM, Abou-Assi SG, Habib A, Williams LM, Stravitz RT, Sanyal AJ, et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology 2004;40:802-810. 30. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-2112. 31. Gines P, Wong F, Watson H, Milutinovic S, del Arbol LR, Olteanu D. Effects of satavaptan, a selective vasopressin V (2) receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia: a randomized trial. Hepatology 2008;48:204-213. 32. Gines P, Wong F, Watson H, Terg R, Bruha R, Zarski JP. Clinical trial: short-term effects of combination of satavaptan, a selective vasopressin V receptor antagonist, and diuretics on ascites in patients with cirrhosis without hyponatremia-a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Parmacol Ther 2010 Jan 22. [Epub ahead of print] 33. Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361:1279-1290. 34. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56:1310-1318. 35. Gonwa TA, McBride MA, Anderson K, Mai ML, Wadei H, Ahsan N. Continued influence of preoperative renal function on outcome of orthotopic liver transplant (OLTX) in the US: where will MELD lead us? Am J Transplant 2006;6:2651-2659. 36. Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 2005;41:422-433. 37. Rasaratnam B, Kaye D, Jennings G, Dudley F, Chin-Dusting J. The effect of selective intestinal decontamination on the hyperdynamic circulatory state in cirrhosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2003;139:186-193. 38. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134:1352-1359. 39. Duvoux C, Zanditenas D, Hézode C, Chauvat A, Monin JL, Roudot-Thoraval F, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002;36:374-380. 40. Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, Hu KQ, Runyon BA. Octreotide/midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci 2007;52:742-748. 41. Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1066-1079. 42. Moreau R, Lebrec D. The use of vasocontrictors in patiens with cirrhosis: type 1 hepatorenal syndrome and beyond. Hepatology 2006;43:385-394. 73
43. Nazar A, Pereira GH, Guevara M, Martin-Llahi M, Pepin MN, Marinelli M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51;219-226. 44. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Ginès P, Alessandria C, Ozdogan O, et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome: a case-control study. J Hepatol 2004;40:140-146. 45. Capling RK, Bastani B. The clinical course of patients with type 1 hepatorenal syndrome maintained on hemodialysis. Ren Fail 2004;26:563-568. 46. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP, Cheshire LM, Hodges SJ, Williams R, Jalan R. Pathophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled study. Liver Transpl 2004;10:1109-1119. 47. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Risler T, Erley CM, Bader BD, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000;6:277-286. 48. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004;40:55-64. 49. Testino G, Ferro C, Sumberaz A, Messa P, Morelli N, Guadagni B, et al. Type 2 hepatorenal syndrome and refractory ascites: role of transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in eighteen patients with advanced cirrhosis awaiting orthotopic liver transplantation. Hepatogastroenterology 2003;50:1753-1755. 50. Bernard B, Grangé JD, Khac EN, Amiot X, Opolon P, Poynard T. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 1999;29:1655-1661. 51. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:818-824. 52. Fernández J, Ruiz del Arbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006;131:1049-1056. 53. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999;341:403-409. 54. Whitfield K, Rambaldi A, Wettersley J, Gluud C. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD007339. 74