HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 30 No. 2, 2010 109 장건강및면역질환의보완통합의학적접근 Complement and Integrative Approach in Gut Health and Immunologic Disease 전우규성균관대학교의과대학강북삼성병원소화기내과 Woo Kyu Jeon, M.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea activate the immune system and effect the pathophysiology of acute and chronic inflammatory disease and autoimmune disease. Therefore, by a better understanding of the importance of gut barrier function and the pathophysiology of gut related immunologic disease, we can make helpful suggestions for achieving optimal intestinal health. 책임저자주소: 110-746, 종로구평동 108번지 성균관대학교의과대학강북삼성병원소화기내과 Tel: 02-2001-2056, Fax: 02-2001-2049 E-mail: wookyu.jeon@samsung.com Key Words: Intestinal permeability, Leaky gut syndrome, Autoimmune disease, Gut barrier function 투고일자: 2010년 4월 16 일, 심사일자: 2010년 4월 22 일, 게재확정일자: 2010년 4월 30일 서론 Abstract The intestine is an organ involved with absorbing, processing, and transporting food into the body. However, if one were to assess the immunological portion of the intestine and compare it with better-known immunologically functioning organs such as the spleen, the intestine would be found to be the largest such organ and the extent of its immunologic function would be found to be equally proportionate. The mucosal surface of the intestine has the ability to respond to effector cells capable of protecting the host from potentially harmful organisms or local antigens. When there is increased intestinal permeability (Leaky gut syndrome), pathogenic bacteria and its products, toxins, antigens, chemicals and incompletely digested food penetrate the intestinal epithelium and are transported throughout the body. They 장관은음식물의소화, 흡수, 배설이라는기본적인기능 이외에장관점막이관내미생물이나이들의부산물, 항원, 독소등의혈류로의유입을차단하는방어벽으로서의면역 학적기능을수행한다. 1 즉, 우리몸의면역체계중최전선 에서 1차방어벽의역할을하는장관점막세포는단일세포 층으로일정한세포사이의간극을유지하다가어떠한자 극이나손상이가해지면이세포사이의치밀결합 (tight junction) 이약해지면서세포사이의틈으로여러고분자 물질들이왕복할수있는소위투과성이증가된상황이초 래하게되며이때나타나는여러가지증상을총괄하여새 는장증후군( 장누수증후군; leaky gut syndrome) 이라고 말하는데, 이는일련의임상적현상을이야기하는일종의 별칭이며, 정확한학문적의미로는장관투과성증가상태 (the state of increased intestinal permeability) 라고할수있겠다. 2, 3 (Fig. 1) 이러한개념은과거부터있었으나정 식으로실험적으로연구된것은약 50년전 Jacob Fine이 며, 그후수많은동물실험과임상실험의결과가축적되 고있다. 4 분자생물학적인실험기법이발달하기전에는정 확한병리기전을알수없었으며그러한이유로보완대책 의학분야에서간간히설명되어오다가분자생물학의발달
110 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 2, 2010 과, 특히면역학의발달에힘입어여러학자들이연구결과 를발표하고있으며, 최근에는내재면역(innate immunity) 분야의급격한성장발달에힘입어증가된장관투과성과여러질병과의관계된의문이밝혀지고있다. 5 장관중에서도소장의점막세포는그표면적이피부면적 의약 200배에달하는약 400 m 2 정도로추산하고있으며 이넓은면적에서매일섭취하는음식물을비롯한각종물 질의소화와흡수가일어나는데, 이과정에서점막세포의 간격이느슨해지거나약간의손상을입거나탈락되어여과 나장벽의기능을제대로못하여혈액내의고분자물질이 장관내의관강으로누수되거나관강내의고분자물질이 직접혈액으로들어가는현상이초래되는소위새는장 (leaky gut) 이야기되는것이다. 이때세균이나곰팡이및 내독소라부르는그람음성균주의세포벽조각인지질다 당체(lipopolysaccharide, LPS) 등이혈류로유입되어소 위장내세균전위(Bacterial translocation), 장관내독소혈 증(intestinal endotoxemia) 등을야기하여각종염증반응 및면역반응을초래하여여러질환을야기시키고기존의 질환을악화시키는역할을한다. 6 특히여러자가면역질환 과관련이있으며국소면역반응에의한염증은전신면역반 응에영향을주어전신적인염증반응을초래함으로써각종 만성염증질환의원인및악화에기여하게되어소위염증 (inflammation) 으로설명할수있는모든질환의병태생리 를설명할때필수불가결한조건이되어나날이임상적인 중요성이커지고있으며최근의면역학중내재면역의눈 부신발달로많은연구가축적되고있다. 장관기능검사는위, 소장, 대장등의소화, 흡수, 배설과 방어능등을측정하는여러가지검사가있고운동기능을 측정하는여러방법들이있지만이미기존의정통의학에서 널리다루고있으므로본강좌에서는주로장관방어능의 면역학적인기능의임상적적응의개념과검사방법및이 에따른처방등구체적인적용방법을설명하고자한다. 본론 장관투과성이증가되어있는질환이나임상적상태는 ( 노화, 천식, 항암요법후점막염, 음식물알러지, 다발성 외상, 류마티스성관절염, 화상, 크론씨병, 궤양성대장염 등의염증성대장질환, 관절염증, 만성피로증후군, 과민성대장증후군, 정신성홍반성낭창등) 매우광범위하다. 7-9 (Fig. 2) 이러한 새는장증후군 을일으키는흔한원인으로는진 통제로쓰이는비스테로이드성항염증제재 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) 를오래쓴경우, 항생 제와스테로이드를쓴경우, 항암요법으로항암화학요법 이나방사선치료를받은경우, 장관정상세균총의조성의 변화가초래되었을때, 곰팡이의장관내번식, 부패한음 Fig. 1. Increased epithelial permeability maybe important of chronic gut T cell mediated inflam - mation (25 March 2005 vol 307 www.sciencemag.org).
111 Complement and Integrative Approach in Gut Health and Immunologic Disease 식의섭취나중금속이나독성물질을섭취했을때, 지나치 게자극적인음식물의섭취나특정음식물에과민반응이있 는경우, 알코올의과량복용, 다발성외상, 급. 만성정신적 스트레스에노출되었을때나만성적인장관의세균, 기생충, 이스트등의감염등을들수있다. 9 새는장증후군과연관된증상들은비특이적이고다양한 증상을호소할수있으므로세심한병력청취와본질환에 대한개념확립이중요하다고할수있다. 흔하게호소하 는증상은모호한복통과복부불쾌감, 소화불량, 가스과다 배출, 변비, 묽은변이나설사등의소화기증상을비롯하여 식은땀, 만성피로감, 무기력, 입맛소실등의비특이적증상 을호소하며잦은감기나방광염, 질염등의병력을관찰할 수있고관절동통, 근육동통, 기침, 호흡곤란과천식증상을 호소하며정신적으로도불안, 초조및우울증, 기억력감퇴 등을호소할수있다. 장투과성의측정은비침습적이며경제적인가격으로비 교적쉽게널리행하여질수있다. 즉세포사이의치밀결 합(tight junction) 을통과할수있는표식자를사용하여투 과된표식자의소변내검출량으로장투과성을측정할수 있으며, 이때표식자는우리몸에서사용되거나대사되지 않는것으로하여야한다. 9 (Fig. 3) 가장흔히쓰이는표식자는락툴로스/ 만니톨(lactulose/ mannitol) 검사이다. 락툴로스와만니톨은수용성의당분 자로서로다른크기와무게로혈액내에흡수되어소변으 로배출되며이때배출된양을측정하여장투과성을간접 적으로측정할수있다. 즉만니톨은비교적적은분자량으 Fig. 3. Clinical priciples of the permeability test. Fig. 2. Relationship between leaky gut and several pediatric disease (Acta Paediatrica 2005; 94: 386-393).
112 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 2, 2010 로장관점막세포를거치거나좁은치밀결합을통해서도혈 중으로흡수될수있고락툴로스는만니톨보다약 10배이 상큰분자량이므로치밀결합이느슨해지거나세포손상을 입거나탈락된사이로만흡수가되므로이의소변측정으로 장관의투과도를측정할수있다. 만니톨등의적은분자량 의표식자들은건강한소장의기능을나타낼수있으며락 툴로스등의거대분자량의표식자들은투과성이증가되어 있는경우를나타낼수있는데이들의비율을계산하여장 투과성의정도를나타내고있다 (Table 1). 최근에는만니톨이나락툴로스가당뇨병이있는환자에 서는혈당에영향을미칠수있고이러한다당체들이장관 세균총에도영향을줄수있다는보고가있어이러한단점 을보완한폴리에틸렌글리콜 (polyethyleneglycol, PEG) 으로만니톨과락툴로스와분자량이비슷한 PEG 400과 PEG 3350 으로측정하고있으며그외대장까지의정확한 흡수율을측정하고자동위원소 한다. 51Cr-EDTA로측정하기도 또한미생물이나음식항원이혈액내로이동하는것을 예방할수있고바이러스를중화할수있는장관면역기능 에중요한 의 secretory IgA (siga) 를타액에서측정하여장관 siga 를간접적으로예측할수있다. 이때건강하고안 정된점막면역에서는정상범위이지만점막면역결핍이있 거나음식알레르기나자가면역질환때는 sig의측정치가 저하되고소장의세균과증식(bacterial overgrowth) 이나 장관독소증, 바이러스감염등에서는증가되어있는것을 Table 1. Interaction between Intestinal Permebility and Inflamation Permeability breakers NSAIDs Alcohol Chronic renal failure Radiation Cytotoxic drugs Impaired mucosal defence Hypogammaglobulinaemia HIV-AIDS Luminal aggressors Infections Salmonella Shigella Yersinia Cystic fibrosis Intestinal pemeability x2-3 x2-3 x2-7 x2-10 x2-10 inflammation 3.0% 2.6% 5.2% Mild* Unknown 6.9% 2.0% 7.2% Unknown 관찰할수있다. 사실장관방어능에중요한영향을주는것은세균총 (bacterial flora) 과세균집락(baterial colony) 인데이것은 식습관과음식물이나약제의화학적오염등에매우깊은 영향을받으며이것들이장관세균층의방어기능에지대한 영향을주는것이다. 즉이러한음식물에서기원한단백질 이나곰팡이, 호기성박테리아, 염기성박테리아에대한우 리혈액의면역단백질인 IgG, IgM, IgA를측정하여이들 의조성을추측할때음식물알러지, 장관세균불균형, 캔 디디아증장관방어기능장애, 세균전이, 자가면역질환, 면 역결핍등의질환을간파할수있다. 이또한아직국내에 서는널리이용되지않는검사법이고실험적으로만실시되 고있으나외국에의뢰하면측정이가능하며가까운시일 내에국내에서도측정이가능하리라생각된다. 또한소장 세균과증식을알기위하여수소호기검사를시행하기도하 는데 15분내지 30분간격으로호기검사를실시하여야하 므로번거러운측면도있으며국내에서는실험실에서연구 용으로만쓰이고있는실정이다. 최근에는혈액에서직접내독소를측정하는방법이개 발되어널리쓰여질전망이다. 사실이방법은새로운방법 은아니며복잡하고여러단계의실험과정을단순화시킨 것인데향후임상에서쉽게이용되리라생각한다. 그외의진단방법으로는종합적인대변분석 (Compre- hensive digestive stool analysis) 으로곰팡이검사, 기생 충검사, 세균의균형과종류, 소화기능분석등을할수있 으나비용이많이들고검사하기가번거러운단점이있으 나먼저장관투과성검사에서증가된결과를보이면정밀 검사로서추천할만한검사이다. 이검사로는새는장증후군 의원인적인결과를추측할수있으며치료의방향에도도 움을줄수있으나국내에서는아직시행하지않고있으며 외국에시료를의뢰하여야하는불편함이있다. 또한음식 물에대한과민성검사로제거/ 유발검사(elimination/pro- vacation testing) 가있으나대부분은환자가스스로알고 있으며, 그렇지않을경우는정확히알기어렵고시간이수 주이상걸리는단점이있다. 그외간기능혈액검사등을보조적으로하여진단하는데도움을줄수있다. 9 이러한장관방어능의저하를복구하거나기존의건강한 방어능을보존하는방법으로는원인제거와장관의기능회복을들수있다. 3 (Table 2) 일반적인원인을피하는방법 이나수술, 항암요법등과같이피치못할경우는빠른시
113 Complement and Integrative Approach in Gut Health and Immunologic Disease Table 2. Well-being Therapy in Leaky Gut Syndrome Restoring digestive Function Chew your food carefully Deal with your food allergies Replenish intestinal flora Use fructooligosaccharide (FOS) Take digestive enzyme Reducing your Exposure To Toxic Substance Reduce your intake of medication, especially NSAID and antibiotics Use alcoholic beverages in moderation Buy organic foods Reduce or eliminate food additives Use natural cleaning products and cosmetics Reducing Oxidation Damage with Antioxidants multivitamine or antioxidant supplement which contains selenium, vitmine E, beta carotene, coenzyme Q10, cystein n-acetylcysteine glutathione and lipoic acid among other nutrients Rebuilding intestinal Mucosa With Supportive Nutrients (Gut Integrity Repair Therapy, GIRT) Colostrum- Mucosal growth factors, IgA, Lactoferrin Glutamine Vitamine A, C, B5 (Pantothenic Acid), Folic acid, Zine Deglycyrrhized Licorice Better Coping Skills For Stress Management and Exercise 간내에장관의기능을보존, 복구시켜주어야한다. 이러 한방법을필자는소위장관보존 복구요법 (Gut Integrity Repair Therapy, GIRT) 라고명명하고그방법을찾고자 노력하고있으며지금까지알려진방법과필자가찾고있는방법을설명하기로하겠다. 10 우선장관방어능이저하되었다고생각되면원인으로생 각되는것을피해야하는데대개세심한병력청취에서의 심할수있다. 즉, 진통제나항생제의복용, 과다한알코올 의섭취, 지나친편식, 자극적이고과민한음식물섭취, 정 신적신체적스트레스, 운동부족등의원인을파악하여제 거하여야하며이에따른스트레스해소, 적당한운동, 식습 관의변화, 소화제복용및종합비타민과항산화제의복용 시세레늄, 비타민E, 코엔자임 Q-10 등의복용도추천할만 하다. 또한장관의기능중방어능을보존하고손상된방어 능을복구하자는것은증가된장투과성을감소시켜장관 내독소혈증을억제시켜각종질환에서공통적인기전인염 증반응을억제하자는데그궁극적인목적이있다고하겠 다. 이러한장관내독소억제방법은크게두가지로대책 을세울수있는데첫째장관점막세포의투과성을감소시 키기위하여세포간의치밀결합(tight junction) 의능력을 향상시켜주어야하며세포간의결합을유지시키고세포 의분화와재생을촉진하기위해서는가장중요하게점막 세포성장인자가필요하다. 이의공급을위해서는특별히 약으로제조된것은없으나영양치료제로쓰이는젖소초 유등에서구할수있다. 즉젖소초유에는태어난송아지의장관세포의발달을돕 기위한 Insulin like Growth Factor (IGF), Transforming Growth Factor (TGF), Epidermal Growth Factor (EGF) 등여러점막세포성장인자가있는데이는종의특이성이 없으므로인간이섭취하면치밀결합(tight-junction) 을튼 튼히할수있고손상되거나탈락된점막세포의복구에도 도움을줄수있다. 또한세포의영양성분인글루타민이나 각종비타민미네랄등도세포대사에도움을줄수있으며 젖소초유에도이러한영양성분이많이함유되어있어경구 섭취로쉽게도움을받을수있다. 11 장관점막세포의방어 능향상에이어두번째로생각할수있는것은장관관내의 환경변화로내독소혈증을줄이는방법을생각할수있다. 즉, 내독소를주로생산하는그람음성균주의성장을억제 함으로써내독소혈증을감소시킬수있는데이를위해그 람양성균주인유산균의공급과젖소초유에함유되어있는 면역단백질A(IgA) 나락토페린(lactoferrin) 등은특이적으 로그람음성균주등을억제하는데이들의섭취가내독소혈 증을억제하는효과가있음이여러연구에서보고되고있어 간접적으로점막세포의방어능향상을기대할수있다고하 겠다. 본저자의교실에서실시한동물실험에의하면 NSAID나 5-FU 등의항암제로장관점막의투과성을증가
114 Hanyang Medical Reviews Vol. 30 No. 2, 2010 시킨후초유를섭취시키면투과성이감소하며이때혈중 알부민이나내독소혈증의개선을관찰할수있었다. 결론 12, 13 장관점막의투과성이증가되면관내에있던병원균과 이들의부산물, 독소, 항원등이혈류로유입되어인체의 면역체계를자극함으로써, 각종급 만성감염성질환및 자가면역질환등의병태생리에영향을주는질환이초래되 거나기존의질환이악화되므로잘못된식이섭취를바로잡 아원인물질의섭취를피하고장점막에도움이되는물질 을보충함으로써근본적인호전을보일수있으며이러한 개념을이해함으로써일반인들뿐만아니라의료인들에게 도환자진료에많은도움을줄수있으리라사료된다. References 1. Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco V. The Intestine and its microflora are partners for the protection of the host: report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine," held in Paris, June 14, 2002. Am J Clin Nutr 2003;78:675-83. 2. DeMeo MT, Mutlu EA, Keshavarzian A, Tobin MC. Intestinal permeation and gastrointestinal disease. J Clin Gastroenterol 2002;34:385-96. 3. Daniel Hallender: Intestinal Permeability, Leaky Gut and Intestinal Disorders, Current Gastroenterology Reports 1999;1:410-6. 4. Dordoni F, Zifferero M. Permeability of intestinal membrane to sulfate ion studied with radiosulfur-labeled sodium sulfate. Arch Ital Sci Pharmacol 1954;4:287-9. 5. Farhadi A, Banan A, Fields J, Keshavarzian A. Intestinal barrier: an interface between health and disease. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:479-97. 6. Siverman MH and Ostro MJ. Bacterial endotoxin in human disease. 7. Z.Liu, N.Li, J. Neu. Tight junction, leaky intestines, and pediatric disease Acta Paediatrica 2005;94:386-93. 8. Bjarnason I, Macpherson A, Hollander D. Intestinal permeability: an overview. Gastroenterology 1995;108: 1566-81. 9. Lipski E. Leaky gut syndrome. L.A. Keats Publishing. 1998 10. Jeon WK, Novel nutritiontherapy: Gut integrity repair therapy with colostrums. J of Korean society of parenteral and enteral nutrition. supplement 2004. 11. Korean society of complement and intergrative medicine, Text book of complement and intergrative medicine, 1st ed, 2004.117-129, Ehan publishing, Seoul, Korea 12. Kim JW, Jeon WK, Protective effects of bovine colostrum on non-steroidal anti-inflammatory drug induced intestinal damage in rats. Asia Pac J Clin Nutr 2005;14: 103-7. 13. Kim JW, Jeon WK, Combined effects of bovine colostrum and glutamine in diclofenac-induced bacterial translocation in rat. Clin Nutr 2005;24:785-93.