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1 Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume 23 ㆍ Number 2 ㆍ October 2016 ORIGINAL ARTICLE 소아청소년급성전골수성백혈병의특징및치료성적 김건 1 ㆍ이현옥 1 ㆍ최준식 1 ㆍ백희조 1 ㆍ국훈 1,2 1 전남대학교의과대학화순전남대학교병원소아과학교실, 2 화순전남대학교병원환경보건센터 Characteristics and Therapeutic Outcomes of Acute Promyelocytic Leukemia in Children and Adolescents Gun Kim, M.D. 1, Hyun Ok Lee, M.D. 1, Joon Sik Choi, M.D. 1, Hee Jo Baek, M.D. 1 and Hoon Kook, M.D. 1,2 1 Department of Pediatrics, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, 2 Environmental Health Center for Childhood Leukemia and Cancer, Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea Background: Acute promyelocytic leukemia (APL) is rare in children, accounting for 5-7% of all acute myeloid leukemia (AML) cases. This study aimed to review clinical and laboratory characteristics of pediatric APL patients, and to analyze the therapeutic outcomes. Methods: Twenty pediatric patients with APL, diagnosed from January 1998 to April 2016, were retrospectively reviewed. Clinical and laboratory findings were collected, and morphologic, immunophenotypic, cytogenetic and molecular characteristics were evaluated. Therapeutic outcomes and prognostic factors of patients were analyzed. Results: The number of pediatric APL patients was 20, which was 18.5% of all the cases of AML. The 5-year overall survival (OS) and event-free survival (EFS) were 88.5±7.6% and 83.0±9.0%, respectively. As compared to typical APL patients, patients with microgranular variants (M3v) (n=4, 20%) showed a tendency for a younger age, low white blood cell counts, and a shorter prothrombin time (P=0.045), but their 5-year OS and EFS were not significantly different. Better survival was observed in ATRA plus chemotherapy group both for 5-year OS (100% vs. 60.0±21.9%, P=0.018), and for 5-year EFS (60.0±21.9% vs. 91.7±8.0%, P=0.080) than ATRA only group. Stem cell transplantations were given to 3 patients and they are alive without disease for years of follow-up. One death after relapse, another death in remission and development of secondary leukemia were encountered during the study period. Conclusion: This study analyzed clinical characteristics of pediatric APL and demonstrated very good outcome with the combination of ATRA and chemotherapy. Key Words: Acute promyelocytic leukemia, Children, All-trans retinoic acid pissn / eissn Clin Pediatr Hematol Oncol 2016;23: Received on July 24, 2016 Revised on August 17, 2016 Accepted on October 7, 2016 Corresponding Author: Hoon Kook Department of Pediatrics, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, 322 Seoyang-ro, Hwasun-eup, Hwasun 58128, Korea Tel: Fax: hoonkook@chonnam.ac.kr ORCID ID: orcid.org/ 서 급성골수성백혈병은성인에서가장흔한백혈병이며, 소아 론 에서는백혈병의약 30% 를차지한다 [1]. 이중급성전골수성백혈병 (acute promyelocytic leukemia, AML M3) 은성인급성백혈병의 5-15% 를차지하며, 소아청소년기에는전체급성골수성백혈병중 5-7% 정도를차지한다고하나 [2,3], 지역에따 105

2 Gun Kim, et al 른차이가있어중국을포함하는극동아시아에서전체급성골수성백혈병중 19.3% 를차지한다고보고되고있다 [3]. 우리나라소아청소년의백혈병발생을연간 명으로추정하므로연간전국적으로 10-20명의환아가급성전골수성백혈병에이환된다고추정할수있다. 급성전골수성백혈병은다른백혈병과구분되는세포학적인모양과 15번, 17번염색체전좌 (t(15;17)) 로인한 promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor alpha (PML/RARa) 융합단백질을특징으로한다 [4]. 임상적으로는섬유소원감소증 (hypofibrinogenemia), 범발성혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 등의출혈성경향을보이는경우가많아초기사망을초래할수있으며, 혈액검사에서범혈구감소증을보이는경우가많다 [5-9]. 급성전골수성백혈병환자에서과거에다른급성골수성백혈병과동일하게치료하였을때는초기사망이많아예후가나쁘다고알려졌으나, 1985년처음으로분화유도제인 alltrans retinoic acid (ATRA) 가급성전골수성백혈병치료제로도입되어매우안전하게 90-95% 의관해유도가가능하게되었고 [6], anthracycline 계열의항암제와병행하여 85-90% 의생존을보고하여이제는급성골수성백혈병중양호한예후를나타내는아형으로자리잡았다 [7]. 이외에도 1992년에는또다른분화유도제인삼산화비소 (arsenic trioxide, ATO) 가급성전골수성백혈병에효과가있음이보고되어, 1990년대중반이후급성전골수성백혈병의치료제로널리사용되고있다 [8-10]. 소아청소년의급성전골수성백혈병은성인과많은양상을공유한다고하지만, 진단시양상, 합병증, 그리고치료의반응에서는명백한차이가있다고알려졌다. 특히소아청소년에서는성인에비해초기진단시백혈구수가높으며, 미세과립형전골수성백혈병 (microgranular M3 variant; AML M3v) 이더흔하다고알려져있다 [7,11]. 현재까지국내에서소아청소년영역의급성전골수성백혈병환자들의임상적인특징과치료성적에대한보고는 2010 년의 23명을대상으로한보고가유일하다 [12]. 본연구에서는지난 20년동안전남대학교병원에서진단된소아영역의급성전골수성백혈병환자들의임상적특징과이들의치료성적을조사하고, 이들이성인질환과의유사점및다른점이있는지를연구하였다. 대상및방법 1) 대상 1998년 1월부터 2016년 4월까지 18년 4개월동안전남대학 교병원과화순전남대학교병원소아청소년과에서진단되고치료받은급성전골수성백혈병환자중진단시나이가 18세미만인환자를대상으로하였다. 관해유도요법시행중타병원으로전원된환자 1명을포함하여총 20명의환자를대상으로임상적특징에대해조사하였으며, 의무기록을후향적으로분석하였다. 2) 진단및평가급성전골수성백혈병의진단은골수도말검사상 20% 이상의백혈모세포가발견되고 FAB (French-American-British) 분류법을기준으로비정상적인전골수세포의형태학적인분류및면역표현형, 분자유전적특성및임상양상을종합하여진단하였다. 전형적전골수성백혈병세포는형태학적으로세포질내에풍부한과립을가지거나다발성의 Auer소체를가지는데비해, 미세과립형전골수성백혈병은상대적으로적은양의아주르호성과립을보이며, 이엽, 다엽또는콩팥모양의핵을보이는경우에진단하였다. 골수및말초혈액에서면역표현형검사 (immunophenotyping), 핵형분석 (cytogenetic analysis) 및 PML-RARa에대한형광제자리부합법 (fluorescent in situ hybridization, FISH) 과다중중합효소반응 (multiplex polymerase chain reaction, PCR) 을시행하였다. 2007년이후에는 PML-RARa의전사레벨 (transcription level) 을정량적실시간중합효소반응 (quantitative real-time PML-RARa PCR) 인 BioSewoom s Real-Q PML-RARa Quantification Kit (ABI 7500) 로검사하여 PML-RARa/ABL 전사비율을측정하였다. 중추신경계침범을확인하기위해모든환자에서척수천자검사를통한척수액도말검사를시행하였다. 초기치료에대한반응도는관해유도요법 4-6주에골수검사를시행하여평가하였다. 백혈모세포가 5% 미만인경우를완전관해 (complete remission, CR), 5%-25% 이면서치료전에비해 50% 이상감소된경우부분관해 (partial remission, PR), 그리고 25% 이상보일경우무관해 (non-remission, NR) 로정의하였다. 레티노산증후군 (retinoic acid syndrome, ATRA syndrome) 은급성전골수성백혈병치료를하는도중에발생하는생명을위협할수있는합병증의하나로, ATRA투여와연관되어임상적으로다른원인이없이발열, 체중증가, 호흡곤란, 폐침윤, 저혈압증상중세가지이상의소견을보일때로정의하였다 [13]. 범발성혈관내응고증은 KSTH (Korean Society on Thrombosis and Hemostasis) 에서제시한진단기준으로진단하였 106 Vol. 23, No. 2, October 2016

3 Acute Promyelocytic Leukemia in Children and Adolescents 으며, 혈소판수, 프로트롬빈시간연장, 피브리노겐, D 이중체 (D-dimer) 등을각각점수화하여총 5점이상을중증범발성혈관내응고증으로정의하였다 [14]. 3) 치료방법급성전골수성백혈병으로진단된환자들은관해유도요법으로매일 ATRA 45 mg/m 2 /day를두차례로나누어투여받았다. ATRA 투여도중레티노산증후군증상이나타나면정도에따라 ATRA를 mg/m 2 /day로감량하면서 dexamethasone 10 mg/m 2 /day를 3-7일간투여하였고, 증상이호전되면 ATRA를다시증량하여투여하였다. 2007년이전진단된환자에서는관해유도요법으로 ATRA 를단독투여하거나 ATRA와항암제를병행하는방법을혼용하여사용하였다. ATRA와항암제를병행투여한경우는 idarubicin 12 mg/m 2 /day 3일간, BH-AC 300 mg/m 2 /day 7일간, 6-thioguanine 100 mg/m 2 /day 7일간을투여하였다. 2007년이후진단된환자들은모두 ATRA와항암제를병행하는방법으로관해유도요법을시행받았으며, idarubicin 12 mg/m 2 /day 을 4일간동시투여받았다. 첫번째완전관해이후에는공고요법으로 idarubicin 12 mg/m 2 /day, mitoxantrone 12 mg/m 2 /day 및 ATRA를기반으로하는항암화학요법을 2-4주기시행하였으며, 유지요법으로는 ATRA에 6-mercaptopurine, methotrexate 경구요법을 1-2년간시행하였다. 4) 통계학적인분석전체생존율 (overall survival, OS) 은진단시기부터마지막추적관찰까지혹은사망까지의기간을고려하여산출하였고, 무병생존율 (event free survival, EFS) 은진단시기부터완전관해상태이거나혹은재발, 이차암발생, 사망등의사건이 Table 1. Clinical and initial laboratory characteristics of childhoodacute promyelocytic leukemia Characteristics No (%) Median value CR1 a), n (%) P-value OS b), n (%) P-value No. of patients (89) 18 (90) Gender Male 15 (75) 13 (87) 14 (93) Female 5 (35) 4 (100) 3 (75) Age, years 9.8 ( ) years 9 (45) 8 (89) 7 (78) >10 years 11 (55) 9 (90) 10 (100) WBC, 10 9 /L 4.2 ( ) /L 17 (85) 15 (93) 14 (88) > /L 3 (25) 2 (67) 3 (100) Platelet, 10 9 /L 17 (6-60) /L 16 (80) 14 (93) 13 (87) > /L 4 (20) 3 (75) 4 (100) PT, sec/inr 16.5/1.35 aptt, sec 39.1 Fibrinogen, mg/dl FDP, g/dl 40 D-dimer, mg/l 2.9 PB blast, % 49 5% 3 (17) >5% 15 (83) CNS leukemia 0 Cytogenetics t(15:17) alone 15 t(15:17)+tetraploidy 1 t(15:17)+47, XYY 1 t(15:17)+47, XXY 1 WBC, white blood cell; PT, prothrombin time; INR, international normalized ratio; aptt, activated partial thromboplastin time; FDP, fibrin degradation product; PB blast, peripheral blood blast; CNS, central nervous system. a) Complete remission rate after first induction therapy, b) 5-year overall survival rate. Clin Pediatr Hematol Oncol 107

4 Gun Kim, et al 없는상태의생존을고려하여 Kaplan-Meier 방법을이용하여산출하였다. 전형적인전골수성백혈병환자와미세과립형전골수성백혈병환자의비교는 Mann-Whitney U 검정을이용하였다. 통계분석은 SPSS 22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) 을사용하였고, 분석의시점은 2016년 4월 30일을기준으로하였다. 생존율의차이는 log-rank 법을이용하여검정하였고, 통계적검정의유의수준은 P-value<0.05로하였다. 결과 1) 환자의특징 1998년 1월부터 2016년 4월까지본기관에서진단된소아청소년급성골수성백혈병환자는총 108명이었으며, 이중급성전골수성백혈병을가진환자는 20명 (18.5%) 으로이들의특징은 Table 1, 2에제시하였다. 남자는 15명 (75%), 여자는 5명 (25%) 이었다. 중앙연령은 9.8세 ( 범위, 2-16세 ) 였고, 10세미만의환자가 9명 (45%), 10세이상의환자는 11명 (55%) 이었 다. 진단시백혈구의중앙값은 /L이었고, 백혈구수가 /L 이하인군은 11명 (55%) 이었으며, /L 초과인군은 9명 (45%) 이었다. 혈액응고정도및출혈경향평가를위해진단시시행한말초혈액검사상혈소판수중앙값은 17 ( 범위, 6-60) 10 9 /L 이었으며, /L 이하인군은 16명, /L 초과인군은 4명이었다. 중앙프로트롬빈시간 (prothrombin time, PT) 은 16.5초 /INR 1.35, 중앙활성부분트롬보플라스틴시간 (activated partial thromboplastin time, aptt) 39.1초, 중앙피브리노겐 (Fibrinogen) mg/dl, 중앙피브린분해산물 (fibrinogen degradation products, FDP) 은 40 g/dl이었다. KSTH에의거한기준에따르면검사항목을충족한 15명의환자중 14명 (93.3%) 에서범발성혈관내응고증진단을할수있었다. 말초혈액도말검사상중앙백혈모세포비율은 49% 이었으며, 5% 미만은 3명 (17%), 5% 이상은 15명 (83%) 이었다. 진단당시시행한척수천자검사에서중추신경계침범이확인된환 Table 2. Individual characteristics of childhood acute promyelocytic leukemia patients Patients (UPN) Date of diagnosis (yr) Age (yr) Gender Sanz score Cytogenetics a) 1 st induction therapy Remission state b) Stem cell transplantation Current status UPN M High ATRA+CT PR Autologous Alive UPN M Intermediate +Tetraploidy ATRA+CT NR Related-sibling Alive (BM) UPN M Intermediate ATRA only CR Autologous Alive UPN M High ATRA only CR Alive UPN M Intermediate ATRA+CT CR Alive UPN M Intermediate ATRA only CR Alive UPN M Intermediate ATRA only CR Alive UPN F Intermediate ATRA only CR Relapsed, Died UPN F Intermediate Inadequate ATRA+CT CR Died UPN M Intermediate ATRA+CT CR Alive UPN M Intermediate ATRA+CT CR Alive UPN M Low ATRA+CT CR Alive UPN F Intermediate ATRA+CT Not available Not available UPN F High ATRA+CT CR Alive UPN M High ATRA+CT CR Alive UPN M Intermediate +47, XXY ATRA+CT CR Alive UPN M Intermediate Inadequate ATRA+CT CR Alive UPN M Intermediate +47, XYY ATRA+CT CR Alive UPN F Low ATRA+CT CR Alive, on Tx UPN M Intermediate ATRA+CT CR Alive, on Tx UPN, unique patient number; CR, complete remission; PR, partial remission; NR, none remission; CT, chemotherapy; BM, bone marrow; Tx, treatment. a) Cytogenetic abnormality in addition to t(15;17), b) remission status after first induction therapy. 108 Vol. 23, No. 2, October 2016

5 Acute Promyelocytic Leukemia in Children and Adolescents 자는없었다. 유세포분석에의한골수세포면역표현형검사에서 20% 이상의양성소견을보이는환자의비율을살펴보면 CD2는 33% (5/15), CD13은 94.7% (18/19), CD33은 100% (20/20) 이었고, HLA-DR은 6.3% (1/16), CD34는 15.8% (3/19), 그리고 CD56 는각각 7.7% (1/13) 이었다. 급성전골수성백혈병의예후평가를위해 Sanz score로분류하였을때, 백혈구수가 /L 이하이고혈소판수가 /L 이상인저위험군은 4명 (20%), 백혈구수가 /L 이하이고혈소판수가 /L 이상인중간위험군은 14명 (70%), 백혈구수가 /L 이상인고위험군 2명 (10%) 으로분류할수있었다. 미세과립형전골수성백혈병 (M3v) 은 4명 (20%) 이었다. 전형적전골수성백혈병환자 16명과미세과립형전골수성백혈병 4명과의특징을 Table 3에비교하였다. 미세과립형전골수성백혈병환자는전형적인전골수성백혈병환자와비교하여진단시나이가각각 7.0세, 9.2세, 백혈구수는각각 /L, /L, 또한말초혈액백혈모세포비율은각각 18%, 48% 로낮은경향을보였다. 혈액응고검사에서는혈소판수, 피브리노겐농도는차이가없었으나, 프로트롬빈시간 (14.0 sec vs sec, P=0.011), 활성부분트롬보플라스틴시간 ( sec vs sec, P=0.011) 은미세과립형전골수성백 혈병환자에서유의하게짧았다. 총 20명중검체가부적절하였던 2명을제외한총 18명에서핵형결과를확인하였다. 18명모두에서 15번, 17번염색체전좌 (t(15;17)) 가관찰되었고, 3명에서는이외에각각사배체 (tetraploidy), 47,XYY, 47,XXY의소견을보였다. 총 5명에서골수검체를통한 FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) 유전자검사를시행하였으며, 총 2명 (40%) (UPN 15, Table 3. Characteristics of typical acute promyelocytic leukemia and microgranularacute promyelocytic leukemiavariant (M3v)at diagnosis Characteristics Typical M3 Microgranular M3 (M3v) P-value No. of patients 16 4 Age, years WBC, 10 9 /L Platelet, 10 9 /L PT, sec aptt, sec Fibrinogen, mg/dl PB blast, % Typical M3, typical acute promyelocytic leukemia; Microgranular M3, microgranularacute promyelocytic leukemiavariant; PB blast, peripheral blood blast. Fig. 1. Flow diagram of patients. UPN, unique patient number; CR, complete remission; PR, partial remission; NR, none remission; BMT, bone marrow transplantation. UPN 20 under consolidation & UPN 19 under maintenance therapy, respectively. Clin Pediatr Hematol Oncol 109

6 Gun Kim, et al 16) 에서양성을보였다. FLT3 유전자변이를보이는군과정상군과의평균백혈구수는 2.9 vs /L을보였으며두군에서모두미세과립형전골수성백혈병은없었다. 2) 관해유도율첫진단시관해유도를위해항암화학치료없이 ATRA 단독치료만시행한경우는 5명이었다. 나머지 15명의환자에서 ATRA와항암화학치료를동시에시행하였다. 총 20명의환자중관해유도중타병원으로전원되어관해유무를알수없었던 1명 (UPN 13) 을제외한 19명에서 1차관해유도치료 4-6주에시행한골수검사에서완전관해 17명 (89.4%), 부분관해 1명 (5.3%), 무관해 1명 (5.3%) 의소견을보였다. 관해가되지않았던환자 1명 (UPN 2) 은삼산화비소를포함한관해유도치료후완전관해되었으며, 부분관해환자 (UPN 1) 는 2차관해유도치료이후완전관해되었다 (Fig. 1). ATRA 투여이후레티노산증후군으로진단받은환아는총 11명 (57.9%) 이었다. 레티노산증후군으로발열, 체중증가, 호흡곤란, 폐침윤, 저혈압증상을보였던환자들은 ATRA 감량과 dexamethasone 투여로모두호전되었다. 2007년이후 12명에서 PML-RARa 전사레벨을실시간중합효소반응으로정량측정하였다. 1차관해유도요법 4-6주에시행한추적에서는전원되어관해여부를확인할수없었던 UPN 13을제외한 11명모두에서형태학적관해를보였으나, PML-RARa 전사레벨이측정값이하로분자생물학적관해를보인경우는 4명 (36.4%) 이었다. 공고요법후치료시작 3개월 이후에는모든환자에서분자생물학적관해소견을보였다 (Fig. 2). 3) 사건 추적관찰기간동안총 3명에서사건이발생하였다 (Table 4). 재발은 1명 (UPN 7) 에서관찰되었는데, ATRA 단독관해유도요법이후완전관해되었으나, 공고요법이후유지요법시행 11개월에재발하였다. 재관해유도요법및공고요법이후범혈구감소상태에서아스페르길루스종 (aspergilloma) 으로인한대량객혈로인해사망하였다. 사망은총 2 명에서관찰되었는데, 재발이후사망한환자이외에 1명 (UPN 8) 은 ATRA 단독관해유도요법이후완전관 Fig. 2. Sequential PML-RARa transcript level by quantitative real-time PCR. UPN, unique patient number; F/U, follow-up. Table 4. Outcomes of childhood acute promyelocytic leukemia No. of patients Events Relapse 2 nd malignancy Death b) CR1 rate Outcome (%) (%) a) OS P EFS P Induction treatment ATRA only ATRA+CT Stem cell transplantation BMT Non-BMT Microgranular APL M M3v Sanz score Low risk Intermediate risk High risk APL, acute promyelocytic leukemia; CT, chemotherapy; BMT, bone marrow transplantation; M3v, M3 variant. a) Complete remission rate after first induction therapy, b) 5-year overall survival rate and 5-year event free survival rate. 110 Vol. 23, No. 2, October 2016

7 Acute Promyelocytic Leukemia in Children and Adolescents 해되었으나, 공고요법이후진단후 7개월에 Coxsackie B5 바이러스에의한심근염및패혈증으로사망하였으며, 당시 anthracycline 누적용량은 450 mg/m 2 였다. 이차성급성전골수성백혈병으로진단받았던환자 (UPN 18) 는출생직후오른쪽목에생긴미성숙기형종이있어수술적제거이후 cisplatin과 etoposide 항암치료를 3주기시행받았고, 항암치료종료 27개월째빈혈및혈소판감소증을보여시행한골수검사상이차성급성전골수성백혈병진단을받았다. 일차성급성전골수성백혈병과동일한항암치료를시행하여관해를이루었고, 유지요법까지총 13개월간치료후종료하였으나, 치료종료 6개월째범혈구감소증보여시행한골수검사에서백혈모세포 40% 를보였는데, 핵형검사에서 PML-RARa는음성이나, 47,XYY,t(4;11)(p14;q23) 을보여이차성급성골수성백혈병 (AML, M2) 으로진단하였다. 환자는관해유도후조직적합항원일치타인말초혈액조혈모세포이식을시행하여현재 3개월째무병생존중이다. 4) 조혈모세포이식급성전골수성백혈병으로조혈모세포이식을시행받은환자는 3명이었다. 1차관해유도요법이후부분관해혹은무관해를보였던각각 1명은재관해유도요법으로제 1 관해상태에서조직형이일치한형제가있어골수조혈모세포이식을받았고 (UPN 2), 형제가없었던경우는자가말초혈액조혈모세포이식을받았다 (UPN 1) (Fig. 1). UPN 3은 ATRA 단독요법으로관해가되었으나자가말초혈액조혈모세포이식을시행받았다. 자가이식을받은 2명의환자는이식후 ATRA 유지요법을 1년간시행하였다. 조혈모세포이식을받은 3명모두 년추적관찰기간동안무병생존중이다. 5) 생존율전체 20명환자의중앙추적기간은 67개월 ( 범위, 2-198개월 ) 이었다. Kaplan-Meier 5년전체생존율은 88.5±7.6% 이었고, 5년무병생존율은 83.0±9.0% 이었다 (Fig. 3). 전형적인전골수성백혈병과미세과립형전골수성백혈병의 Kaplan-Meier 5년전체생존율은각각 85.1±9.7% 와 100% (P=0.431) 이었고, 5년무병생존율은각각 77.9±11.3와 100% (P=0.328) 이었다. 관해유도요법으로 ATRA 단독을시행한군 5명과 ATRA와항암화학병행요법군 15명의 Kaplan-Meier 5년전체생존율은각각 60.0±21.9와 100% (P=0.018) 이었고, 5년무병생존율은각각 60.0±21.9% 와 91.7±8.0% (P=0.080) 이었다 (Table 4) (Fig. 4). 진단시기에따라 2007년이전에진단받은군 8명과 2007 년이후에진단받은군 12명의 Kaplan- Meier 5년전체생존율은각각 75.0±15.3% 와 100% (P=0.111) 이었고, 5년무병생존율은각각 75.0±15.3% 와 88.9±10.5% (P=0.384) 이었다. 고찰조사기간중진단된소아청소년급성골수성백혈병환자중급성전골수성백혈병을가진환자는 20명 (18.5%) 으로전세계평균인 5-7% 보다는높고, 기존보고에서중국을포함하는극동아시아에서의 19.3% 와는비슷한비율을나타냈다 [3]. 성비는기존보고와달리남아가 15명 (75%) 으로많았으며, 진단시중앙나이는 9.8세로외국평균인 11.6세보다더어린나이 Fig. 3. (A) 5-year overall survival and (B) 5-year event-free survivalby Kaplan-Meier analysisin childhoodacute promyelocytic leukemia (n=20). Clin Pediatr Hematol Oncol 111

8 Gun Kim, et al Fig. 4. (A) 5-year overall survival and (B) 5-year event-free survival by Kaplan-Meier analysis in childhoodacute promyelocytic leukemia patients who received ATRA only (n=5) versus ATRA plus chemotherapy (n=15) as induction regimen. CT, chemotherapy. 에서진단되었으나, 2세미만에서진단된환자는없었다 [15]. 미세과립형전골수성백혈병은소아에서 23-32% 로성인 13-16% 보다더많다는보고도있으나 [11], 최근의 PETHEMA (Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas) 연구등에따르면소아 18% 및성인 19% 로큰차이가없었다 [16]. 본연구에서도미세과립형전골수성백혈병은 4명 (20%) 으로외국과비슷한비율을보였다. 전형적인전골수성백혈병환자와비교하였을때진단시나이, 백혈구수, 말초혈액백혈모세포의비율이낮은경향을보였으나, 증례가적은관계로유의하지는않았으며, 다만프로트롬빈시간및활성부분트롬보플라스틴시간만유의한차이점을보였다. 미세과립형전골수성백혈병환자들은모두사건없이무병생존하여전형적인전골수성백혈병환자와의전체생존율및무병생존율간에는차이가없었다. 면역표현학적특징을보면전형적인급성전골수성백혈병에서는면역표현형검사상 HLA-DR, CD7, CD34, CD11a, CD11b는약하거나거의발현되지않으나, CD13, CD33, CD9 은흔히발현된다. 또한과립구분화표지자인 CD15 와 CD65 는적거나거의발현되지않으나, CD64의발현은흔하다 [17]. 반면미세과립형전골수성백혈병에서는 CD34와 CD2의발현이더흔하다 [18]. 또한 CD56는전체급성전골수성백혈병의약 20% 에서발현되는데이는나쁜예후와관련된다 [19]. 본연구에서는기존에알려진결과와비슷하게 CD33과 CD13은높은양성율을보였으며 HLA-DR과 CD34는낮은양성율을보였다. 나쁜예후와관련된다고알려진 CD56은 1명에서양성을보였으며사건을보이지않아예후를비교할수없었다. 본연구에서모든환아에서 15번, 17번염색체전좌 (t(15;17)) 를가지고있었으며, 이외에 2명에서 47,XYY와 47,XXY의성염색체이상을보였는데, 이러한성염색체이상과급성전골수성백혈병과의연관성은잘알려져있지않으나, 몇몇증례보고는발견할수있었다 [20,21]. 급성전골수성백혈병환자에서 FLT3에연관된변이는 34-45% 에서발견되는데 FLT3-ITD (internal tandem duplication) 변이가가장흔하며높은백혈구수와미세과립형전골수성백혈병, bcr3 아형과연관성이보고되고있다 [22]. 본연구에서는 2012년부터마지막에진단된총 5명에서 FLT를검사하였으며, 이중 2명 (40%) (UPN 15, 16) 에서양성소견을보였으나백혈구수및미세과립형전골수성백혈병과의연관성은보이지않았다. 급성전골수성백혈병의예후평가를위한척도인 Sanz score 분류상저위험군, 중간위험군, 고위험군은각각 4명, 14명, 2 명이었으나, 사건이발생한환자 3명은모두중간위험군에속하므로기존에알려진예후인자로써통계적으로의미있는연관성은확인할수없었다. 정량적실시간중합효소반응을통한 PML-RARa 전사레벨은치료시작후 3개월에검사를시행한모든예에서소실되는분자생물학적관해소견을보였다. 이방법은치료후최소잔존질병 (minimal residual disease, MRD) 을효과적으로측정하는방법으로써반복적인추적관찰을통해예후를예측하며치료방향을설정하는지표가될수있을것으로생각된다 [23]. 급성전골수성백혈병은 ATRA와항암화학제의병합요법으로매우고무적인완전관해율및생존율의개선을보였다. 기존 European APL Group에서보고된 5년전체생존율 % 보고와비교하여본기관의분석에서도관해유도요법 112 Vol. 23, No. 2, October 2016

9 Acute Promyelocytic Leukemia in Children and Adolescents 이후 1차완전관해율은 89.5% 였고, 출혈성경향으로인한초기사망은관찰되지않았으며, 5년전체생존율은 88.5±7.6%, 5년무병생존율은 83.0±9.0% 이었다 [7]. ATRA는유지요법으로 2000년이전에는총 2년간시행하였으며, 그이후에는 1년간시행하였는데, 평균사용기간은 17.4개월이었다. 레티노산증후군은 ATRA 또는 ATO를투여받는소아의약 10-20% 에서발생한다 [13]. 본연구에서관해유도치료중레티노산증후군을보인환자는 11명 (57.9%) 으로기존보고보다높았는데, 이는후향적으로과거의무기록에기술된증상을바탕으로진단하였고, 레티노산증후군의심소견을보여 dexamethasone을투여한환자가모두포함하여높게나타난것으로생각된다. 최근급성전골수성백혈병의치료에있어 ATO 단독또는병합요법으로괄목할만한성적들이보고된다. 새로진단된성인급성전골수성백혈병의치료로 ATO를투여하여완전관해율 86% 및 5년생존율 64-74% 을보였다 [8]. 새로진단된 11 명의소아급성전골수성백혈병환자에서 ATO를하루 0.15 mg/kg/day씩 8주기총 12개월투여하여완전관해율 91%, 전체생존율 91% 를보고하였다 [10]. 본연구에서는 ATRA와항암화학병행요법에완전관해가되지않았던 1명 (UPN 2) 에서 ATO와항암요법을병행하였는데, 관해가된후동종조혈모세포이식후 16.5년무병생존중이며 ATO와연관된특별한부작용은보이지않았다. 최근에는항암화학요법을배제한분화요법의치료성적을보고자하는연구들이대두되는데, Lo-Coco 등은성인급성전골수성백혈병의치료로항암화학요법없이 ATRA와 ATO만시행한군 77명에서 2년무병생존율이 97% 로 ATRA와항암화학요법을시행한군 75명의 86% 에비해더우수한성적을보고하였다 (P=0.02) [24]. 이러한시도는특히항암화학요법의후기부작용이문제가될수있는소아영역에서매우중요한도전일수있으나, 아직소아에서의효과는입증되지않았으므로추후추가적인연구가필요하겠다. 급성전골수성백혈병치료에있어조혈모세포이식은 ATRA와항암화학병행요법만으로도높은완전관해율과생존율을보이므로최근에는그적응증이매우제한적이다 [6,25]. GIMEMA- AIEOPAIDA 연구에서는혈액학적또는분자생물학적재발이있거나, 3 주기의공고요법이후에도실시간중합효소반응에서 PML-RARa 양성소견을보이는경우에만조혈모세포이식을시행할것을권고하고있다. 조직형이일치한형제가있는경우는형제간골수조혈모세포이식을, 없는경우는자가말초혈액조혈모세포이식을시행할것을제시하고있다 [15,26]. 본연구에서는 2000년이전에진단된총 3명의환자에서조혈 모세포이식을시행하였는데, 당시에 PML-RARa에대한실시간정량적중합효소반응은시행되지않았고, 정성적중합효소반응과형광제자리부합법에서음성소견을보인제1관해상태에서조혈모세포이식을받았으므로, 최근의 GIMEMA-AIEOPAIDA의기준에따른조혈모세포이식의적응증이되었을지는알수가없었지만, 조혈모세포이식을받은 3명은모두무병생존중이다. 본연구에서관해유도로서 ATRA 단독사용군에비해항암화학요법과병행군에서 5년전체생존율이의미있게향상되었으며 (60.0±21.9% vs. 100%, P=0.018), 2007년이후에진단된군에서 2007년이전에진단된군에비해5년전체생존율이각각 100% 와 75.0±15.3% 으로최근 9년간의성적이통계적으로유의하지는않았지만더좋은경향을보였다. 이는 ATRA와항암화학병행요법에의한개선뿐만아니라지지요법의개선등도추가적인좋은인자로작용하였을수도있을것이다. 또한치료성적에영향을미칠것으로생각되었던미세과립형전골수성백혈병, 조혈모세포이식및 Sanz score 위험군등은관찰증례가많지않은이유로의미있는결과를도출하지못하였다. 항암및방사선치료이후장기생존자가증가하면서이차성백혈병의발생이문제시된다. 급성전골수성백혈병도이차성으로발생할수있는데, 그빈도는이차성백혈병의 3% 정도를차지하고, 다른이차성백혈병보다는예후가좋은것으로알려졌다. 이차성급성전골수성백혈병의발생기전으로는특히 Topoisomerase II 길항제인 mitoxantrone, etoposide, doxorubicin 및 epirubicin이 PML과 RARa 내의소위 hot spot 이라불리는중단점 (break point) 에작용하여전위를유발한다고알려졌고, 이외에도방사선조사및알킬화제제에의해서도발병할수있다고보고된다 [27]. 본연구의 UPN 18 도 etoposide와의연관성을추론해볼수있다. 급성전골수성백혈병은예후가좋다고알려져있지만 10-20% 에서는재발이보고된다 [15,25]. European APL Group에서는재발율이관해유도요법으로 ATRA 단독요법을시행한경우의 16% 보다 ATRA와항암화학요법을병행하였을때 6% 로낮다고보고하였다 [7]. 본연구에서첫관해후재발은 1명 (UPN 7) 에서관찰되었으며, 숫자가많지않아두군간재발율은차이가없었다. 재발한경우관해유도요법으로는소아가 14명이포함된 155명을대상으로한연구에서 ATO 단독또는항암화학병합요법을시행받은 104명의환자중 95명 (91%) 이관해를보였다 [28]. 또한고용량항암화학요법과자가조혈모세포이식을시행할수도있는데, ATRA, anthracyclines, 고용량 cytarabine, ATO 및 gemtuzumab ozogamicin을포함하는 Clin Pediatr Hematol Oncol 113

10 Gun Kim, et al 다양한전처치방법이시도된다 [29]. 재발한환자에서 ATO 기반의치료와자가조혈모세포이식을비교하였을때 5년생존율이 ATO 단독요법군 (42%) 보다자가조혈모세포이식군이 78% 로높다고보고하였다 [25]. 국내에서도성인에서는 ATRA와 ATO의치료결과를발표하였는데, 완전관해율은 78%, 1년전체생존율및 1년무병생존율은각각 74.3% 와 66.4% 를보고하였다 [30]. 소아급성전골수성백혈병에대한국내보고는 23명을대상으로변형된 AIDA 프로토콜로치료한 2010년보고가유일하다 [12]. 본연구에서는 Kim 등 [12] 의보고에비해평균백혈구수가 /L로 /L보다낮았으며, 남자의빈도는 75% 로 48% 에비해더높고, 레티노산증후군의빈도도 58% 로 17% 에비해더높았다. 치료성적으로 Kim 등 [12] 은완전관해율, 5년전체생존율, 5년무병생존율로각각 83%, 76.5%, 78.3% 을보고하여본연구의각각 89%, 88.5%, 83.0% 와큰차이가없었다. 본연구에서는국내에서거의보고가없는소아전골수성백혈병환자의특성을알아보고지난 20년간치료경향의변화에따른 ATRA 단독관해유도요법, ATRA와항암화학병행관해유도요법및조혈모세포이식의치료성적을비교분석한결과최근에는 ATRA와항암화학병행요법으로매우훌륭한치료성적을보임을알수있었다. 또한면역표현형및미세과립형전골수성백혈병, Sanz score, PML-RARa 전사레벨등급성전골수성백혈병의예후에영향을미칠수있는인자들을분석하였으며, 조사대상자수가적어의미있는결과는도출하지못하였으나, 추가적인연구를통하여치료방향에도움을줄수있을것으로생각된다. 최근성인에서는항암화학요법없이 ATO와 ATRA 병합요법등이매우좋은성적을초래하므로후기합병증의위험이큰소아영역에서도앞으로많은연구가있어야할것으로사료된다. References 1. Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treat Rev 2010;36: Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer 2006;107: Zhang L, Samad A, Pombo-de-Oliveira MS, et al. Global characteristics of childhood acute promyelocytic leukemia. Blood Rev 2015;29: de Thé H, Chomienne C, Lanotte M, Degos L, Dejean A. The t(15;17) translocation of acute promyelocytic leukaemia fuses the retinoic acid receptor alpha gene to a novel transcribed locus. Nature 1990;347: Falanga A, Russo L, Tartari CJ. Pathogenesis and treatment of thrombohemorrhagic diathesis in acute promyelocytic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3:e Gregory J, Kim H, Alonzo T, et al. Treatment of children with acute promyelocytic leukemia: results of the first North American Intergroup trial INT0129. Pediatr Blood Cancer 2009;53: Bally C, Fadlallah J, Leverger G, et al. Outcome of acute promyelocytic leukemia (APL) in children and adolescents: an analysis in two consecutive trials of the European APL Group. J Clin Oncol 2012;30: Mathews V, George B, Chendamarai E, et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term follow-up data. J Clin Oncol 2010;28: Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998;339: George B, Mathews V, Poonkuzhali B, Shaji RV, Srivastava A, Chandy M. Treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: a single center experience. Leukemia 2004;18: Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al. Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 1998;102: Kim MH, Choi CS, Lee JW, et al. Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia treated using a modified AIDA protocol. Korean J Hematol 2010;45: Patatanian E, Thompson DF. Retinoic acid syndrome: a review. J Clin Pharm Ther 2008;33: Lee JH, Song JW, Song KS. Diagnosis of overt disseminated intravascular coagulation: a comparative study using criteria from the International Society versus the Korean Society on Thrombosis and Hemostasis. Yonsei Med J 2007;48: Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al. GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 2005;106: Adès L, Sanz MA, Chevret S, et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008; 111: Orfao A, Escribano L, Villarrubia J, et al. Flow cytometric analysis of mast cells from normal and pathological human bone marrow samples: identification and enumeration. Am J Pathol 1996;149: Exner M, Thalhammer R, Kapiotis S, et al. The "typical" immunophenotype of acute promyelocytic leukemia (APL-M3): does it prove true for the M3-variant? Cytometry 2000;42: Vol. 23, No. 2, October 2016

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