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보강 부
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간경변증에서세균감염의병태생리 Bacterial Infection in Cirrhosis: Pathogenesis 한양대학교의과대학내과학교실 전대원 Bacterial infection is common in chronic liver disease.

1 간경변증에서세균감염의병태생리 Bacterial Infection in Cirrhosis: Pathogenesis 한양대학교의과대학내과학교실 전대원 Bacterial infection is common in chronic liver disease. Numerous mechanisms caused immune dysfunction include impairment of macrophage Fcγ-receptor-mediated clearance of bacteria, decreased neutrophil phagocytic activity, decreased complement system activity, increased shunting of blood, and increased intestinal permeability. Interestingly cirrhotic patients showed more excessive pro-inflammatory response than in those without. This bacterial induced cytokine storm cause excessive anti-inflammatory response syndrome. It contributes to sepsis related organ failure and immune dysfunction. The possible etiology of increased intestinal permeability in liver cirrhosis is known as intestinal hypomotility and small intestinal bacterial overgrowth. Although the exact mechanism by bacterial translocation develop in cirrhotic patients is unknown, increased intestinal permeability may promote bacterial translocation (BT). BT was defined as the invasion of indigenous intestinal bacteria through the gut mucosa into normal sterile tissue for example intestinal lymph node, peripheral blood, ascites, and etc. BT acts infection source of infectious disease in cirrhotic patients especially in spontaneous bacterial peritonitis. Key words: Cirrhosis, Bacterial infection, Cytokine storm, Bacterial translocation 서 론 만성간질환환자에서세균성감염은비교적흔하게발생되며간경변환자의주요한사망원인으로작용한다. 많은역학연구에서간경변환자, 특히알코올성간경변의경우정상인에비하여세균성감염의빈도가높으며감염이되는경우감염에의한사망률이높다고알려져있다. 1 만성간질환특히간경변환자의경우면역세포의기능이감소되어면역이저하되어있는상태이며일반적으로감염성질환에서감염여부를진단하는데도움을주는발열, 오한등과같은임상증상과말초혈액백혈구수및 C-reactive protein의증가가만성간질환환자에서비전형적인경우가많아조기진단에어려움을준다. 임상에서간경변환자에서가장흔하게마주치는세균성감염은자발성복막염 (spontaneous bacterial peritonitis) 이다. 간경변환자에서가장흔하게발생되는자발성복막염은단어에서보듯이원인이명확 13

2 2012 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 하지않은자발적인감염에의한복막염으로정의한다. 현재까지명확한원인과기전이밝혀지지않았으나장내에정상적으로존재하는세균 (intestinal normal flora) 가특수한조건에의하여장관벽밖으로나와복수에감염을유발하는것으로추정하고있다. 일부연구에서는진행된간경변환자에서장관막림파절에서세균전위 (bacterial translocation) 가약 30% 에서동반되었으며자발성복막염이발생된경우복수와장관막림파절에서같은종류의세균이관찰되었다. 2 또한가장흔하게감염을유발하는세균은대장균이라는점도위와같은가설을간접적으로뒷받침한다. 그러나아직간경변증환자에서어떠한과정으로장내의세균이장관벽을뚫고림파절, 혈액및복수등으로전위 (translocation) 가가능한지에대하여알려진바는적다. 다만만성간질환자에서관찰되는여러면역세포들의기능이상, 소장내세균의과증식그리고세균전위가중요한역할을할것으로생각되고있다. 본연제에서는간경변환자에서면역세포기능이상, 소장내세균의과증식및이로인한세균전위의발생기전을중심으로설명하고자한다. 간경변증환자에서세균감염의빈도입원이필요하거나현재입원을하고있는간경변증환자에서세균성감염질환이약 30% 정도동반되어있다고알려져있다. 자발성세균성복막염 (25%) 이가장많은비중을차지하고있으며다음으로요로감염 (20%), 폐렴 (15%), 및피부감염순으로높게보고되고있다. 3 임상적으로는세균성감염을가지고있는대부분의환자는복수를동반하고있다는특성을가지고있으며 Child-Pugh score가높은경우, 정맥류출혈이있는경우그리고복수내단백질을농도가낮을수록잘발생하는것으로알려져세균감염은간질환의중등도와연관이있다. 간경변증환자에서세균감염의빈도가높다는것은여러연구에서보여주었지만 Thulstrup 등은덴마크의지역 49만명의코호트자료를분석하였으며만성간질환에서세균성감염의위험도에대하여좋은연구결과를보여주었다. 4 연구진은지역사회에서균혈증 (bacteremia) 를보였던경우를분석하였다. 간경변이있는경우성별과나이를고려한대조군에비하여균혈증발생의위험율이 10배높았다. 특히알코올성간경변인경우대조군에비하여균혈증의위험율이 14배높았다. 또한균혈증이발생되는경우 30일사망률이 53% 였다. 원인균주로는 E.coli 가가장많았으며 staphylococcus aureus와 streptococcus pneumoniae순이였다. 간경변증에서세균감염의병태생리 (I): 면역기능저하인체에서는패혈증 (sepsis), 중등도패혈증 (severe sepsis), 쇼크 (shock) 의세가지단계를보이게된다. 간경변환자에서는세균성감염의빈도가정상인과비교하여높다고알려져있으며감염이되는경우중등도이상의패혈증과쇼크등이발생하는빈도가높으며간경변환자는패혈증이발생하는경우사망율이일반인과비교하여 2배이상높다는점은간경변환자에서체내의면역기전이감소되어있다는간 14

3 전대원 Bacterial Infection in Cirrhosis: Pathogenesis 접적인증거이다. 간경변환자에서는염증성싸이토카인의농도가높고세균의탐식기능이감소되어세균에의한인체내의방어능력에대한여러연구들이많이진행되었다. 간경변환자에서세균에대한방어능력이감소하는이유는아래의여러가지요인이작용을한다. 간문맥단락의증가로인한간내청소율감소, 대식세포의항원인지능력이감소, 보체 (complement system) 활성의감소, 단핵구 (monocyte) 의 HLA-DR 발현감소, 호중구 (neutrophil) 의식균작용 (phagocytic acitivity) 등이관여한다고알려져있다. 이러한현상은알코올성간경변환자에서보다뚜렷하게관찰되었다. Cytokine storm and immune paralysis 간경변환자에서의단핵구를비롯하여호중구및 B cell 등의대부분의면역세포의활성이감소되어있다고알려져있으나내독소 (lipopolysaccharide, LPS) 등과같은자극에면역세포의반응은정상인에비하여과장되거나매우높은상태로유지되고있다. 과도한지속적인면역반응은과도한염증성싸이토카인의분비와산화자극을유도한다. 이러한현상을기폭 (priming) 과감작 (sensitization) 으로설명한다. 5 즉지속적인내독소의자극으로단핵구와호중구가감작되어있는상태에서외부자극에과도하게반응을하게되어필요이상의염증성싸이토카인과산화자극이분비되게된다. 이러한상태를이른바 cytokine storm 이라고한다. 과도한염증성싸이토카인의분비는체내의보상작용을유발하여항염증성싸이토카인 (anti-inflammatory cytokine) 의분비를촉진시켜면역세포의기능저하를유발하며이를 immune paralysis 라고한다. 이러한 cytokine storm-immune paralysis 는간경변환자에서반복되는세균성감염의기전으로설명된다. 6 간경변환자에서정상인에비하여같은자극에대하여면역세포의염증성싸이토카인의분비가과장되어분비되는이유에대하여서는아직명확하지않으나 glycogen synthase kinase 3 (GSK3) 의감소가중요한역할을한다고알려져있다. Coant 등은간경변환자를대상으로한연구에서간경변환자의말초혈액의단핵구를이용한연구에서같은내독소를이용한자극에서간경변환자에서 TNF-α, IL-12p40의발현이과장되어증가함을보였다. 7 GSK 길항제를동시에처리하는경우간경변환자의단핵구에서관찰되는과장된 TNF-α, IL-12p40의발현은억제되었다. GSK는내독소자극에의하여 TLR4 수용체를통하여 NF kb 를활성화시켜염증성반응을유도하는것으로알려져있다. 그러나간경변환자의단핵구에서는 GSK의발현이감소되어있어내독소자극이발생되었을때염증성반응을억제하는 negative feedback과정이결핍되었음을보여주었다. 간경변환자에서면역세포기능이상 4.1 호중구이상 (neutrophil dysfunction) 만성간질환, 특히알코올성간질환에서호중구는내독소와같은자극에대하여과도한산화스트레스를발생하며세균의탐식작용은감되어있는현상을보인다. Mookerjee 등의연구에서 63명의알코올성 15

4 2012 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 간경변및간염환자의말초혈액의호중구를이용하여시행한연구에서같은조건의자극을주었을때간경변이동반된경우산화스트레스 (oxidative stress) 의발생이더높았으며간경변환자에서급성간염이동반되어있는경우보다과장된반응을보였다. 8 동시에호중구의탐식작용은이와는반대의결과를보여주었다. 또한 63명의환자를추적관찰을하였을때호중구탐식작용이감소하였던군에서 30일이내감염의빈도가높았으며 90일사망률도의미있게높았다. 흥미로운점은환자의호중구를정상인의혈청으로처리한경우는자극에의한과장된산화스트레스와염증성싸이토카인의분비는정상화되었으며정상인의호중구에환자의혈청을처리하는경우는반대로탐식작용이감소함을보였다. 이러한현상은혈청의내독소억제제를함께투여하였을때회복되어간경변환자에서호중구기능이상은증가된내독소가중요한역할을함을간접적으로보여주었다. 4.2 대식세포 (macrophage) 기능이상대식세포는대표적으로선천성면역에중요한역할을하는세포이다. 대식세포는침입한세균등을잡아서소화하여그에대항하는면역정보를림프구에전달하는항원제시세포의역할을하게된다. 알코올성간경변및알코올성간질환과자가면역성질환에서대식세포의 Fcγ 수용체의기능이감소되어있다고보고되고있다. Gomez 등은 49명의알코올성간경변환자의혈액을이용하여감작된적혈구제거능을비교하였다. 9 정상대조군에비하여알코올성간경변환자에서대식세포의 Fcγ 수용체의탐식작용이대조군에비하여의미있게감소하였다. 그러나간경변이없는단순알코올성간염환자의경우대조군과차이를보이지않았다. 또한상기환자를 2년간추적관찰을하였을때 11명의환자에서심한세균감염이발생되었으며이중 4명은사망하였다. 세균감염이발생하였던 11명모두는대식세포의기능이감소되어있었다. 보체계기능이상 (complement system dysfunction) 보체는세포에직접적으로작용하여세포를분해 (complement mediated lysis) 하는작용과활성화과정에발생된보체단백질조각에의하여숙주의면역세포에의한미생물이보다쉽게면역세포에의하여제거되도록하는작용 (opsonization) 을유도하거나항원-항체복합체가제거되도록유도할수있는다양한방법을통하여세균에의한감염에다양한역할을한다. Homann 등은 77명의만성간질환환자를대상으로한연구에서간경변환자에서대조군에비하여 C4 의농도가낮았으며대체경로 (alternative pathway) 활성도가의미있게낮았으며특히비대상성간경변환자에서보다많이감소하였다. 그러나본연구에서는 opsonisation 능력에는차이를보이지않았다. 10 간경변증에서세균감염의병태생리 (II): 소장내세균과증식, 장투과도증가그리고세균전위간경변환자에서가장높은빈도로발생되는세균성감염은자발성복막염이며가장흔하게감염을유발하는세균은대장균이다. 간경변환자에서가장흔하게발생되는자발성복막염은정의에서보듯이원인이명확하지않은자발적인감염에의한복막염으로정의한다. 현재까지명확한원인과기전이밝 16

5 전대원 Bacterial Infection in Cirrhosis: Pathogenesis 혀지지않았으나간경변에서복막염의원인으로소장의비정상적인장내세균의증식에의한세균전위의가장중요한요인으로추정된다. 11 세균전위는장내세균이장벽을통과하여장관막림파절 (intestinal lymph node), 복수또는혈액에서검출되는것을말하여이러한환자에서혈청내염증성싸이토카인의농도가높고자발성복막염의발생빈도가높은것으로알려져있다. 이러한세균전위는진행된간경변환자의 30% 에서복수또는혈청에서세균이배양되었다. 2 아직까지간경변환자에서의장내세균의과다증식과이에따른세균전위의원인은밝혀지지않았으나간경변에서증가된교감신경의활성으로인하여장통과시간이증가되고이로인하여장내세균이과다증식을할것으로예상되고있다. 증가된세균은각종싸이토카인을분비하여장점막의투과성을증가시켜세균전위을유발할것으로추측되고있다. 그러나이에대한체계적인연구는극히적은실정이다. 다만단편적인선행연구를통하여간경변환자에서교감신경의활성도증가, 장통과시간이지연, 장내세균과증식 (small intestinal bacterial overgrowth), 장투과도 (intestinal permeability) 증가, 그리고세균전위 (bacterial translocation) 의일련의가설이제시되었으나이러한이러한일련의과정을검토한연구는없는실정이다. 또한임상에서장의투과성과세균의과다증식을객관적으로평가할수있는검사방법이없는실정이다. 최근간경변뿐만아니라여러질환에서장내세균의증식과장투과도증가가환자의증상과밀접한관련이있음이제시되면서장투과성과혈청의내독소양을객관적으로측정할수있는방법에대한연구가활발하게진행중이다. 만성간질환에서소장내세균과증식 (small intestinal bacterial overgrowth) 세균전위는복강내수술을받은환자에서장유착또는폐쇄 (intestinal obstruction) 에따른패혈증의원인으로주목을받아왔다. 12 세균전위는맹장부위에서대장균의밀도가 10 8 colony forming unit (CFU)/mL 이상으로증가되나면역기능이감소되어있는경우발생할수있다. 일반적으로상부위장관에는균이거의없는반면회장을지나면서균의수가급격하게증가하기시작하여공장에서는 10 5 CFU/mL, 하부회장과맹장에는 10 8 CFU/mL, 대장에는 CFU/mL 이상이존재하게된다. 소장내세균의수가 10 5 CFU/mL 이상증가되는경우소장세균과증식으로정의한다. 임상에서는장폐쇄가발생되거나수술에의하여맹관 (blind loop) 이형성되는경우잘발생된다. 간경변증에서세균의과증식은아드레날활성도증가에의해이차적으로유발된장관운동성의감소때문으로생각된다. 간경변환자에서교감신경계의활성은보편타당하게인정받고있다. 만성간질환환자에서공장액흡인을통한세균과증식의유병율은 30-37% 로정상인에비해 3-9배높은것으로보고되었으며, 락툴로즈호기가스검사를이용한경우더높은유병률을보여주고있다. 13 간질환환자에서높은세균과증식의유병률은교감신경계의활성에따른소장통과시간 (orocecal transit time) 의증가에기인한다고생각된다. 동물실험에서장운동촉진제 (prokinetics) 의사용이소장세균과증식을낮춘다는연구보고가있으며, Perez-Paramo 등은쥐베타차단제는간경변증모델에서장관통과시간을줄여세균의과증식과세균전위를감소시켰다. 이러한일련의사실은간경변증환자에서증가된교감신경활성화는장통과시간을지연시켜소장세균과증식을유도할것으로생각되나추가적인임상 17

6 2012 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 자료가필요하다. 장투과도 (intestinal permeability) 증가알코올성간질환에서장투과성의변화에대한연구는비교적많이보고되었다. 알코올성간질환의경우알코올자체에의한장관장벽손상과이에의한장투과성의변화가그기전으로생각된다. 알코올에대한소장의손상은농도에따라융모말단의상피소실과점막고유층에출혈, 미란이발생하며, 오랜기간노출되면소장융모의길이와점막표면적이감소한다. 그러나비알코올성간경변증환자에서장투과도증가는크게두가지기전으로설명된다. 첫번째는간경변환자에서발생된세균과증식으로인하여장내비정상적인세균의증식으로인하여장점막에비정상적인부착된세균의증가로인하여장투과도가증가하게된다. 두번째기전으로간경변환자의경우문맥압항진으로인하여증가된산화질소 (nitric oxide) 는장관의투과성을증가시킨다. 14 산화질소는장관에서생리적으로점액의분비증진, 상피세포의 chloride 운반, 혈류유지, 비만세포 (mast cell) 의활성화및매개물분비억제, 호중구의응집억제, 활성산소매개물제거등으로장관장벽기능을유지하는데매우중요한역할을한다. 14 실험에서 NOS를억제하면허혈-재관류, 내독소와독성자극에의한장벽기능저하가증폭된다. 또한과도하게생산된산화질소도상관상피의통합성을손상시키며세포의뼈대를구성하는 actin의파열, ATP 생산을억제하여장관투과성을증가시킨다. 이러한작용으로인하여간경변증환자의장관상피세포의세포간간격확장, 혈관울혈, 부종, 섬유근육증식, 융모 / 움 (crypt) 비율저하, 점막내근육비후, 염증이동반되어상피세포의차단막기능이저하될뿐아니라장관투과성이증가하게된다. 15 또한담즙산은세균의과증식을억제하고장관세균의상피세포로의내제화를억제하며세균의장관벽의항부착효과를보인다. 16 그러나간경변환자에서감소된담즙산의농도가장내세균의부착을촉진시킬수있다. 세균전위 (bacterial translocation) 세균전위는장관으로부터세균혹은세균부산물이창자간막 (mesenteric) 림프절또는복수및혈액에서검출되는것을지칭한다. 세균전위는정상적으로유지되던인체의장벽보호장치와세균간의평형이깨어진것을의미하며궁극적으로전신감염증을유발하게된다. 세균전위는간경변증의과역동상태 (hyperdynamic state) 에서자발적감염의주요병인으로작용할뿐아니라문맥고혈압, 복수, 간신증후군의주요병인으로도작용하는것으로알려져있다. 또한세균전위에의하여증가된염증성싸이토카인은간내성상세포 (stellate cell) 및간세포를자극하여잔여간기능의손상을유발할수있다. 선행연구에서간경변환자는여러가지이유로장상피세포구조변화 ( 세포간간격확장, 혈관울혈, 부종, 섬유근육증식, 융모 / 움비율저하, 점막내근육비후등 ) 가동반되어정상적인면역및방어기능이저하될뿐아니라장관투과성이증가하게된다. 따라서간경변환자의국소점막면역기능이창자간막림프절로의세균전위를제한할수없게되며염증성싸이토카인에염증반응이유발되고국소염증반응이진행됨에따라다시투과성과장점막의방어기능이저하되어세균전위를조장하는악순환이반복된다. 18

7 전대원 Bacterial Infection in Cirrhosis: Pathogenesis 복수를동반한비대상성간경변환자의 30% 에서혈액과복수에서같은종류의세균이검출되었으며, 간이식을시행받은 Child C 환자의 31% 에서창자간막림프절에서세균이검출되었다. 2 최근연구에서 이러한세균전위는간경변환자에서치명적인자발성복막염발생에영향을미치며혈청에서 TNF-α, IL-6, NOx의농도가높아전신염증반응을유발할수있음을보여주었다. 17 결 론 간경변환자에서세균성감염은비교적흔하게발생되는합병증이며간경변환자의사망에직접적인영향을주는매우중요한요인이다. 간경변환자는정상인보다세균성감염의빈도가높고감염이되었을때심한형태의감염으로나타난다. 간경변환자의세균감염의병태생리를이해하는두개의큰개념은 세균전위 와 cytokine storm and immune paralysis 이다. 간경변환자들은소장세균과증식으로인하여장투과도가증가되어있으며이로인하여내독소의증가와세균전위를유발하게된다. 복수, 장관림파절, 및혈액에존재하는세균전위는전신감염의근원으로작용을한다. 동시에간경변환자에서면역세포들은감작되어자극에과도하게반응을하며이른바 cytokine storm 상태를유발하며동시에탐식작용은감소되는면역저하상태에도달하게된다. 참고문헌 1. Christou L, Pappas G, Falagas ME. Bacterial infection-related morbidity and mortality in cirrhosis. Am J Gastroenterol. Jul 2007;102: Cirera I, Bauer TM, Navasa M, Vila J, Grande L, Taura P, et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol. Jan 2001;34: Fernandez J, Navasa M, Gomez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology. Jan 2002;35: Thulstrup AM, Sorensen HT, Schonheyder HC, Moller JK, Tage-Jensen U. Population-based study of the risk and short-term prognosis for bacteremia in patients with liver cirrhosis. Clin Infect Dis. Dec 2000;31: Kharazmi A, Rechnitzer C, Schiotz PO, Jensen T, Baek L, Hoiby N. Priming of neutrophils for enhanced oxidative burst by sputum from cystic fibrosis patients with Pseudomonas aeruginosa infection. Eur J Clin Invest. Jun 1987;17: Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, Timmer-Stranghoner A, Vidacek D, Siewert E, et al. Patients with acute on chronic liver failure display "sepsis-like" immune paralysis. J Hepatol. Feb 2005;42: Coant N, Simon-Rudler M, Gustot T, Fasseu M, Gandoura S, Ragot K, et al. Glycogen synthase kinase 3 involvement in the excessive proinflammatory response to LPS in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. Oct 2011;55: Mookerjee RP, Stadlbauer V, Lidder S, Wright GA, Hodges SJ, Davies NA, et al. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome. Hepatology. Sep 2007;46: 19

8 2012 년대한간학회추계 Single Topic Symposium Gomez F, Ruiz P, Schreiber AD. Impaired function of macrophage Fc gamma receptors and bacterial infection in alcoholic cirrhosis. N Engl J Med. Oct ;331: Homann C, Varming K, Hogasen K, Mollnes TE, Graudal N, Thomsen AC, et al. Acquired C3 deficiency in patients with alcoholic cirrhosis predisposes to infection and increased mortality. Gut. Apr 1997;40: Sanchez E, Casafont F, Guerra A, de Benito I, Pons-Romero F. Role of intestinal bacterial overgrowth and intestinal motility in bacterial translocation in experimental cirrhosis. Rev Esp Enferm Dig. Nov 2005;97: El-Awady SI, El-Nagar M, El-Dakar M, Ragab M, Elnady G. Bacterial translocation in an experimental intestinal obstruction model. C-reactive protein reliability? Acta Cir Bras. Mar-Apr 2009;24: Pande C, Kumar A, Sarin SK. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment Pharmacol Ther. Jun ;29: Forsythe RM, Xu DZ, Lu Q, Deitch EA. Lipopolysaccharide-induced enterocyte-derived nitric oxide induces intestinal monolayer permeability in an autocrine fashion. Shock. Mar 2002;17: Yamamoto A, Tatsumi H, Maruyama M, Uchiyama T, Okada N, Fujita T. Modulation of intestinal permeability by nitric oxide donors: implications in intestinal delivery of poorly absorbable drugs. J Pharmacol Exp Ther. Jan 2001;296: Rausl D, Fotaki N, Zanoski R, Vertzoni M, Cetina-Cizmek B, Khan MZ, et al. Intestinal permeability and excretion into bile control the arrival of amlodipine into the systemic circulation after oral administration. J Pharm Pharmacol. Jun 2006;58: Jun DW, Kim KT, Lee OY, Chae JD, Son BK, Kim SH, et al. Association between small intestinal bacterial overgrowth and peripheral bacterial DNA in cirrhotic patients. Dig Dis Sci. May 2010;55:

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( )Kju269.hwp 만성세균성전립선염모델흰쥐에서 의항염효과 Anti-inflammatory Effect of Lycopene on Chronic Bacterial Prostatitis Rat Model Cho Hwan Yang, Dong Wan Sohn, Yong-Hyun Cho From the Department of Urology, The Catholic University