대한내과학회지 : 제 72 권제 3 호 2007 관해유도후글리벡과동종조혈모세포이식으로치료한필라델피아염색체양성급성골수성백혈병 3예 가톨릭대학교의과대학부속성모병원혈액내과, 가톨릭조혈모세포이식센터 윤재호 김희제 남해성 박윤정 엄기성 민우성 김춘추 =Abstract= Three cases of Philadelphia (Ph) chromosome positive acute myeloid leukemia (AML) treated with imatinib mesylate (Glivec, STI571) and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation after induction chemotherapy Jae-Ho Yoon, M.D., Hee-Je Kim, M.D., Hae-Seong Nam, M.D., Yun-Jung Park, M.D., Ki-Seong Eom, M.D., Woo-Sung Min, M.D. and Chun-Choo Kim, M.D. Division of hematology, Department of Internal Medicine, Catholic Hemopoietic Stem Cell Transplantation Center, St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea. The Ph-chromosome is the hallmark of chronic myelogenous leukemia (CML), but it has also been reported infrequently for de novo AML. This cytogenetic variant of AML is characterized by a poor prognosis associated with extraordinary drug resistance. Experience with the use of imatinib mesylate for Ph-chromosome-positive de novo AML is limited because of the rarity of the disorder. Thus, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), as a post-remission therapy, should be considered. In three patients with Ph-chromosome-positive AML, we achieved complete remission with induction chemotherapy and the use of an imatinib cycle as an interim therapy. Subsequently, all patients received consolidation chemotherapy followed by imatinib cycles, bridging the time to allogeneic HSCT. All patients were successfully transplanted, and have been in excellent condition, with a median follow-up duration of 15 months (range, 2-25 months). We report on these cases and present the treatment strategy of induction chemotherapy, maintenance with imatinib mesylate, and final allogeneic HSCT as a representative paradigm for the treatment of Ph-chromosome-positive de novo AML.(Korean J Med 72:326-330, 2007) Key Words : BCR/ABL, Acute Myelogenous Leukemia, Philadelphia Chromosome, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Glivec (imatinib mesylate) 서론필라델피아염색체는 9번과 22번염색체장완사이의전위로형성되는것으로 BCR/ABL 유전자의재배열을일으켜 tyrosine kinase의활성도를증가시키는것으로 알려져있다. 이유전자의재배열은대부분만성골수성백혈병의특징으로알려져있으며, 급성골수성백혈병에서는매우드문것으로약 0.9~3% 에서보고된다 1-3). 필라델피아염색체양성급성골수성백혈병은만성골수성백혈병의급성악화기와비견되어, 약제에내성이잘 Received : 2006. 8. 18 Accepted : 2006. 10. 31 Correspondence to : Hee-Je Kim, M.D, Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Catholic Hemopoietic Stem Cell Transplantation Center, Catholic University of Korea College of Medicine. 62, Yeouido-dong, Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-713, Korea E-mail : cumckim@catholic.ac.kr - 326 -
-Jae-ho Yoon, et al : Cases of Ph+ AML treated with Glivec & allogeneic HSCT - 생기고예후가나쁜점이특징이며, 일부연구자들은글리벡 (imatinib mesylate-sti571) 을하루 600~800 mg 사용함으로써관해를유도할수있을것으로기대하고있으나 4), 아직까지전향적으로연구된결과는없는실정이다 5, 6). 하지만글리벡을항암화학요법과함께병행함으로써관해를유도하고유지하는데도움이될수있다는증례가국외에서다소보고되고있으며 7), 결과적으로 50세이하의환자에서동종조혈모세포이식을최종치료로고려하여장기간관해를유지하는것을치료의표준으로생각하고있다 4). 저자들은필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병환자들에서 idarubicin과 N 4 -behenoyl-1-β-d-arabinofuranosylcytosine (BHAC) 의관해유도화학요법으로완전관해를얻은후, 말초혈액소견의회복기에서부터하루 400~600 mg의글리벡을차기화학요법전까지투여함으로써관해를유지하였다. 모든환자에서 1회이상의추가공고요법을시행한후 2명의환자에서는형제간동종조혈모세포이식을 1명의환자에서는타인이식을시행하여성공적으로치료하였고, 이후골수검사를통한분자생물학적수준의재발없이장기간양호한임상상태를유지하고있기에문헌고찰과함께보고한다. 증례 1 환자 : 전 기, 남자, 42세현병력 : 별다른과거력없던환자로 1달간지속된전신피로감으로종합병원방문하여시행한말초혈액검사에서백혈병세포가확인되어본원으로전원되었다. 입원시결막창백소견이있었으며, 촉지되는경부종물이있었으나, 조직검사결과악성소견은없었다. 복부검사상간비종대소견은없었다. 말초혈액검사에서백혈구 62,500/mm 3 ( 백혈병아세포 34%), 혈색소 6.1 g/dl, 혈소판 37,000/mm 3 였으며, LDH 증가이외에다른검사실소견에서이상소견은없었다. 골수검사에서급성골수성백혈병 (FAB M2) 으로진단되었고염색체는 45XY, -7,t(9;22)(q34;q11.2)[20] 이었다. 동소교작법 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) 으로측정한 BCR/ABL 유전자재배열이 93.5% 에서양성이었다. Idarubicin과 BHAC를이용한관해유도화학요법을시행하였으며, 말초혈액검사에서 ANC 1,500/mm 3 이상으로회복된시기부터글리벡을하루 600 mg 용량으로투여하였다. 관해유도화학요법이후에완전관해가확인되었으며, 골 수검사에서동소교작법으로측정한 BCR/ABL 유전자재배열은 0% 였다. 완전관해가유도되었으나, 주조직적합항원이일치하는형제및타인을찾기까지총 3회의공고화학요법을추가시행하였다. 1, 2차각각의공고화학요법의중성구수치의회복기부터차기화학요법시행전까지글리벡을하루 600 mg 용량으로지속적투여하였으며, 2차공고화학요법시행이후부터는용량을하루 400 mg으로감량하여유지하였고, 그기간은평균 31일 (24~38일) 이었다. 관해유도화학요법및총 3 차의공고화학요법시행이후, 일차관해상태에서주조직적합항원이일치하는타인으로부터의조혈모세포이식술을시행받았다. 전처치요법으로 cyclophosphamide (60 mg/kg/day for 2 days), TBI 1,320 cgy (4일간분할조사 ) 시행하였으며, 정맥폐쇄병 (Veno-occlusive disease, VOD) 의예방을위해 Eglandin R (PGE 1) 정맥주사요법을유지하였고, 이식편대숙주병예방으로 FK506 과단기간의표준 methotrexate 병용요법 (5 mg/m 2 /d) 을시행하였다. 이식이후에 21일째시행한말초혈액및골수검사상성공적인공여자세포의생착이확인되었으며, 당시골수에서동소교작법으로확인한 BCR/ABL은음성이었다. 이식후경미한소화기계통의불편감이외에별다른합병증없이퇴원하였다. 이후 20개월간외래에서추적관찰하면서 3개월간격으로시행한골수검사에서 BCR/ABL 에대한중합효소연쇄반응검사는 major, minor BCR/ABL 에대한검사결과모두음성이었으며, 조혈모세포이식 5개월이후부터측정이가능하게된실시간정량검사또한 0으로측정되었다. II도의간을침범하는급성이식편대숙주병이발생하였으나고식적치료에잘반응하였고이후만성이식편대숙주병은없었다. 현재까지건강한임상상태로외래에서추적관찰중이다. 증례 2 환자 : 김 애, 여자, 46세현병력 : 별다른과거력없이지내던중, 1달간의전신피로및 2주간지속된상기도감염증세로의원방문하여시행한말초혈액검사에서이상소견이있어본원으로전원되었다. 입원시이학적검사에서특이소견은없었으며, 말초혈액검사에서백혈구 169,900/mm 3 ( 백혈병아세포 20%), 혈색소 10.5 g/dl, 혈소판 74,000/mm 3 였고, 다른검사실소견에서도 LDH 증가이외에이상소 - 327 -
- 대한내과학회지 : 제 72 권제 3 호통권제 559 호 2007 - 견은없었다. 골수검사에서급성골수성백혈병 (FAB M2) 으로진단되었고, 염색체는 46XX,t(9;22)(q34;q11.2) [20] 이였으며, 동소교작법으로측정한 BCR/ABL 유전자재배열이 96% 에서양성이었다. Idarubicin과 BHAC를이용한관해유도화학요법을시행하였으며, 회복기에발열및중심정맥관주위의출구감염소견이있어정맥관을제거하였고, 항생제치료이후별다른합병증없이말초혈액소견이회복되어퇴원하였다. 글리벡은말초혈액검사에서 ANC 1,500/mm 3 이상으로회복된시기부터하루 600 mg 용량으로경구투여하여차기화학요법시행전까지 21일간유지하였다. 관해유도화학요법이후에골수검사에서세포충실도 50% 의완전관해가확인되었고, 동소교작법으로측정한 BCR/ABL 유전자재배열은 44% 에서양성이었다. 1차공고화학요법후 ANC 1,500/mm 3 이상으로회복된시기부터글리벡을 600 mg 용량으로다시투여하여 26일간유지하였으며, 관해유도화학요법및 1회의공고화학요법이후의일차관해상태에서주조직적합항원이일치하는형제와동종조혈모세포이식술을시행받았다. 전처치요법으로 busulfex (3.2 mg/kg/day for 2 days), TBI 1,320 cgy (4 일간분할조사 ) 시행하였으며, 정맥폐쇄병의예방을위해 Eglandin R (PGE 1) 정맥주사요법을유지하였고, 이식편대숙주병예방으로 FK506과단기간의표준 methotrexate 병용요법 (5 mg/m 2 /d) 을시행하였다. 이식후 21일째시행한말초혈액및골수검사상세포충실도 30% 의성공적인공여자세포의생착이확인되었으며, 합병증없이퇴원하였다. 이후 25개월간외래에서추적관찰하면서 3개월간격으로시행한골수검사에서 BCR/ABL에대한중합효소연쇄반응검사는 major, minor BCR/ABL에대한검사결과모두음성이었고조혈모세포이식 7개월이후부터측정이가능하게된중합효소연쇄반응의실시간정량검사또한 0으로측정되었다. II도의간을침범하는급성이식편대숙주병과간, 구강점막을침범하는진행성만성이식편대숙주병이발생하였으나고식적치료에잘반응하였고, 현재까지양호한임상상태를유지하고있으며외래에서추적관찰중이다. 증례 3 환자 : 임 호, 남자, 44세현병력 : 별다른과거력없던환자로 1달전부터시 작된전신피로감으로타종합병원방문하여시행한말초혈액검사및골수검사에서필라델피아염색체양성인급성백혈병이의심된다는얘기를듣고본원으로전원되었다. 입원시이학적검사에서이상소견은없었고, 말초혈액검사에서백혈구 42,710/mm 3 ( 백혈병아세포 76 %), 혈색소 13.0 g/dl, 혈소판 234,000/mm 3 이었다. 골수검사에서급성골수성백혈병 (FAB M1) 으로진단되었으며, 염색체는 45XY,-7,t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46,XY[2] 였고, 동소교작법으로측정한 BCR/ABL 유전자재배열이 98.5% 에서양성이었다. 골수검사시시행한 BCR/ABL 에대한중합효소연쇄반응검사에서 major BCR/ABL 은음성이었고, minor BCR/ABL은 e1a2 아형으로양성소견이었으며, 실시간정량검사수치는 1.13이었다. Idarubicin과 BHAC를이용한관해유도화학요법을시행하였으며, 말초혈액에서의혈구수치최하점에서발열과좌하엽부위의폐렴소견이있어공여자백혈구수혈과면역글로불린, 항생제및항진균제로치료하였다. 이후폐렴및말초혈액소견이회복되어글리벡을하루 400 mg 용량으로투여하여차기화학요법전까지 31일간유지하였다. 관해유도화학요법이후시행한골수검사에서 10~20% 의세포충실도, 백혈병아세포 4% 의완전관해가확인되었으며, 동소교작법으로확인한 BCR/ABL은 24.25% 였다. 중합효소연쇄반응검사에서 minor BCR/ABL e1a2는음성이었고, 실시간정량검사수치는 0.008로감소되었으며, 1차공고화학요법이후에는 0.000006 이었다. 1차공고화학요법후말초혈액소견의회복시기에글리벡을하루 600 mg으로증량하여다시투여하여조혈모세포이식전까지 28일간유지하였고, 관해유도화학요법및 1회의공고화학요법이후의일차관해상태에서주조직적합항원이일치하는형제와동종조혈모세포이식술을시행받았다. 전처치요법으로 cyclophosphamide (60 mg/kg/day for 2 days), TBI 1,320 cgy (4일간분할조사 ) 시행하였으며, 정맥폐쇄병의예방을위해 Eglandin R (PGE 1) 정맥주사요법을유지하였고, 이식편대숙주병예방으로 FK506과단기간의표준 methotrexate 병용요법 (10 mg/m 2 /d) 을시행하였다. 이식후 22일째시행한말초혈액및골수검사상성공적인생착이확인되었고, 염색체는 46XY였다. BCR/ABL 에대한중합효소연쇄반응검사에서 major BCR/ABL 은음성, minor BCR/ABL e1a2도음성이었고, 실시간정량검사또한 0이었다. 환자는이식후투 - 328 -
- 윤재호외 6 인 : 글리벡과조혈모세포이식으로치료한필라델피아양성급성골수성백혈병 - 약이필요한우울증세를보여신경정신과협진이필요하였으나기타심각한이식관련합병증없이퇴원하였으며외래에서추적관찰중이다. 고찰필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병은드문질환이며, 만성골수성백혈병의급성악화기와비견되는여러특징들이있어, 명확한하나의질병단위로분류하는데있어서논란의여지가많고, 아직많은연구가이뤄지지못하고있다 8, 9). 필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병이만성골수성백혈병의급성악화기와유사한특징을가지는질병이라는견해는다음과같다. (1) 만성에서의특징인간비종대소견이나타나는경우가있다 10). (2) 만성골수성백혈병의 major BCR/ABL 융합유전자에서전형적으로만들어내는 p210 tyrosine kinase가급성에서나타나는경우가있다 10). (3) 만성골수성백혈병의급성악화기의나쁜예후를반영하듯이, 필라델피아음성일차성급성골수성백혈병에비해발병초기백혈구수치가높고골수외발병빈도가높으며, 항암화학요법에의반응정도가좋지않다 1). 반면에필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병을명확한하나의질병으로분류할수있다는견해에있어서는 (1) 필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병은만성에서와는달리염색체가모자이크 ( 정상과비정상염색체가혼재해서나타남 ) 의특징을보이는경우가있으며 3). 본증례 3에서도모자이크염색체를확인할수있었다 (45XY,-7,t(9;22)(q34;q11.2) [18]/46,XY[2]). (2) 만성에서와는달리필라델피아염색체이외의다른염색체이상을동반할수있다 11). 본증례 1,3에서는 7 monosomy를함께나타내는것을확인할수있었다. (3) 만성에서와는달리관해유도화학요법후정상염색체로전환되는빈도가많다 6). (4) 몇몇증례에서 major BCR/ABL 융합유전자에서만드는 p210 tyrosine kinase 이외에몇가지 minor BCR/ABL 유전자에서만드는전사체를중합효소연쇄반응검사로확인할수있으며, 본증례 3에서발견된 e1a2 아형은일차성급성골수성백혈병에서의특징적인것으로생각되고있다. 결과적으로 major BCR/ABL 융합유전자를형성하는일차성급성골수성백혈병은만성골수성백혈병의급성악화기와유사성을갖는것으로생각되며, minor BCR/ABL 융합유전자를형성할경우에는보다일차성 급성골수성백혈병과관계되는것으로생각된다 4). 필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병은약제에내성이대단히잘생기는것을특징으로하고있으며, 적은수의연구에서 imatinib mesylate 를하루 600~800 mg 투여함으로써혈액학적완전관해유도를기대하고있으나, 증례가많지않으며실제보고된연구또한없는실정이다 5, 6). 하지만저자들의경험에의하면약제에내성을보인필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병에서항암화학요법에 imatinib mesylate 를화학치료사이사이에관해유지요법으로사용하여 3예모두에서특별한약제관련부작용없이성공적으로관해상태를유지하였고, 융합유전자에의한전사체의정량적감소를지속적으로유도할수있었으므로 imatinib mesylate 중간요법이관해를유지하면서도약제의장기복용에의해예상되는여러가지부작용을감소시킬수있고더불어 imatinib mesylate 약제내성발생가능성을예방할수있는이점도있을것으로생각된다. 필라델피아양성일차성급성골수성백혈병환자에서이와같이관해를유도한후에동종조혈모세포이식을시행하는것이완전관해를장기간유지하고궁극적으로백혈병을완치하는데표준적인치료방법으로제시되고있으나 4), 국내외에서필라델피아양성일차성급성골수성백혈병환자를본증례에서와같이치료하여추적관찰하고있는보고가극히드물기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 요약필라델피아염색체양성일차성급성골수성백혈병은보편적으로치료에반응을잘하지않아예후가나쁘지만, 글리벡을항암화학요법과병용할경우, 관해를유도하고유지하는데에도움이될것이라고소개되었다. 장기적인관해유지를위해서는궁극적으로동종조혈모세포이식을고려해야하나, 국내외적으로증례가드물고예후가나쁘기때문에필라델피아양성일차성급성골수성백혈병에대한표준적인치료법을제시할만한근거가부족하다. 글리벡을병용하는것에대한몇몇국외증례가있으나, 근거확립을위해더많은증례보고가필요하리라생각되며, 저자들이제시한것처럼항암화학요법과글리벡의중간요법으로안정된관해상태를유지하고동종조혈모세포이식을시행하여효과적인치료결과를기대할수있을것이다. - 329 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 72, No. 3, 2007 - 중심단어 : BCR/ABL, 급성골수성백혈병, 필라델피아염색체, 조혈모세포이식, 글리벡 REFERENCES 1) Bloomfield CD, Lindquist LL, Brunning RD, Yunis JJ, Coccia PF. The Philadelphia chromosome in acute leukemia. Virchows Arch B Cell Pathol 29:81-91, 1978 2) Kurzrock R, Gutterman JU, Talpaz M. The molecular genetics of Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 319:990-998, 1988 3) Cuneo A, Ferrant A, Michaux JL, Demuynck H, Boogaerts M, Louwagie A, Doyen C, Stul M, Cassiman JJ, Dal Cin P, Castoldi G, Van den Berghe H. Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia: cytoimmunologic and cytogenetic features. Haematologica 81:423-427, 1996 4) Lichtman MA, Beutler E, Kaushansky K, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT, Williams Hematology. 7th edition. p.1267-1268, New York, McGraw-Hill, 2006 5) Keung YK, Beaty M, Powell BL, Mornar I, Buss D, Pettenati M. Philadelphia chromosome positive myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia- Retrospective study and review of literature. Leuk Res 28:579-586, 2004 6) Sasaki M, Kondo K, Tomiyasu T. Cytogenetic characterization of ten cases of Ph1-positive acute myelogenous leukemia. Cancer Genet Cytogenet 9:119-128, 1983 7) Vinou NA, Vassilakopoulos TP, Giakoumi X, Mantzouranis M, Pangalis GA. Ida-FLAG plus imatinib mesylate-induced remission with chemoresistant Ph1+ acute myeloid leukemia. Eur J Hematol 72:58-60, 2004 8) Catovsky D. Ph1-positive acute leukaemia and chronic granulocytic leukaemia: one or two diseases? Br J Haematol 42:493-498, 1979 9) Gale RP, Butturini A. Ph-chromosome positive acute leukemias and acute phase CML: one or two diseases? Two. Leuk Res 14:295-297, 1990 10) Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD. Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia. Am J Med 60:209-220, 1976 11) Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, Goldman JM, Reiffers J, Silver RT, Tura S, Fischer T, Deininger MW, Schiffer CA, Baccarani M, Gratwohl A, Hochhaus A, Hoelzer D, Fernandes-Reese S, Gathmann I, Capdeville R, O'Brien SG. A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100:1965-1971, 2002-330 -